Fludarabin Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Fludarabin Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml enthält 25 mg Fludarabinphosphat.

2 ml Lösung enthalten 50 mg Fludarabinphosphat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jeder ml enthält <1 mmol Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Klare, farblose oder leicht bräunlich-gelbe Lösung, die praktisch partikelfrei ist. pH: 6,0–7,1

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei erwachsenen Patienten mit ausreichenden Knochenmarkre­serven.

Die First-Line-Therapie mit Fludarabin sollte nur bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B), begonnen werden, wenn krankheitsspe­zifische Symptome oder Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Fludarabinphosphat pro m2 Körperoberfläche. Sie wird in Abständen von 28 Tagen an jeweils 5 Tagen hintereinander intravenös verabreicht. (Siehe auch Abschnitt 6.6.)

Die erforderliche (auf der Basis der Körperoberfläche des Patienten berechnete) Dosis der zubereiteten Lösung wird in eine Spritze aufgezogen. Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) weiter verdünnt. Alternativ kann die in eine Spritze aufgezogene erforderliche Dosis auch mit 100 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) verdünnt und über eine Dauer von ca. 30 Minuten infundiert werden.

Die Dauer der Behandlung hängt vom Therapieerfolg und von der Verträglichkeit des Präparats ab.

Bei Patienten mit CLL sollte Fludarabin bis zum Erreichen des bestmöglichen Ansprechens (komplette oder partielle Remission, in der Regel nach sechs Behandlungszyklen) angewendet und das Arzneimittel danach abgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden. Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50% reduziert werden und eine engmaschige hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).

Fludarabin ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Fludarabin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. In dieser Patientengruppe sollte Fludarabin mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Fludarabin wird daher nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.

Ältere Patienten

Da für die Anwendung von Fludarabin bei älteren Personen (>75 Jahre) nur begrenzt Daten vorliegen, ist das Präparat bei diesen Patienten mit Vorsicht zu verabreichen.

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte die Kreatinin-Clearance bestimmt werden (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“ und Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Fludarabin ist unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes zu verabreichen, der mit der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel vertraut ist.

Fludarabin darf nur intravenös angewendet werden. Es sind keine Fälle bekannt, in denen paravenös verabreichtes Fludarabin zu schweren lokalen Nebenwirkungen geführt hat. Trotzdem ist die unbeabsichtigte paravenöse Verabreichung zu vermeiden.

Vor der Handhabung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmaßnahmen

Hinweise zur Handhabung und Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.

– Dekompensierte hämolytische Anämie

– Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Bei mit Fludarabin behandelten Patienten wurde über schwere Knochenmarksup­pression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie berichtet. Während einer Phase-I-Studie zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir der Granulozyten 13 Tage (Spanne: 3–25 Tage) und der Thrombozyten 16 Tage (Spanne: 2–32 Tage). Bei den meisten Patienten bestand bereits zu Beginn eine hämatologische Störung, entweder infolge der Grunderkrankung oder einer vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie.

Das Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist möglich. Obwohl eine chemotherapie-induzierte Myelosuppression oft reversibel ist, sind bei Verabreichung von Fludarabinphosphat sorgfältige Blutkontrollen erforderlich.

Fludarabinphosphat ist eine potente antineoplastisch wirksame Substanz, die ausgeprägte toxische Nebenwirkungen haben kann. Die Patienten sollen während der Behandlung engmaschig auf Anzeichen hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität überwacht werden. Es wird eine regelmäßige Kontrolle des peripheren Blutbildes empfohlen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie festzustellen.

Bei erwachsenen Patienten wurden mehrere Fälle einer Knochenmarkhy­poplasie bzw. -aplasie aller drei Zellreihen berichtet, die zu Panzytopenie führten und manchmal tödlich verliefen. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie variierte in den gemeldeten Fällen von etwa zwei Monaten bis zu ungefähr einem Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch zuvor unbehandelten Patienten auf.

Wie andere Zytostatika sollte auch Fludarabinphosphat mit Vorsicht angewendet werden, wenn eine weitere Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen in Erwägung gezogen wird.

Autoimmunkran­kheiten

Unabhängig von Autoimmunreaktionen in der Anamnese oder von den Ergebnissen des Coombs-Tests wurden während oder nach der Behandlung mit Fludarabin lebensbedrohliche und manchmal tödliche Autoimmunphänomene beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten, die eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, trat bei erneuter Gabe von Fludarabin auch der hämolytische Prozess wieder auf. Patienten, die mit Fludarabin behandelt werden, sollen engmaschig auf das Auftreten einer Hämolyse überwacht werden.

Es wird empfohlen, bei Auftreten einer Hämolyse die Behandlung mit Fludarabin abzubrechen. Die am häufigsten angewendeten Therapiemaßnahmen bei autoimmunhämo­lytischer Anämie sind Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe unten) und die Verabreichung von Adrenokortiko­idpräparaten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Fludarabinphosphat mit Vorsicht verwendet werden, da es zu Lebertoxizität kommen kann. Fludarabinphosphat ist nur zu verabreichen, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. Diese Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen einer erhöhten Toxizität überwacht und die Dosierung gegebenenfalls angepasst bzw. die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Neurotoxizität

Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludarabin auf das zentrale Nervensystem hat. Die empfohlene Dosis wurde von den Patienten jedoch – in einigen Studien über eine relativ lange Behandlungsdauer (bis zu 26 Behandlungszy­klen) – vertragen.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen zu überwachen.

Im Rahmen von Dosisfindungsstu­dien führte die Gabe von hochdosiertem Fludarabinphosphat bei Patienten mit akuter Leukämie zu schwerwiegenden neurologischen Wirkungen, einschließlich Erblindung, Koma und Tod. Die Symptome traten 21 bis 60 Tage nach der letzten Gabe auf. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem trat bei 36 % der Patienten auf, die intravenös mit etwa dem Vierfachen der empfohlenen Dosis (96 mg/m2/Tag über 5–7 Tage) behandelt wurden. Bei Patienten, die mit den für die Therapie der chronisch-lymphatischen Leukämie empfohlenen Dosen behandelt wurden, kam es selten (Koma, Krampfanfälle und Erregtheit) oder gelegentlich (Verwirrtheit) zu schwerwiegenden toxischen Wirkungen auf das Zentralnervensystem (siehe Abschnitt 4.8).

In Anwendungsbeo­bachtungen nach der Zulassung wurde Neurotoxizität früher oder später als in den klinischen Studien berichtet.

Die Anwendung von Fludarabin kann mit dem Auftreten von Leukoenzephalo­pathie (LE), akuter toxischer Leukoenzephalo­pathie (ATL) oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalo­pathiesyndrom (RPLS) in Zusammenhang gebracht werden.

Diese können auftreten:

bei der empfohlenen Dosis, wenn Fludarabin nach oder in Kombination mit bestimmten Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit LE, ATL oder RPLS in Zusammenhang gebracht werden, angewendet wird, oder wenn Fludarabin bei Patienten mit anderen Risikofaktoren wie Schädel- oder Ganzkörperbes­trahlung, hämatopoetischer Zelltransplan­tation, Graft-versus-Host-Erkrankung, Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung oder hepatischer Enzephalopathie angewendet wird. bei höheren Dosen als der empfohlenen Dosis.

Die Symptome von LE, ATL oder RPLS können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Qu­adriparese, Muskelspastik und Inkontinenz sein.

LE/ATL/RPLS können irreversibel, lebensbedrohlich oder tödlich sein.

Wann immer eine LE, ATL oder RPLS vermutet wird, muss die Behandlung mit Fludarabin unterbrochen werden. Patienten sollten überwacht und bildgebenden Verfahren des Gehirns, vorzugsweise MRT

(Magnetresonan­ztomographie), unterzogen werden. Wenn die Diagnose von LE, ATL oder RPLS bestätigt ist, muss die Behandlung mit Fludarabin dauerhaft abgebrochen werden.

Tumorlyse-Syndrom

Ein Tumorlyse-Syndrom wurde bei CLL-Patienten mit großer Tumorlast berichtet. Da die Wirkung von Fludarabin schon in der ersten Behandlungswoche einsetzen kann, ist bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine solche Komplikation Vorsicht geboten. Ein Krankenhausau­fenthalt kann für diese Patienten während der ersten Behandlung ratsam sein.

Transfusionsas­soziierte Graft-versus-Host-Reaktion

Eine transfusionsas­soziierte Graft-versus-Host-Reaktion (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Empfängerorga­nismus) wurde nach Transfusion von unbestrahltem Blut bei mit Fludarabin behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Reaktion berichtet. Deshalb sollen Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabin eine Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um das Risiko einer transfusionsas­soziierten Graft-versus-Host-Reaktion zu minimieren.

Hautkrebs

Während oder nach einer Therapie mit Fludarabin wurde bei einigen Patienten über eine Verschlechterung oder ein Wiederaufflammen vorbestehender Hautkrebsläsionen oder einen neuen Ausbruch einer Hautkrebserkrankung berichtet.

Schlechter Allgemeinzustand

Bei Patienten in schlechtem Gesundheitszustand sollte Fludarabin mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einer starken Einschränkung der Knochenmarksfun­ktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immundefizienz oder mit opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Gesamtkörpercle­arance des Hauptmetaboliten im Plasma, Fludarabin (2F-ara-A), weist eine Korrelation mit der Kreatinin-Clearance auf, was auf die Bedeutung des renalen Ausscheidungswegs für die Elimination der Substanz hinweist. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-ara-A) nachgewiesen. Die klinischen Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 70 ml/ min) sind begrenzt.

Fludarabin muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die Dosis um bis zu 50% zu reduzieren und es muss eine engmaschige Überwachung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Fludarabin ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Da für die Anwendung von Fludarabin bei älteren Personen (>75 Jahre) nur begrenzt Daten vorliegen, ist das Präparat bei diesen Patienten mit Vorsicht zu verabreichen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Bei Patienten ab 65 Jahren ist vor Behandlungsbeginn die Kreatinin-Clearance zu bestimmen (siehe „Eingeschränkte Nierenfunktion“ und Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft

Fludarabin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. es besteht eine lebensbedrohliche Situation; es ist keine sicherere Behandlungsal­ternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden; die Behandlung ist unumgänglich). Es kann potenziell den Fetus schädigen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Verordnende Ärzte sollen die Anwendung von Fludarabin nur dann in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Frauen sollen vermeiden, während der Behandlung mit Fludarabin schwanger zu werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen auf das potenzielle Risiko für den Fetus hingewiesen werden.

Empfängnisver­hütung

Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Impfung

Während und nach der Behandlung mit Fludarabin sollte keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.

Möglichkeit einer erneuten Behandlung nach Initialbehandlung mit Fludarabin

Bei Nichtansprechen auf eine Initialbehandlung mit Fludarabin sollte ein Wechsel zu Chlorambucil vermieden werden, da die meisten Patienten, die gegenüber Fludarabin resistent sind, auch nicht auf Chlorambucil ansprechen.

Sonstige Bestandteile

Jede Durchstechflasche Fludarabin Accord enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) und ist somit praktisch „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabin intravenös in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Pentostatin wird daher nicht empfohlen.

Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme können die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabin vermindern.

Klinische Studien und In-vitro-Versuche haben gezeigt, dass bei der Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Cytarabin die intrazelluläre Peak-Plasmakonzentration und Exposition von Ara-CTP (dem aktiven Metabolit von Cytarabin) in leukämischen Zellen erhöht war. Die Plasmakonzentra­tionen von Ara-C und die Eliminationsrate von Ara-CTP blieben jedoch unverändert.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen auf das potenzielle Risiko für den Fetus hingewiesen werden.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Präklinische Daten aus Studien mit Ratten zeigten, dass Fludarabin und/oder seine Metaboliten die Plazentaschranke überwinden können. Die Ergebnisse von intravenösen Embryotoxizitätsstu­dien mit Ratten und Kaninchen deuteten bei therapeutischen Dosen auf ein embryoletales und teratogenes Potenzial hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Fludarabin im ersten Trimester vor:

Fludarabin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. es besteht eine lebensbedrohliche Situation; es ist keine sicherere Behandlungsal­ternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden; die Behandlung ist unumgänglich). Fludarabin kann potenziell den Fetus schädigen. Verordnende Ärzte sollen die Anwendung von Fludarabin nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen.

Präklinische Daten zeigen jedoch, dass Fludarabinphosphat und/oder seine Metaboliten aus dem Blutkreislauf der Mutter in die Muttermilch gelangen.

Wegen der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Fludarabin während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fludarabin kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da z.B. Müdigkeit, Schwächegefühl, Sehstörungen, Verwirrtheit, Erregtheit und Krämpfe beobachtet wurden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungspro­fils

Basierend auf Erfahrungswerten bei der Anwendung von Fludarabin sind die häufigsten Nebenwirkungen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwächegefühl, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Andere häufig berichtete

Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschlag. Bei Patienten, die mit Fludarabin behandelt wurden, sind schwere opportunistische Infektionen aufgetreten. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerwiegender Nebenwirkungen berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben basieren dabei auf klinischen Prüfungen, unabhängig davon, ob ein Kausalzusammenhang mit Fludarabin besteht. Die seltenen Nebenwirkungen stammen überwiegend aus Anwendungsbeo­bachtungen seit der Markteinführung.

Systemorganklasse	Sehr häufig >1/10	Häufig >1/100 bis <1/10	Gelegentlich >1/1000 bis <1/100	Selten >1/10.000 bis <1/1000	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen / Opportunistische Infektionen (wie latente virale Reaktivierung, z.B. progressive multifokale Leukenzephalo-pathie, Herpeszoster-Virus, Epstein-Barr-Virus), Pneumonie			Lympho-proliferative Störung (EBV-assoziiert)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Myelodys-plastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie (vor allem in Verbindung mit vorhergehender, gleichzeitiger oder nachfolgender Behandlung mit Alkylanzien, Topoisomerase-hemmern oder Bestrahlung)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie	Myelo-suppression
Erkrankungen des Immunsystems			Autoimmunkrankheit (einschließlich autoimmunhämo-

Systemorganklasse	Sehr häufig >1/10	Häufig >1/100 bis <1/10	Gelegentlich >1/1000 bis <1/100	Selten >1/10.000 bis <1/1000	Nicht bekannt
			lytische Anämie, Evans-Syndrom, thrombozytopenische Purpura, erworbene Hämophilie, Pemphigus)
Stoffwechsel-und Ernährungsstörun­gen		Anorexie	Tumorlyse-Syndrom (einschließlich Nierenversagen, metabolische Azidose, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie, Hämaturie, Urat-Kristallurie, Hyperphosphatämie)
Erkrankungen des Nervensystems		Periphere Neuropathie	Verwirrtheit	Koma, Krampfanfälle und Erregtheit	Hirnblutung Leukoenzephalo­pathie (siehe Abschnitt 4.4), akute toxische Leukoenzephalo­pathie (siehe Abschnitt 4.4), reversibles posteriores Leukoenzephalo­pathiesyndrom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkrankungen		Sehstörungen		Erblindung, Optikus-neuritis, Optikus-neuropathie
Herzerkrankungen				Herzversagen, Arrhythmie
Erkrankungen der Atemwege, des	Husten		Pulmonale Toxizität (einschließlich pulmonale Fibrose,		Lungenblutung

Systemorganklasse	Sehr häufig >1/10	Häufig >1/100 bis <1/10	Gelegentlich >1/1000 bis <1/100	Selten >1/10.000 bis <1/1000	Nicht bekannt
Brustraums und Mediastinums			Pneumonitis, Dyspnoe)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Erbrechen, Durchfall, Übelkeit	Stomatitis	Gastrointestinale Blutung, anormale PankreasenzymWerte
Leber- und Gallenerkrankungen			Anormale Leberenzym-Werte
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Hautausschlag		Hautkrebs, toxische epidermale Nekrolyse (LyellSyndrom), Stevens-Johnson-Syndrom
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber, Müdigkeit, Schwächegefühl	Ödeme, Mukositis, Schüttelfrost, Unwohlsein

Für die Beschreibung der unerwünschten Ereignisse wurde der jeweils am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollen aber ebenfalls in Betracht gezogen werden. Die angegebenen Formulierungen für die unerwünschten Ereignisse beruhen auf der MedDRA-Version 16.1.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Hohe Dosen von Fludarabin werden mit Leukoenzephalo­pathie, akuter toxischer Leukoenzephalo­pathie oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalo­pathiesyndrom (RPLS) in Zusammenhang gebracht. Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Qu­adriparese, Muskelspastik, Inkontinenz und irreversible Toxizität des Zentralnervensystem sein, die zu verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod führen kann. Hohe Dosen sind aufgrund von Knochenmarksup­pression auch mit schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert.

Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludarabin ist nicht bekannt. Die Behandlung besteht aus dem Absetzen des Arzneimittels und unterstützenden Maßnahmen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Purinanaloga

ATC-Code L01B B05

Wirkmechanismus

Fludarabin Accord enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin (9-ß-D-Arabinofurano­syladenine (ara-A)), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat 2F-ara-ATP phosphoryliert. Dieser Metabolit hemmt die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNAPolymerase a/5 und s. der DNA-Primase und der DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung den dominierenden Faktor darstellt. In-vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-ara-A auf CLL-Lymphozyten eine starke DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für Apoptose sind.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer Phase-III-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludarabin und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m2, Wiederholung alle 4 Wochen) behandelt. Hierbei ergaben sich folgende Ergebnisse: Statistisch signifikant höhere Gesamtansprechrate und Rate kompletter Remissionen nach First-Line-Therapie mit Fludarabin im Vergleich zu Chlorambucil (61,1% vs. 37,6% bzw. 14,9% vs. 3,4%); statistisch signifikant längere Ansprechdauer (19 vs. 12,2 Monate) und längere Zeit bis zur Progression (17 vs. 13,2 Monate) bei den Patienten unter Fludarabin. Das mediane Überleben betrug 56,1 Monate für Fludarabin und 55,1 Monate für Chlorambucil; der Allgemeinzustand der Patienten unterschied sich ebenfalls nicht signifikant. Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war in der Fludarabin-Gruppe (89,7%) und der Chlorambucil-Gruppe (89,9%) vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizitäten zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant war, kam es bei einem signifikant größeren Anteil der mit Fludarabin behandelten Patienten zu einer toxischen Wirkung auf die Leukozyten (p=0,0054) und Lymphozyten (p = 0,0240) als bei den Chlorambucil-Patienten. Übelkeit, Erbrechen und Durchfall traten bei den mit Fludarabin behandelten Patienten signifikant seltener auf als unter Chlorambucil (p<0,0001, p<0,0001 bzw. p=0,0489). Auch Lebertoxizitäten wurden in der Fludarabin-Gruppe signifikant seltener berichtet als in der Chlorambucil-Gruppe (p=0,0487).

Patienten, die anfänglich auf Fludarabin ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine Fludarabin-Monotherapie anzusprechen

Eine randomisierte Studie an 208 CLL-Patienten des Binet-Stadiums B bzw. C mit Fludarabin einerseits und Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednisolon (CAP) andererseits ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate sowie die Anzahl kompletter Remissionen waren unter Fludarabin höher als in der CAP-Gruppe (45% vs. 26% bzw. 13% vs. 6%). Die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben waren bei Fludarabin und CAP ähnlich. Während der vorgegebenen Behandlungsdauer von 6 Monaten traten 9 (Fludarabin) bzw. 4 (CAP) Todesfälle auf.

Post-hoc-Analysen, in die nur Daten von bis zu 6 Monaten nach Beginn der Behandlung einbezogen wurden, zeigten in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten im Binet-Stadium C zwischen den Überlebenszeit-Kurven bei Fludarabin- bzw. CAP-Behandlung einen Unterschied zu Gunsten von CAP.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-ara-A)

Die Pharmakokinetik von Fludarabin (2F-ara-A) wurde nach intravenöser Verabreichung als rasche Bolusinjektion und kurzzeitige Infusion sowie nach kontinuierlicher Infusion und peroraler Verabreichung von Fludarabinphosphat (Fludarabin, 2F-ara-AMP) untersucht.

Zwischen der Pharmakokinetik von 2F-ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung wurde bei Tumorpatienten kein klarer Zusammenhang beobachtet.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritverände­rungen zeigte jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

Verteilung und Biotransformation

2F-ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug von Fludarabin (2F-ara-A), das im menschlichen Organismus rasch und quantitativ zum Nucleosid Fludarabin (2F-ara-A) dephosphoryli­ert wird.

Ein weiterer Metabolit, 2F-ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit bei Hunden, wurde beim Menschen nur in geringfügiger Menge nachgewiesen.

Nach einmaliger Infusion von 25 mg 2F-ara-AMP pro m2 über 30 Minuten wurden am Ende der Infusion bei CLL-Patienten mittlere Höchstkonzentra­tionen von 2F-ara-A im Plasma von 3,5–3,7 p.M gemessen. Die entsprechenden Spiegel von 2F-ara-A nach der fünften Dosis zeigten eine mäßige Akkumulation mit mittleren Höchstkonzentra­tionen am Ende der Infusion von 4,4–4,8 |1M. Während einer fünftägigen

Behandlungsperiode stiegen die 2F-ara-A-Talspiegel im Plasma etwa um den Faktor 2 an. Eine Akkumulation von 2F-ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen Spiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab, mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 5 Minuten, einer intermediären Halbwertszeit von 1–2 Stunden sowie einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-ara-A zeigte eine mittlere Gesamtplasmacle­arance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Die Daten wiesen eine hohe interindividuelle Variabilität auf. Nach intravenöser und peroraler Verabreichung von Fludarabinphosphat nahmen die 2F-ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter den Plasmaspiegel-Zeit-Kurven linear mit der Dosis zu; dagegen blieben Halbwertszeiten, Plasmaclearance und Verteilungsvolumen unabhängig von der Dosis konstant, was auf ein dosislineares Verhalten hinweist.

Elimination

2F-ara-A wird größtenteils über die Nieren ausgeschieden. 40–60% der intravenös verabreichten Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden. Massenbilanzstudien an Labortieren mit 3H-2F-ara-AMP zeigten eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin.

Merkmale bei bestimmten Patientengruppen

Da Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen eine verminderte Gesamtkörpercle­arance für 2F-ara-A aufweisen, ist in diesen Fällen eine Dosisreduktion angezeigt. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweißbindung von 2F-ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintrip­hosphat

2F-ara-A wird aktiv in die leukämischen Zellen transportiert und dort zum Mono-, Di- und schließlich Triphosphat rephosphoryliert. Fludarabintrip­hosphat, 2F-ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige Metabolit, der eine zytotoxische Aktivität aufweist. In leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden median nach vier Stunden maximale 2F-ara-ATP-Spiegel beobachtet. Die Spiegel wiesen eine erhebliche Streuung auf; der mediane Peak lag bei ca. 20 jaM. Die 2F-ara-ATP-Spiegel in leukämischen Zellen waren stets wesentlich höher als die maximalen 2F-ara-A-Plasmakonzentra­tionen, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-ara-A (Produkt der 2F-ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-ara-ATP. Die medianen Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

In akuten Toxizitätsunter­suchungen führten Einzelgaben von Fludarabinphosphat in Dosierungen, die etwa zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis lagen, zu schweren Vergiftungser­scheinungen oder zum Tod. Wie bei einer zytotoxischen Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen im Knochenmark, in den lymphatischen Organen, in der Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts, den Nieren und den männlichen Gonaden. Bei Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen bereits unter Dosierungen beobachtet, die näher an der empfohlenen therapeutischen

Dosis (Faktor 3 bis 4) lagen. Diese schlossen eine schwere Neurotoxizität mit teilweise tödlichem Ausgang ein (siehe Abschnitt 4.9).

In systemischen Toxizitätsunter­suchungen wurden nach wiederholter Gabe von Fludarabinphosphat oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf Gewebe mit hoher Zellteilungsrate beobachtet. Der Schweregrad der morphologischen Erscheinungen nahm mit steigender Dosierung und Verabreichungsdauer zu. Die beobachteten Veränderungen wurden generell als reversibel eingestuft. Die bisherigen Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Fludarabin weisen grundsätzlich auf ein vergleichbares toxikologisches Profil beim Menschen hin, wenngleich bei Patienten weitere unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Embryotoxizität

Die Ergebnisse tierexperimenteller intravenöser Embryotoxizitätsstu­dien an Ratten und Kaninchen wiesen auf ein embryoletales und teratogenes Potenzial von Fludarabinphosphat hin, das sich in Skelettmissbil­dungen, fetalem Gewichtsverlust und Postimplantati­onsverlust äußerte. Angesichts des geringen Sicherheitsab­standes zwischen den teratogenen Dosierungen im Tierexperiment und der humantherapeu­tischen Dosis sowie analog zu anderen Antimetaboliten, für die eine Wechselwirkung mit dem Differenzierun­gsprozess vermutet wird, ist die therapeutische Anwendung von Fludarabin mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim Menschen behaftet (siehe Abschnitt 4.6).

Genotoxisches und tumorigenes Potenzial

Fludarabinphosphat erzeugte DNA-Schäden in einem Schwesterchro­matidenaustau­sch-Test, induzierte in vitro in einem zytogenetischen Test Chromosomenabe­rrationen und erhöhte in vivo im Mausmikronukle­ustest die Mikrokernrate. Hingegen verliefen Genmutationsun­tersuchungen und der Dominant-Letal-Test an männlichen Mäusen negativ. Folglich konnte ein mutagenes Potenzial zwar in somatischen, nicht aber in Keimzellen nachgewiesen werden.

Basierend auf der Aktivität von Fludarabinphosphat auf DNA-Ebene und den Ergebnissen der Mutagenitätsprüfun­gen besteht für Fludarabinphosphat der Verdacht auf ein tumorigenes Potenzial. Spezielle tierexperimentelle Studien zur Klärung des tumorigenen Potenzials wurden nicht durchgeführt, weil der Verdacht auf ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Sekundärtumoren unter Fludarabin nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden kann.

Lokale Verträglichkeit

Aufgrund der Ergebnisse von tierexperimentellen Studien, bei denen Fludarabinphosphat intravenös verabreicht wurde, sind bei Anwendung des Präparates keine nennenswerten lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Selbst bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen beobachtet.

Die Ähnlichkeit der beobachteten Läsionen im Verdauungstrakt nach intravenöser oder intragastrischer Gabe im Tierversuch spricht für die Annahme, dass die durch Fludarabinphosphat induzierte Enteritis ein systemischer Effekt ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Dinatriumhydro­genphosphat-Dihydrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen als den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

In der Verkaufsverpackung: 2 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung in Konzentrationen von 0,2 mg/ml und 6,0 mg/ml nach Verdünnung mit 0,9%iger Kochsalzlösung und 5%iger GlucoseInjekti­onslösung ist für 7 Tage bei 2 °C – 8 °C und für 5 Tage bei 20 °C – 25 °C in PVC-freien Beuteln und Glasflaschen belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung jedoch sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders; sie sollen 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C jedoch nicht überschreiten, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

2-ml-Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit Fluorotec-Gummistopfen und Flip-off-Verschluss aus Aluminium.

Die 2-ml-Durchstechflaschen enthalten 50 mg Fludarabinphosphat und sind in Packungsgrößen mit 1, 5 und 10 Durchstechflas­chen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Verdünnung

Die erforderliche (auf der Basis der Körperoberfläche des Patienten berechnete) Dosis wird in eine Spritze aufgezogen.

Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) weiter verdünnt. Alternativ kann die erforderliche Dosis auch mit 100 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) verdünnt und über eine Dauer von ca. 30 Minuten infundiert werden.

In klinischen Studien wurde das Präparat in 100 ml oder 125 ml 5%iger Dextroselösung für Injektionszwecke oder 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) verdünnt.

Kontrolle vor der Anwendung

Die verdünnte Lösung ist klar, farblos oder leicht bräunlich-gelb. Sie muss vor der Anwendung visuell überprüft werden.

Nur klare, farblose oder leicht bräunlich-gelbe Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden. Bei Beschädigung des Behältnisses darf Fludarabin Accord nicht verwendet werden.

Handhabung und Entsorgung

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludarabin ausgeschlossen werden.

Die Vorschriften für eine ordnungsgemäße Handhabung entsprechend den Richtlinien für zytotoxische Arzneimittel müssen beachtet werden.

Bei der Handhabung und Zubereitung der Fludarabinphosphat-Lösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Latexhandschuhe und Schutzbrille zu tragen, um bei einem Zerbrechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichem Verschütten einen Kontakt mit der Substanz zu vermeiden. Falls die Lösung mit der Haut oder mit Schleimhäuten in Berührung kommt, ist der betroffene Bereich gründlich mit Seife und Wasser zu waschen. Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen. Eine Exposition durch Einatmen ist zu vermeiden.

Dieses Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel, verschüttetes Material oder Abfallmaterialien sind entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 135927

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07.01.2015

10. STAND DER INFORMATION

03/2019

Mehr Informationen über das Medikament Fludarabin Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135927
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande