Felicium 20 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Felicium 20 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 22,40 mg Fluoxetinhydrochlo­rid entsprechend 20 mg Fluoxetin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1 Tablette enthält 146,60 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Weiße, runde Tablette mit beidseitiger Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Episoden einer Major-Depression Zwangsstörung Bulimie: Felicium 20 mg Tabletten sind nur als Ergänzung zu einer Psychotherapie angezeigt zur Reduktion von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen.

Kinder ab 8 Jahren und Jugendliche

Mittelgradige bis schwere Episoden einer Major Depression, wenn die Depression nach 4–6 Sitzungen nicht auf eine psychologische Behandlung anspricht. Ein antidepressives Arzneimittel darf einem Kind oder jungen Menschen mit mittelgradiger bis schwerer Depression nur in Verbindung mit einer gleichzeitigen psychologischen Behandlung gegeben werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Episoden einer Major Depression

Erwachsene und ältere Patienten

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/Tag.

Die Dosis sollte innerhalb von 3–4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach, wenn es klinisch angezeigt ist, überprüft und, falls erforderlich, angepasst werden. Obwohl bei höheren Dosen die Gefahr von Nebenwirkungen zunimmt, kann die Dosis bei einigen Patienten, die unzureichend auf 20 mg ansprechen, schrittweise bis auf höchstens 60 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Dosis muss sorgfältig für den einzelnen Patienten angepasst werden, damit der Patient die niedrigste wirksame Dosis erhält.

Patienten mit einer Depression sollten über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten behandelt werden, um sicher zu gehen, dass sie symptomfrei sind.

Zwangsstörungen

Erwachsene und ältere Patienten

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/Tag.

Obwohl bei höheren Dosen als 20mg/Tag die Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen bei einigen Patienten zunimmt, kann die Dosis bei Patienten, die nach 2 Wochen unzureichend auf 20 mg ansprechen, schrittweise bis auf höchstens 60 mg erhöht werden.

Wenn es innerhalb von 10 Wochen nicht zu einer Besserung kommt, muss die Behandlung mit Fluoxetin überdacht werden. Wenn der Patient gut auf die Behandlung angesprochen hat, kann die Behandlung mit einer individuell angepassten Dosis fortgesetzt werden.

Es gibt keine systematischen Studien zu der Frage, wie lange die Behandlung mit Fluoxetin fortgesetzt werden sollte. Da es sich bei der Zwangsstörung um eine chronische Erkrankung handelt, ist es vernünftig, bei Patienten, die auf die Behandlung angesprochen haben, die Behandlung über 10 Wochen hinaus fortzusetzen. Die Dosis sollte sorgfältig für den einzelnen Patienten angepasst werden, damit der Patient die niedrigste wirksame Dosis erhält. Die Notwendigkeit der Behandlung sollte von Zeit zu Zeit überprüft werden. Einige Kliniker empfehlen eine begleitende Verhaltenstherapie bei Patienten, die gut auf die Pharmakotherapie angesprochen haben.

Langzeitwirksamkeit (mehr als 24 Wochen) wurde bei der Zwangsstörung nicht nachgewiesen.

Bulimie

Erwachsene und ältere Patienten

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg/Tag.

Langzeitwirksamkeit (über 3 Monate hinaus) wurde bei Bulimia nervosa nicht nachgewiesen.

Alle Indikationen

Erwachsene

Die empfohlene Dosis kann erhöht oder reduziert werden. Dosen von mehr als 80 mg/Tag wurden nicht systematisch untersucht. Fluoxetin kann als Einzeldosis oder geteilte Dosis eingenommen werden.

Wenn die Einnahme beendet wird, verbleibt für Wochen noch wirksame Substanz im Körper. Dies sollte bei Beginn oder Beendigung der Behandlung bedacht werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder ab 8 Jahren und Jugendliche (mittelgradige bis schwere Episoden einer Major Depression)

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Spezialisten begonnen und von diesem überwacht werden. Die Anfangsdosis beträgt 10 mg/Tag. Die Dosis muss vorsichtig auf den Einzelfall abgestimmt eingestellt werden, damit der Patient die niedrigste wirksame Dosis erhält.

Nach 1–2 Wochen kann die Dosis auf 20 mg/Tag erhöht werden. Es gibt nur sehr wenig Erfahrung aus klinischen Studien mit täglichen Dosen über 20 mg.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Behandlungen von mehr als 9 Wochen.

Kinder mit niedrigem Körpergewicht

Bei Kindern mit niedrigerem Körpergewicht kann die therapeutische Wirkung aufgrund der höheren Plasmaspiegel schon mit niedrigeren Dosen erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei pädiatrischen Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, muss nach 6 Monaten die Notwendigkeit für eine Fortsetzung der Behandlung überprüft werden. Wird innerhalb von 9 Wochen keine klinische Besserung erreicht, muss die Behandlung überdacht werden.

Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit SSRIs

Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Fluoxetin sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Falls nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels intolerable Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.

Ältere Patienten

Bei einer Dosiserhöhung wird zur Vorsicht geraten. Die tägliche Dosis sollte im Allgemeinen 40 mg nicht überschreiten. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 60 mg/Tag.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Eine niedrigere Dosis oder die Einnahme in größeren Abständen (z.B. 20 mg jeden zweiten Tag) sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2) oder bei Patienten, die zusätzlich andere Arzneimittel einnehmen, bei denen es zu Wechselwirkungen mit Fluoxetin kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Fluoxetin kann zu einer Mahlzeit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Tabletten können mit Wasser ganz geschluckt werden oder man lässt Sie in Wasser zerfallen; die so entstandene Suspension muss sofort und vollständig getrunken werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Fluoxetin ist in Kombination mit irreversiblen, nicht selektiven Monoaminoxida­sehemmern (z. B. Iproniazid) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Fluoxetin ist in Kombination mit Metoprolol, angewendet bei Herzinsuffizienz, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche

Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Plazebo behandelt wurden.

Fluoxetin darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 bis 18 Jahren nur zur Behandlung von mittelgradigen bis schweren Episoden einer Major Depression und nicht bei anderen Indikationen angewendet werden.

Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive und emotionale Entwicklung und Verhaltensentwic­klung (siehe Abschnitt 5.3).

In einer klinischen Studie über 19 Wochen wurde bei Kindern und Jugendlichen, die mit Fluoxetin behandelt wurden, eine verringerte Zunahme an Körpergröße und Gewicht festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Es ist nicht untersucht, ob es eine Auswirkung auf das Erreichen der normalen Körpergröße im Erwachsenenalter gibt. Die Möglichkeit einer Verzögerung der Pubertät kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3 und 4.8). Wachstum und pubertäre Entwicklung (Körpergröße, Gewicht, Tanner Stadium) müssen deshalb während und nach einer Behandlung mit Fluoxetin überwacht werden. Bei einer Verzögerung muss die Überweisung an einen Kinderarzt erwogen werden.

In klinischen Studien an Kindern wurden häufig Manien und Hypomanien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher wird eine regelmäßige Beobachtung hinsichtlich des Auftretens einer Manie/Hypomanie empfohlen. Fluoxetin muss bei jedem Patienten abgesetzt werden, der in eine manische Phase kommt.

Es ist wichtig, dass der verschreibende Arzt die Risiken und den Nutzen der Behandlung sorgfältig mit dem Kind/jungen Menschen und/oder seinen Eltern bespricht.

Ausschlag und allergische Reaktionen: Ausschlag, anaphylaktoide Reaktionen und fortschreitende, manchmal schwerwiegende systemische Reaktionen (betroffen sind Haut, Niere, Leber oder Lunge) wurden berichtet. Wenn ein Ausschlag oder andere allergische Erscheinungen auftreten, für die keine andere Ursache erkennbar ist, muss Fluoxetin abgesetzt werden.

Krampfanfälle: Krampfanfälle sind ein mögliches Risiko bei Antidepressiva. Daher sollte, wie bei anderen Antidepressiva, bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte eine Behandlung mit Fluoxetin nur mit Vorsicht begonnen werden. Treten bei einem Patienten Krampfanfälle neu auf oder nimmt die Häufigkeit von Krampfanfällen zu, muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Behandlung mit Fluoxetin sollte bei Patienten mit instabilem Anfallsleiden/E­pilepsie vermieden werden. Patienten mit einer gut eingestellten Epilepsie müssen sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Elektrokrampfbe­handlung (EKT) : Es wurde selten über verlängerte Krampfanfälle bei Patienten berichtet, die während der EKT-Therapie Fluoxetin erhielten. Deshalb ist Vorsicht geboten.

Manie: Antidepressiva sollten bei Patienten mit einer Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Wie alle Antidepressiva muss Fluoxetin abgesetzt werden, wenn ein Patient in eine manische Phase kommt.

Leber-/Nierenfunktion: Fluoxetin wird weitgehend in der Leber metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Leberfunktion wird eine niedrigere Dosis, z.B. die Einnahme an jedem zweiten Tag empfohlen. Wurde Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 10 ml/min), die eine Dialyse brauchten, 2 Monate lang 20 mg Fluoxetin täglich gegeben, so unterschieden sich die Plasmaspiegel von Fluoxetin und Norfluoxetin nicht von denen in der Kontrollgruppe mit normaler Nierenfunktion.

Tamoxifen: F luoxetin, ein starker Inhibitor von CYP2D6, kann zu einer reduzierten Konzentration von Endoxifen, einem der wichtigsten aktiven Metaboliten von Tamoxifen, führen. Daher sollte Fluoxetin wann immer möglich während einer Tamoxifen-Behandlung vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kardiovaskuläre Wirkung: N ach der Markteinführung wurden Fälle von QT-Intervall-Verlängerung und ventrikulärer Arrhythmie, einschließlich Torsades de pointes, berichtet (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).

Fluoxetin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Bedingungen wie einem angeborenen Long-QT-Syndrom, einer positiven Familienanamnese für QT-Zeit-Verlängerung oder anderen klinischen Voraussetzungen, die für Arrhythmien prädisponieren (z.B. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie, Bradykardie, akuter Myokardinfarkt oder dekompensierte Herzinsuffizienz) oder einer erhöhten Fluoxetin-Exposition (z.B. Leberfunktion­sstörung) angewendet werden.

Wenn Patienten mit einer stabilen Herzerkrankung behandelt werden, sollte eine EKG-Kontrolle in Erwägung gezogen werden, bevor die Behandlung gestartet wird. Sollten während der Behandlung mit Fluoxetin Anzeichen einer kardialen Arrhythmie auftreten, sollte die Behandlung unterbrochen und ein EKG gemacht werden.

Gewichtsverlust: Bei Patienten, die Fluoxetin nehmen, kann es zu Gewichtsverlust kommen, der im Allgemeinen im Verhältnis zum Ausgangsgewicht steh­t.

Diabetes: Bei Patienten mit Diabetes kann die Behandlung mit einem SSRI die Blutzuckerein­stellung beeinflussen. Während der Behandlung mit Fluoxetin sind Hypoglykämien aufgetreten, nach Beendigung der Behandlung kam es zu Hyperglykämien. Es kann notwendig sein, die Dosis des Insulins und/oder des oralen Antidiabetikums anzupassen.

Suizid/Suizid­gedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Remission der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, müssen die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Felicium verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher müssen bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalen Ereignissen in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie müssen daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Plazebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Plazebo.

Die Arzneimittelthe­rapie muss mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensände­rungen hinzuweisen. Sie müssen unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Akathisie/psycho­motorische Unruhe

Die Anwendung von Fluoxetin wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Blutungen

Im Zusammenhang mit SSRIs gibt es Berichte über Hautblutungen wie Ekchymose und Purpura. Während der Behandlung mit Fluoxetin wurde gelegentlich über Ekchymose berichtet. Andere Blutungen (z.B. gynäkologische Blutungen, Magen-Darm-Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblu­tungen) wurden selten berichtet. SSRI/SRNI können das Risiko einer postpartalen Hämorrhagie erhöhen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8).

Bei Patienten, die SSRIs einnehmen, wird besonders zur Vorsicht geraten bei der gleichzeitigen Anwendung von oralen Antikoagulantien, Arzneimitteln von denen bekannt ist, dass sie die Plättchenfunktion beeinflussen (z.B. atypische Neuroleptika wie Clozapin, Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika) oder von anderen Substanzen, die das Blutungsrisiko erhöhen sowie bei Patienten mit Blutungen in der Vorgeschichte.

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit einem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer

Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten sowohl in der Fluoxetin Gruppe als auch in der Plazebo Gruppe bei 60% der Patienten nach Absetzen der Behandlung Nebenwirkungen auf. Von diesen Nebenwirkungen waren 17% in der Fluoxetin Gruppe und 12% in der Plazebo Gruppe schwerwiegend.

Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörun­gen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensive Träume), Schwäche, Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.

Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2–3 Monate oder länger). Daher sollte bei einer Beendigung der Behandlung mit Felicium die Dosis über einen Zeitraum von zumindest einer oder zwei Wochen schrittweise reduziert werden, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe Abschnitt 4.2 unter: Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung mit SSRIs).

Mydriasis:

Mydriasis wurde in Zusammenhang mit einer Fluoxetin-Behandlung berichtet. Daher sollte Fluoxetin bei Patienten mit einem erhöhten Augeninnendruck oder dem Risiko eines Engwinkelglaukoms mit Vorsicht verschrieben werden.

Serotoninsyndrom oder dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnliche Symptome

Selten wurde im Zusammenhang mit einer Fluoxetin-Behandlung über die Entwicklung eines Serotoninsyndroms oder Ereignissen berichtet, die einem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelten, besonders, wenn Fluoxetin zusammen mit anderen serotonergen (unter anderem L-Tryptophan) und/oder neuroleptischen Arzneimitteln gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.5). Da diese Syndrome zu möglicherweise lebensbedrohlichen Zuständen führen können, muss beim Auftreten solcher Ereignisse (charakterisiert durch das gemeinsame Auftreten von Symptomen wie Hyperthermie, Muskelstarre, Myoklonus, autonome Instabilität mit möglicherweise schnellen Schwankungen von Puls und Atmung sowie Veränderungen des psychischen Zustandes einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und extremer Agitiertheit, fortschreitend bis zu Delirium und Koma) die Behandlung mit Fluoxetin abgesetzt und eine unterstützende symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Irreversible nicht-selektive Monoaminoxida­sehemmer (z.B. Iproniazid)

Einige Fällen schwerwiegender Reaktionen, teilweise tödlich, wurden berichtet bei Patienten, die einen selektiven Serotoninwiede­raufnahmehemmer (SSRI) zusammen mit einem irreversiblen nicht-selektiven Monoaminoxida­sehemmer (MAOI) eingenommen haben.

In einigen Fällen kam es zu Erscheinungen wie bei einem Serotonin-Syndrom (dieses kann einem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln und könnte als solches diagnostiziert werden). Cyproheptadin oder Dantrolen können bei Patienten mit solchen Reaktionen von Nutzen sein. Zu den Symptomen einer Wechselwirkung mit einem MAOI gehören: Hyperthermie, Muskelstarre, Myoklonus, Instabilität des autonomen Nervensystems mit möglicherweise schnellen Schwankungen der Vitalparameter sowie Veränderungen des psychischen Zustandes einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und extremer Agitiertheit fortschreitend bis zu Delirium und Koma.

Daher darf Fluoxetin nicht zusammen mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAOI angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund der über 2 Wochen anhaltenden Wirkung des Letztgenannten darf eine Behandlung mit Fluoxetin frühestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAOI begonnen werden. Ebenso müssen nach dem Ende einer Behandlung mit Fluoxetin mindestens 5 Wochen vergehen, bevor die Behandlung mit einem irreversiblen nichtselektiven MAOI begonnen wird.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz der Absetzung von SSRI / SNRI bestehen blieben.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Halbwertszeit

Die langen Eliminationshal­bwertszeiten von Fluoxetin und Norfluoxetin (siehe Abschnitt 5.2) sollten bei der Möglichkeit von pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Wechselwirkungen beachtet werden (z.B. beim Umstellen von Fluoxetin auf ein anderes Antidepressivum).

Kontraindizierte Kombinationen

Irreversible nicht-selektive Monoaminoxida­sehemmer (z.B. Iproniazid)

Einige Fällen schwerwiegender Reaktionen, teilweise tödlich, wurden berichtet bei Patienten, die einen selektiven Serotoninwiede­raufnahmehemmer (SSRI) zusammen mit einem irreversiblen nicht-selektiven Monoaminoxida­sehemmer (MAOI) eingenommen haben.

In einigen Fällen kam es zu Erscheinungen wie bei einem Serotonin-Syndrom (dieses kann einem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln und könnte als solches diagnostiziert werden). Cyproheptadin oder Dantrolen können bei Patienten mit solchen Reaktionen von Nutzen sein. Zu den Symptomen einer Wechselwirkung mit einem MAOI gehören: Hyperthermie, Muskelstarre, Myoklonus, Instabilität des autonomen Nervensystems mit möglicherweise schnellen Schwankungen der Vitalparameter sowie Veränderungen des psychischen Zustandes einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und extremer Agitiertheit fortschreitend bis zu Delirium und Koma.

Daher darf Fluoxetin nicht zusammen mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAOI angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund der über 2 Wochen anhaltenden Wirkung des Letztgenannten darf eine Behandlung mit Fluoxetin frühestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAOI begonnen werden. Ebenso müssen nach dem Ende einer Behandlung mit Fluoxetin mindestens 5 Wochen vergehen, bevor die Behandlung mit einem irreversiblen nichtselektiven MAOI begonnen wird.

Metoprolol, angewendet bei Herzinsuffizienz

Das Risiko für das Auftreten von mit Metoprolol assoziierten Nebenwirkungen, einschließlich Bradykardie, kann aufgrund der Hemmung des Metoprolol-Abbaus durch Fluoxetin erhöht sein.

Nicht empfohlene Kombinationen

Tamoxifen

Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen CYP2D6-Inhibitoren und Tamoxifen mit 65–75%iger Reduktion der Plasmaspiegel von Endoxifen, einer der aktiveren Formen von Tamoxifen, wurde in der Literatur beschrieben. Eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit einigen SSRI Antidepressiva in einigen Studien berichtet. Da eine reduzierte Wirkung von Tamoxifen nicht ausgeschlossen werden kann, sollte eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2D6-Inhibitoren (einschließlich Fluoxetin) wann immer möglich vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol

In gezielten Untersuchungen hat Fluoxetin den Alkoholspiegel im Blut nicht erhöht und die Wirkungen des Alkohols nicht verstärkt. Es wird jedoch geraten, während der Behandlung mit einem SSRI keinen Alkohol zu trinken.

MAOI-A, einschließlich Linezolid und Methylthionini­umchlorid (Methylenblau) Es besteht das Risiko eines Serotonin-Syndroms, einschließlich Diarrhö, Tachykardie, Schwitzen, Tremor, Verwirrtheit oder Koma. Falls eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel nicht vermieden werden kann, sollte eine engmaschige, klinische Kontrolle erfolgen. Außerdem sollte die Behandlung der Komedikation mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Mequitazin

Das Risiko für das Auftreten von mit Mequitazin assoziierten Nebenwirkungen, einschließlich Bradykardie, kann aufgrund der Hemmung des Mequitazin-Abbaus durch Fluoxetin erhöht sein.

Kombinationen, die nur mit Vorsicht angewendet werden dürfen

Phenytoin:

Veränderungen der Blutspiegel wurden bei der gleichzeitigen Gabe mit Fluoxetin beobachtet. In einigen Fällen kam es zu toxischen Erscheinungen. Es sollte überlegt werden, die Dosis von Phenytoin vorsichtig zu titrieren und den klinischen Zustand zu überwachen.

Arzneimittel mit serotonerger Wirkung (Lithium, Tramadol, Triptane, Tryptophan, Selegillin [MAOI-B], Johanniskraut [Hypericum perforatum])

Es gab Berichte über ein schwach ausgeprägtes Serotonin-Syndrom, wenn SSRI zusammen mit Arzneimitteln mit ebenfalls serotonerger Wirkung gegeben wurden. Daher darf Fluoxetin nur mit Vorsicht zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet werden. Außerdem ist eine engere und häufigere klinische Überwachung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

QT-Intervall-Verlängerung

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien mit Fluoxetin und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wurden nicht durchgeführt. Eine additive Wirkung von Fluoxetin und diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll die gleichzeitige Gabe von Fluoxetin und Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Antipsychotika (z.B. Phenothiazin-Derivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklische Antidepressiva, bestimmte antimikrobielle Substanzen (z.B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin), AntiMalaria-Medikamente, insbesondere Halofantrin, bestimmte Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin) mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 4.9).

Andere Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert wer­den

Da Fluoxetin ein starker CYP2D6-Inhibitor ist, kann die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die auch durch dieses Enzymsystem metabolisiert werden zu Wechselwirkungen führen, insbesondere bei Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite haben (wie Flecainid, Propafenon und Nebivolol), Arzneimitteln, deren Blutspiegel titriert wird, aber auch Atomoxetin, Carbamazepin, trizyklische Antidepressiva und Risperidon. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis begonnen bzw. fortgeführt werden. Dies trifft auch zu, wenn Fluoxetin in den letzten 5 Wochen eingenommen wurde.

Die Hämostase-beeinflussende Arzneimittel (Orale Antikoagulanzien, unabhängig von ihrem Wirkmechanismus; Thrombozytenag­gregationshem­mer, einschließlich ASS und NSAR)

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen. Eine klinische Kontrolle und häufigere Bestimmungen des INR sollten bei der gleichzeitigen Anwendung von oralen Antikoagulanzien durchgeführt werden. Während und nach Beendigung der Fluoxetin-Behandlung kann eine Dosisanpassung angebracht sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Cyproheptadin

Es gibt einzelne Fallberichte von verringerter antidepressiver Wirkung von Fluoxetin bei kombinierter Anwendung mit Cyproheptadin.

Hyponatriämie-induzierende Arzneimittel

Hyponatriämie ist eine unerwünschte Wirkung von Fluoxetin. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die mit einer Hyponatriämie verbunden sind (z.B. Diuretika, Desmopressin, Carbamazepin und Oxcarbazepin), kann das Risiko erhöht sein (siehe Abschnitt 4.8).

Arzneimittel, die die Krampfschwelle für einen epileptischen Anfall herabsetzen Krampfanfälle sind eine unerwünschte Wirkung von Fluoxetin. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die zu einer Senkung der Krampfschwelle führen können (z.B. trizyklische Antidepressiva, andere SSRI, Phenothiazine, Butyrophenone, Mefloquin, Chloroquin, Bupropion, Tramadol), kann das Risiko erhöht sein.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Erfahrungen mit einer großen Anzahl Schwangerschaften zeigten keine teratogenen Wirkungen von Fluoxetin.

Einige epidemiologische Studien weisen zudem auf ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Schäden in Zusammenhang mit der Einnahme von Fluoxetin während des ersten Trimesters hin. Der Mechanismus ist unbekannt. Insgesamt deuten die Daten darauf hin, dass das Risiko für ein Neugeborenes, kardiovaskuläre Schäden durch Einnahme von Fluoxetin durch die Mutter zu erhalten, bei ca. 2/100 liegt, verglichen mit der allgemeinen Wahrscheinlichkeit für solche Schäden von ca. 1/100 in der allgemeinen Bevölkerung. Epidemiologische Studien weisen außerdem darauf hin, dass die Anwendung von SSRIs in der Schwangerschaft, speziell in der späten Schwangerschaft, das Risiko von persistierender Lungenhypertonie (PPHN) beim Neugeborenen erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei ca. 5 Fällen von 1000 Schwanger­schaften. In der allgemeinen Bevölkerung kommt es zu 1 bis 2 Fällen von PPHN pro 1000 Schwanger­schaften.

Obwohl Fluoxetin während der Schwangerschaft gegeben werden kann, ist Vorsicht angebracht, besonders während der Spätschwangerschaft und kurz vor der Geburt, da die folgenden Wirkungen bei Neugeborenen berichtet wurden: Irritabilität, Zittern, Muskelhypotonie, anhaltendes Schreien, Schwierigkeiten beim Saugen und Schlafen.

Diese Symptome können entweder für serotonerge Wirkungen oder ein Entzugssyndrom sprechen. Der Zeitpunkt des Auftretens und die Dauer der Symptome können mit der langen Halbwertszeit von Fluoxetin (4–6 Tage) und seines wirksamen Metaboliten Norfluoxetin (4–16 Tage) zusammenhängen.

Beobachtungsdaten weisen auf ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für eine postpartale Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber SSRI/SNRI innerhalb des Monats vor der Geburt hin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Stillzeit:

Es ist bekannt, dass Fluoxetin und sein Metabolit Norfluoxetin in der Muttermilch ausgeschieden werden. Bei gestillten Säuglingen wurden Nebenwirkungen berichtet. Wenn eine Behandlung mit Fluoxetin für notwendig gehalten wird, muss überlegt werden, abzustillen. Wird weiterhin gestillt, muss die niedrigst wirksame Dosis von Fluoxetin verschrieben werden.

Fertilität

Ergebnisse aus Tierstudien haben gezeigt, dass Fluoxetin einen Einfluss auf die Qualität der Spermien haben könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Menschliche Fallberichte mit einigen SSRIs haben gezeigt, dass eine Wirkung auf die Qualität der Spermien reversibel ist.

Ein Einfluss auf die menschliche Fertilität wurde bislang nicht beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fluoxetin hat keinen oder nur einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Obwohl gezeigt wurde, dass Fluoxetin die psychomotorische Leistung von gesunden Probanden nicht beeinflusst, könnte jedes Arzneimittel mit Wirkung auf die Psyche das Urteilsvermögen oder die Fertigkeiten beeinflussen.

Den Patienten muss geraten werden, möglichst nicht Auto zu fahren und keine gefährlichen Maschinen zu bedienen, bis sie einigermaßen sicher sind, dass ihre Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtig­t ist..

4.8 Nebenwirkun­gen

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Fluoxetin behandelt wurden, waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit und Diarrhö. Schweregrad und Häufigkeit von Nebenwirkungen können im Verlauf der Behandlung abnehmen und führen im Allgemeinen nicht zu einem Abbruch der Behandlung.

b) Liste der Nebenwirkungen

Die untenstehende Liste führt Nebenwirkungen auf, die bei Fluoxetin-Behandlung mit Erwachsenen und pädiatrischer Population beobachtet wurden. Einige dieser Nebenwirkungen treten auch bei anderen SSRI auf.

Die folgenden Häufigkeiten von Nebenwirkungen wurden anhand von klinischen Prüfungen mit Erwachsenen (n=9,297) und Spontanberichten berechnet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktoide Reaktion, Serum-Krankheit.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Inadäquate Sekretion von antidiuretischem Hormon.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Gelegentlich: Verminderter Appetit1.

Selten: Hyponatriämie (einschließlich Serumnatrium-Werte unter 110 mmol/l).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit2.

Häufig: Angst, Nervosität, Ruhelosigkeit, Angespanntheit, verminderte Libido3, Schlafstörung, abnormale Träume4.

Gelegentlich: Depersonalisation, abnormales Denken, gehobene Stimmung, euphorische Stimmung, abnormaler Orgasmus5, Zähneknirschen, suizidale Gedanken, suizidales Verhalten6.

Selten: Hypomanie, Manie, Halluzination, Agitation, Panikattacken, Verwirrtheit, Dysphemie, Aggression.

Nicht bekannt: Beeinträchtigung der Konzentration.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Aufmerksamkeit­sstörung, Schwindel, Geschmacksstörung, Lethargie, Somnolenz7, Tremor.

Gelegentlich: Psychomotorische Hyperaktivität, Dyskinesie, Ataxie, Gleichgewichtsstörun­g, Myoklonus, Gedächtnisstörung.

Selten: Krampfanfälle, Akathisie (siehe Abschnitt 4.4), buccoglossales Syndrom, Serotonin-Syndrom.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen.

Gelegentlich: Mydriasis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Selten: Ventrikuläre Arrhythmie, einschließlich Torsades de pointes, Elektrokardiogramm: QT-Verlängerung.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Flush8.

Gelegentlich: Hypotonie.

Selten: Vaskulitis, Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Gähnen.

Gelegentlich: Dyspnoe, Epistaxis.

Selten: Pharyngitis, Wirkungen an der Lunge (einschließlich entzündlicher Prozesse unterschiedlicher Histopathologie und/oder Fibrose)9. Atemnot kann das einzige vorhergehende Symptom sein.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Diarrhö, Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Dysphagie, gastrointestinale Blutungen10.

Selten: Schmerzen in der Speiseröhre.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Idiosynkratische Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Hautausschlag11, Urtikaria, Pruritus, Hyperhidrosis.

Gelegentlich: Alopezie, erhöhte Neigung zu Hämatomen, kalter Schweiß.

Selten: Angioödem, Ekchymosen, Photosensibilität, Purpura, Erythema multiforme, möglicherweise fortschreitend zu einem Stevens-Johnson-Syndrom oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Arthralgie.

Gelegentlich: Muskelzuckung.

Selten: Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Häufiges Wasserlassen12.

Gelegentlich: Dysurie.

Selten: Harnverhalt, Miktionsstörungen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Gynäkologische Blutung13, erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörun­g14.

Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktion.

Selten: Galaktorrhö, Hyperprolaktinämie, Priapismus.

Nicht bekannt: postpartale Hämorrhagie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue15.

Häufig: Gefühl der Nervosität, Schüttelfrost.

Gelegentlich: Unwohlsein, abnormales Gefühl, Kältegefühl, Hitzegefühl.

Selten: Schleimhautblutung.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme.

Selten: Erhöhte Transaminase, erhöhte Gamma-Glutamyltransfe­rase.

Selten wurde über Hyponatriämie berichtet, die nach Absetzen von Fluoxetin reversibel zu sein schien. Einige Fälle waren möglicherweise durch eine Störung der Sekretion des antidiuretischen Hormons verursacht. Die meisten Berichte betrafen ältere Patienten, Patienten, die Diuretika einnahmen, oder Patienten, die aus anderen Gründen einen Volumenmangel hatten.

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Einschließlich Anorexie.

Einschließlich früh morgendliches Erwachen, Einschlafstörung, Durchschlafstörung. Einschließlich Libidoverlust.

Einschließlich Albträume.

Einschließlich Anorgasmie.

Einschließlich vollendeter Suizid, suizidale Depression, absichtliche Selbstverletzung, Gedanken an Selbstverletzung, suizidales Verhalten, Suizidgedanken, Suizidversuch, morbide Gedanken, selbstverletzendes Verhalten. Diese Symptome können mit der Grundkrankheit zusammenhängen.

Einschließlich Hypersomnie, Sedierung.

Einschließlich Hitzewallung.

Einschließlich Atelektase, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis.

Umfasst am häufigsten Zahnfleischbluten, Hämatemesis, Hämatochezia, Rektalblutungen, blutigen Durchfall, Meläna und blutendes Magengeschwür. Einschließlich Erythem, schuppender Ausschlag, Schweißbläschen, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, masernähnlicher Ausschlag, papulärer Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Nabelausschlag.

Einschließlich Pollakisurie.

Einschließlich Zervixblutung, uterine Dysfunktion, Uterusblutung, genitale Blutung, Menometrorrhagie, Menorrhagie, Metrorrhagie, Polymenorrhoe, postmenopausale Blutung, uterine Hämorrhagie, vaginale Blutung.

Einschließlich ausbleibende Ejakulation, Ejakulationsstörun­g, vorzeitige Ejakulation, verzögerte Ejakulation, retrograde Ejakulation.

Einschließlich Asthenie.

* Dieses Ereignis wurde für die therapeutische Klasse der SSRI/SNRI berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

c.) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Suizid/Suizid­gedanken oder klinische Verschlechterung: Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Fluoxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Knochenbrüche: In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) oder trizyklischen Antidepressiva (TCAs) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit Fluoxetin

Das Absetzen von Fluoxetin führt häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörun­gen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensive Träume), Schwäche, Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und länger andauern (siehe Abschnitt 4.4). Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Fluoxetin nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

d.) Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1)

Nebenwirkungen, die speziell in dieser Population beobachtet wurden oder mit einer anderen Häufigkeit auftraten, sind nachfolgend beschrieben. Die Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen sind die Ergebnisse klinischer Studien an Kindern (n=610).

In klinischen Studien an Kindern wurden suizidales Verhalten (Suizidversuch und Suizidgedanken), Feindseligkeit (mit folgenden berichteten Ereignissen: Wut, Reizbarkeit, Aggression, Agitiertheit, Aktivitäts-Syndrom), manische Reaktionen, einschließlich Manie und Hypomanie (bei diesen Patienten wurde über keine vorherigen manischen oder hypomanischen Episoden berichtet) und Epistaxis gelegentlich berichtet und häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet, als bei denen, die Placebo erhielten.

Die Unbedenklichkeit von Fluoxetin bei einer Langzeitanwendung über 19 Wochen hinaus wurde nicht systematisch untersucht.

Kinder, die in einer klinischen Studie mit Fluoxetin behandelt wurden, hatten nach 19 Wochen im Durchschnitt 1,1 cm weniger an Körpergröße (p=0,004) und 1,1 kg weniger an Gewicht (p=0,008) zugenommen, als diejenigen, die mit Placebo behandelt wurden. Einzelfälle von Wachstumsverzöge­rung wurden auch während der klinischen Anwendung bei Kindern berichtet.

Einzelfälle von Nebenwirkungen, die möglicherweise auf eine verzögerte sexuelle Entwicklung oder Störung der Sexualfunktion hinweisen, wurden während der klinischen pädiatrischen Anwendung berichtet.

In klinischen Studien an Kindern war die Behandlung mit Fluoxetin auch mit einer Abnahme der Konzentration der alkalischen Phosphatase verbunden.

Einzelfälle von Nebenwirkungen, die möglicherweise auf eine verzögerte sexuelle Entwicklung oder Störung der Sexualfunktion hinweisen, wurden während der klinischen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Überdosierungen von Fluoxetin allein hatten in der Regel einen leichten Verlauf. Zu den Symptomen einer Überdosierung gehörten Übelkeit, Erbrechen, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Störungen, von asymptomatischen Arrhythmien (einschließlich Knoten-Arrhythmien und ventrikulären Arrhythmien) oder EKG-Veränderungen, die auf eine QTc-Verlängerung hinweisen, bis hin zum Herzstillstand (einschließlich sehr seltener Fälle von Torsades de pointes), Lungeninsuffizienz und zentralnervöse Symptome, von Erregung bis zum Koma. Todesfälle nach alleiniger Überdosierung von Fluoxetin waren sehr selten.

Therapie

Eine Überwachung der Herzfunktion und der Vitalfunktionen wird empfohlen zusammen mit allgemeinen symptomatischen und supportiven Maßnahmen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Eine forcierte Diurese, Hämodialyse, Hämoperfusion oder Austauschtran­sfusion haben wahrscheinlich keinen Nutzen. Aktivkohle, die auch mit Sorbitol angewendet werden kann, ist wahrscheinlich genauso wirksam oder wirksamer als das Herbeiführen von Erbrechen oder eine Magenspülung. Bei der Behandlung einer Überdosierung muss an die Beteiligung mehrerer Arzneimittel gedacht werden. Bei Patienten, die eine Überdosis von trizyklischen Antidepressiva eingenommen haben und die gleichzeitig oder kurz davor Fluoxetin eingenommen haben, kann für eine längere Zeit eine engmaschige medizinische Überwachung notwendig sein.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer ATC-Code: N06AB03

Fluoxetin ist ein selektiver Serotoninwiede­raufnahmehemmer. Darauf ist wahrscheinlich die Wirkung zurückzuführen. Fluoxetin hat praktisch keine Affinität zu anderen Rezeptoren wie a1-, a2– und ß-adrenergen, serotonergen, dopaminergen, histaminergen, Muskarin- und GABA-Rezeptoren.

Episoden einer Major Depression: Bei Patienten mit Episoden einer Major Depression wurden klinische Prüfungen im Vergleich zu Placebo und wirksamen Vergleichssub­stanzen durchgeführt. Fluoxetin war signifikant wirksamer als Placebo, gemessen an der „Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)“. In diesen Studien kam es unter Fluoxetin , verglichen mit Placebo, zu signifikant höheren Ansprechraten (definiert als 50% Abnahme des HAM-D Scores) und Remissionsraten.

Dosis-Wirkungs-Beziehung: In den Studien mit festgelegter Dosis bei Patienten mit Episoden einer Major Depression ist die Kurve für die Dosis-Wirkungs-Beziehung flach. Daraus ergibt sich kein Hinweis auf einen Wirksamkeitsvorteil bei höheren als den empfohlenen Dosen. Die klinische Erfahrung zeigt andererseits, dass eine schrittweise Dosiserhöhung für einige Patienten nützlich sein kann.

Zwangsstörungen: In Prüfungen mit einer Behandlungsdauer von weniger als 24 Wochen war Fluoxetin signifikant wirksamer als Placebo. 20 mg/Tag waren wirksam, bei höheren Dosen (40 oder 60 mg/Tag) war jedoch die Ansprechrate größer. In Langzeitstudien (drei Verlängerungen von kürzeren Studien und eine Studie zur Vorbeugung von Rückfällen) wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen.

Bulimie: In Studien mit einer Behandlungsdauer von weniger als 16 Wochen bei ambulanten Patienten, die den Kriterien des DSM-III-R für eine Bulimie entsprachen, waren 60 mg Fluoxetin/Tag signifikant wirksamer als Placebo bezogen auf die Abnahme von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen. Zur Langzeitwirksamkeit kann jedoch keine Aussage gemacht werden.

Bei Patientinnen, die den Kriterien des DSM-IV für eine prämenstruelle dysphorische Störung (PMDD) entsprachen, wurden zwei Placebo-kontrollierte Studien durchgeführt. Patientinnen wurden in die Studie aufgenommen, wenn ihre Symptome so schwerwiegend waren, dass sie das soziale Verhalten, die Arbeitsfähigkeit und das Verhältnis zu Anderen beeinträchtigten. Patientinnen, die orale Kontrazeptiva verwendeten, wurden ausgeschlossen. In der ersten Studie mit einer durchgehenden Dosierung von 20 mg täglich während 6 Zyklen wurde eine Besserung des primären Wirksamkeitspa­rameters (Irritabilität, Angstgefühle und Dysphorie) beobachtet. In der zweiten Studie mit einer Dosierung nur während der lutealen Phase (14 Tage lang 20 mg täglich) für die Dauer von drei Zyklen, wurde eine Besserung es primären Wirksamkeitspa­rameters (DRSP – Daily Record of Severity of Problems – Score) beobachtet. Eindeutige Schlussfolgerungen in Bezug auf Wirksamkeit und Dauer der Behandlung können jedoch aus diesen Studien nicht gezogen werden.

Episoden einer Major Depression (Kinder und Jugendliche)

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 Jahren und älter wurden klinische Studien im Vergleich mit Plazebo durchgeführt. In zwei Pivotal Studien mit kurzer Behandlungszeit war Fluoxetin in einer Dosierung von 20 mg signifikant wirksamer als Plazebo, gemessen als Abnahme des Gesamtscore der Childhood Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) und des Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) Scores. In beiden Studien entsprachen die Patienten bei drei unabhängigen Beurteilungen durch praktizierende Kinderpsychiater den Kriterien für mittelgradige bis schwere Major Depression (DSM-III oder DSM-IV). Die Wirksamkeit in den Fluoxetin Studien kann vom Einschluss einer ausgewählten Patientenpopulation (bei denen es innerhalb von 3–5 Wochen nicht zu einer spontanen Besserung kam und deren Depression trotz beträchtlicher Aufmerksamkeit bestehen blieb) abhängen. Es gibt nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit für einen über 9 Wochen hinausgehenden Zeitraum. Allgemein war die Wirksamkeit von Fluoxetin nur mäßig. In einer der beiden pivotalen Studien zeigten die Ansprechraten (der primäre Endpunkt, definiert als 30% Abnahme des CDRS-R Score) einen statistisch signifikanten Unterschied (58% bei Fluoxetin vs. 32% bei Plazebo, p=0,013 und 65% bei Fluoxetin vs. 54% bei Plazebo, p=0,093). In diesen beiden Studien betrug die durchschnittliche absolute Veränderung der CDRS-R vom Ausgangspunkt zum Endpunkt 20 bei Fluoxetin versus 11 bei Plazebo, (p=0,002) und 22 bei Fluoxetin versus 15 bei Plazebo (p<0,001).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption: Fluoxetin wird nach oraler Gabe gut aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.

Verteilung: Fluoxetin wird weitgehend an Plasmaproteine gebunden (zu etwa 95%). Fluoxetin hat ein großes Verteilungsvolumen (20–40 l/kg). Die Plasmakonzentra­tionen erreichen nach der Einnahme über mehrere Wochen einen Steady-state. Die Steady-state Plasmakonzentra­tionen nach längerer Einnahme entsprechen denen nach 4–5 Wochen.

Biotransforma­tion: Fluoxetin hat eine nicht-lineare Pharmakokinetik mit einem „first-pass-effect“ in der Leber. Plasmaspitzen­konzentrationen werden im Allgemeinen 6–8 Stunden nach der Einnahme erreicht. Fluoxetin wird weitgehend durch das polymorphe Enzym CYP2D6 metabolisiert. Fluoxetin wird hauptsächlich in der Leber durch Demethylierung zu dem wirksamen Metaboliten Norfluoxetin (Demethylfluoxetin) metabolisiert.

Elimination: Die Eliminationshal­bwertszeit von Fluoxetin beträgt 4–6 Tage und die von Norfluoxetin 4–16 Tage. Aufgrund dieser langen Halbwertszeiten verbleibt auch 5–6 Wochen nach Absetzen noch wirksame Substanz im Körper. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich (ca. 60%) über die Niere. Fluoxetin wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Risikogruppen

– Ältere Patienten: Kinetische Parameter sind bei gesunden älteren Menschen im Vergleich zu jüngeren Personen nicht verändert.

– Kinder und Jugendliche: Die durchschnittliche Fluoxetin Konzentration ist bei Kindern etwa 2fach höher als bei Jugendlichen. Die durchschnittliche Norfluoxetin Konzentration ist 1,5-fach höher. Die Steady-state -Plasmakonzentra­tionen hängen vom Körpergewicht ab und sind bei Kindern mit niedrigem Körpergewicht höher (siehe Abschnitt 4.2). Wie bei Erwachsenen kumulieren Fluoxetin und Norfluoxetin nach mehrfacher Einnahme stark. Steady-state -Konzentrationen wurden bei täglicher Einnahme nach 3–4 Wochen erreicht.

– Eingeschränkte Leberfunktion: Bei eingeschränkter Leberfunktion (alkoholische Leberzirrhose) sind die Halbwertszeiten von Fluoxetin und Norfluoxetin auf 7 bzw. 12 Tage verlängert. Eine niedrigere Dosis oder eine weniger häufige Einnahme sollte in Betracht gezogen werden.

– Eingeschränkte Nierenfunktion: Nach einer Einzeldosis von Fluoxetin waren die kinetischen Parameter bei Patienten mit leicht, mäßig oder vollständig (Anurie) eingeschränkter Nierenfunktion, verglichen mit denen bei gesunden Probanden, nicht verändert. Nach wiederholter Einnahme kann es jedoch zu einer Erhöhung der Steady-state -Plasmakonzentra­tionen kommen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus In-vitro – oder Tierstudien gibt es keine Hinweise auf eine Karzinogenität, Mutagenität oder Einschränkung der Fortpflanzungsfähig­keit.

In einer toxikologischen Studie mit jungen CD Ratten führte die Gabe von 30 mg Fluoxetinhydrochlo­rid pro kg Körpergewicht und Tag von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt zu irreversibler Degeneration von Testikelgewebe und Nekrose, Vakuolenbildung im Nebenhodenepithel, Unreife und Inaktivität der weiblichen Geschlechtsorgane und verminderter Fertilität. Bei männlichen (10 und 30 mg/kg/Tag) und weiblichen (30 mg/kg/Tag) Tieren kam es zu einer Verzögerung der Geschlechtsreifung. Die Bedeutung dieser Befunde für die Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt.

Ratten, die 30 mg/kg/Tag erhielten, hatten außerdem eine verminderte Femurlänge verglichen mit Kontrolltieren und zeigten degenerative, nekrotische und regenerative Veränderungen der Skelettmuskulatur. Bei Tieren, die 10 mg/kg/Tag erhielten, betrugen die Plasmaspiegel etwa das 0,8– bis 8,8-fache (Fluoxetin) und 3,6– bis 23,2-fache (Norfluoxetin) von denen, die normalerweise bei Kindern und Jugendlichen gemessen werden. Bei Tieren, die 3 mg/kg/Tag erhielten, betrugen die Plasmaspiegel etwa das 0,04– bis 0,5-fache (Fluoxetin) und 0,3– bis 2,1-fache (Norfluoxetin) von denen, die normalerweise bei Kindern und Jugendlichen gemessen werden.

Eine Studie mit jungen Mäusen zeigte, dass eine Hemmung des Serotonintransports die Knochenbildung beeinträchtigt. Dieser Befund wird durch klinische Befunde unterstützt. Die Reversibilität dieser Wirkung ist nicht bekannt.

Eine andere Studie mit jungen Mäusen, die von Tag 4 bis Tag 21 nach der Geburt behandelt wurden, hat gezeigt, dass eine Hemmung des Serotonintransports eine lang anhaltende Wirkung auf das Verhalten von Mäusen hat. Es ist nicht bekannt, ob diese Wirkung reversibel war. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar.

Studien mit erwachsenen Tieren

In einer Reproduktionsstudie mit Ratten der zweiten Generation übte Fluoxetin keine nachteilige Wirkung auf die Paarung und die Fertilität von Ratten aus, war nicht teratogen und hatte keinen Einfluss auf das Wachstum, die Entwicklung, oder Reproduktionspa­rameter der Nachkommen. Die Konzentration in der Nahrung stellte Dosen zur Verfügung, die ungefähr äquivalent zu 1,5, 3,9 und 9,7 mg Fluoxetin/kg Körpergewicht wa­ren.

Männliche Mäuse, die mit Fluoxetin in der Nahrung täglich über 3 Monate bei einer Dosis ungefähr äquivalent zu 31 mg/kg behandelt wurden, zeigten eine Gewichtsabnahme der Hoden und Hypospermatogenese. Dennoch überschritt diese Dosis die maximale verträgliche Dosis, da signifikante Anzeichen von Toxizität auftraten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

(PVC/PVDC/AI)-Blisterstreifen.

Packungen mit 12, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 70, 90, 98 oder 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADA Arzneimittel GmbH

A-1190 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–25087

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. Oktober 2003/ 21. April 2008

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Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-25087
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich