Ezetimib/Simvastatin Sandoz 10 mg/40 mg - Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/10 mg – Tabletten

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/20 mg – Tabletten

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/40 mg – Tabletten

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/80 mg – Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 10 mg Simvastatin.

Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 20 mg Simvastatin.

Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin.

Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib und 80 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 10 mg/10 mg Tablette enthält 49,1 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede 10 mg/20 mg Tablette enthält 107,2 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede 10 mg/40 mg Tablette enthält 224,7 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede 10 mg/80 mg Tablette enthält 458,9 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/10 mg – Tabletten: Leicht bräunlich meliert, rund, 6 mm im Durchmesser, bikonvex und mit der Prägung „511“ auf einer Seite versehen.

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/20 mg – Tabletten: Leicht bräunlich meliert, rund, 8 mm im Durchmesser, bikonvex und auf einer Seite mit der Prägung „512“ versehen.

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/40 mg – Tabletten: Leicht bräunlich meliert, rund, 10 mm im Durchmesser, bikonvex und auf einer Seite mit der Prägung „513“ versehen.

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/80 mg – Tabletten: Leicht bräunlich meliert, kapselförmig, 17,5 × 7,55 mm, bikonvex und auf einer Seite mit der Prägung „515“ versehen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz ist angezeigt zur Risikoreduktion von kardiovaskulären Ereignissen (siehe Abschnitt 5.1) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte, unabhängig davon, ob eine Vorbehandlung mit einem Statin stattfand.

Hypercholeste­rinämie

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz ist als Begleittherapie zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholeste­rinämie oder gemischter Hyperlipidämie, für die eine Therapie mit einem Kombinationspräpa­rat geeignet ist:

– Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Statin allein nicht ausreicht

– Patienten, die bereits mit einem Statin und Ezetimib behandelt werden

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie (HoFH)

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz ist als Begleittherapie zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL[Low Density Lipoprotein]-Apherese) erhalten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Hypercholeste­rinämie

Der Patient hat eine geeignete lipidsenkende Diät einzuhalten, die er über die gesamte Behandlungsdauer mit Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz fortsetzen muss.

Die Anwendung erfolgt oral. Der Dosisbereich von Ezetimib/Simvas­tatin reicht von 10 mg/10 mg pro Tag bis zu 10 mg/80 mg pro Tag am Abend. Es sind möglicherweise nicht alle Stärken in allen Mitgliedsstaaten erhältlich. Die übliche Dosis beträgt 10 mg/20 mg oder 10 mg/40 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die Dosis 10 mg/80 mg wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben, und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung ihre potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei Therapiebeginn oder bei einer Dosisanpassung sind die Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinwerte (LDL-C) des Patienten, sein Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit sowie sein Ansprechen auf eine bisherige lipidsenkende Therapie zu berücksichtigen.

Die Dosis von Ezetimib/Simvas­tatin ist individuell auf Basis der bekannten Wirksamkeit der verschiedenen Stärken von Ezetimib/Simvas­tatin (siehe Abschnitt 5.1, Tabelle 2) sowie dem Ansprechen auf die bisherige lipidsenkende Therapie auszuwählen. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sind in Abständen von nicht weniger als 4 Wochen durchzuführen. Ezetimib/Simvas­tatin kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Tablette ist nicht zu teilen.

Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte

In der Studie zur Untersuchung der Risikoreduktion von kardiovaskulären Ereignissen (IMPROVE-IT) betrug die Anfangsdosis 10 mg/40 mg einmal täglich am Abend. Die 10 mg/80 mg Dosis wird nur empfohlen, wenn der zu erwartende Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie beträgt 10 mg/40 mg Ezetimib/Simvas­tatin pro Tag am Abend eingenommen. Die Dosierung 10 mg/80 mg wird nur empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt (siehe oben und die Abschnitte 4.3 und 4.4). Ezetimib/Simvas­tatin kann bei solchen Patienten ergänzend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewendet werden, oder wenn solche Behandlungsmöglichke­iten nicht verfügbar sind.

Bei Patienten, die Lomitapid gleichzeitig mit Ezetimib/Simvas­tatin einnehmen, darf eine Dosis von Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Gemeinsame Verabreichung mit anderen Arzneimitteln

Die Einnahme von Ezetimib/Simvas­tatin muss entweder > 2 Stunden vor oder > 4 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäurebinder erfolgen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem oder Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazeprevir enthalten, mit Ezetimib/Simvas­tatin einnehmen, darf eine Dosis von 10 mg/20 mg Ezetimib/Simvas­tatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei Patienten, die gleichzeitig Niacin in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) mit Ezetimib/Simvas­tatin einnehmen, darf eine Dosis von 10 mg/20 mg Ezetimib/Simvas­tatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Einleitung der Behandlung darf nur unter der unmittelbaren Aufsicht eines Spezialisten erfolgen.

Jugendliche > 10 Jahren (pubertärer Status: bei Jungen Tanner-Stadium II und darüber und bei Mädchen frühestens ein Jahr nach ihrer ersten Menstruation): Die klinische Erfahrung bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (im Alter von 10–17 Jahren) ist begrenzt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/10 mg pro Tag am Abend. Der empfohlene Dosierungsbereich reicht von 10 mg/10 mg bis zu maximal 10 mg/40 mg pro Tag (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder < 10 Jahre: Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Erfahrung bei Kindern vor der Pubertät ist begrenzt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Für Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5–6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Score7–9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Einschränkung der Leberfunktion wird die Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 60 ml/min/1,73 m2) ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit einer glomerulären Filtrationsrate von < 60 ml/min/1,73 m2 beträgt die empfohlene Dosis Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/20 mg einmal täglich am Abend (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2). Höhere Dosen sind mit Vorsicht anzuwenden.

Art der Anwendung

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz wird oral eingenommen. Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz wird als Einzeldosis vorzugsweise am Abend verabreicht.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

– aktive Lebererkrankung oder unklare, andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen

– gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um etwa das 5-Fache erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir und Nefazodon und Arzneimittel die Cobicistat enthalten) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

– gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

– gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und höheren Ezetimib/Simvas­tatin Dosen als 10 mg/40 mg bei Patienten mit HoFH (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhab­domyolyse

Nach Markteinführung von Ezetimib wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen Ezetimib gleichzeitig mit einem Statin ein. Über eine Rhabdomyolyse wurde jedoch sehr selten unter einer Monotherapie mit Ezetimib berichtet sowie sehr selten nach Gabe von Ezetimib zusätzlich zu Arzneimitteln, bei denen ein Zusammenhang mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko bekannt ist.

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz enthält Simvastatin. Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> 10 x ULN [oberer Normwert]) äußert. Manchmal manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher Aktivität des HMG-CoA-Reduktasehemmers im Plasma erhöht (z.B. bei erhöhten Simvastatin und Simvastatinsäure Plasmaspiegel), dies kann teilweise bedingt sein durch Arzneimittel, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinflussen und die den Simvastatin Metabolismus beeinträchtigen und/oder mit Transportermecha­nismen interferieren (siehe Abschnitt 4.5).

Das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse ist für Simvastatin wie für andere HMG-CoA-Reduktasehemmer dosisabhängig. In einer Datenbank für klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Simvastatin behandelt wurden, darunter 24.747 (etwa 60 %) in Studien mit einer medianen Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03 % unter 20 mg, bei 0,08 % unter 40 mg und bei 0,61 % unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehäufigkeit lag bei etwa 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 10 mg/80 mg Ezetimib/Simvas­tatin im Vergleich zu anderen statinbasierten Therapien mit ähnlicher LDL-C-senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge darf Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/80 mg nur Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Patienten unter Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/80 mg, die zusätzlich ein anderes, damit wechselwirkendes Arzneimittel benötigen, müssen auf eine niedrigere Dosis Ezetimib/Simvas­tatin oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechsel­wirkungen hat (siehe nachfolgend unter „Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen“ sowie die Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

In der IMPROVE IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg (n=9.067) oder Simvastatin 40 mg einmal täglich (n=9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzidenz einer Myopathie 0,2% in der Ezetimib/Simvas­tatin -Gruppe und 0,1% in der Simvastatin-Gruppe. Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung des Serumkreatinins (CK) um das > 10-fache des ULN oder als zwei aufeinanderfolgende Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das > 5– < 10-fache des ULN. Die Inzidenz einer Rhabdomyolyse betrug 0,1% in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 0,2% in der Simvastatin-Gruppe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung des Serumkreatinins (CK) um das > 10-fache des ULN mit dem Nachweis einer Nierenschädigung oder als zwei aufeinanderfolgende Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das > 5– < 10-fache des ULN mit Nachweis einer Nierenschädigung oder mit einem Serumkreatinin (CK) von > 10.000 IE/l ohne Nachweis einer Nierenschädigung (siehe Abschnitt 4.8).

In einer klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert Ezetimib/Simvas­tatin10 mg/20 mg einmal täglich (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) (mediane Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz für Myopathien 0,2 % unter Ezetimib/Simvas­tatin bzw. 0,1 % unter Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre), bei der Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko mit 40 mg Simvastatin/Tag behandelt wurden, lag die Inzidenz für Myopathien bei nicht-chinesischen Patienten (n = 7.367) bei ca. 0,05 % im Vergleich zu 0,24 % bei chinesischen Patienten (n = 5.468). Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population beurteilt wurden, ist Ezetimib/Simvas­tatin bei asiatischen Patienten generell nur mit Vorsicht und in der niedrigsten erforderlichen Dosis zu verordnen.

Verminderte T ransportprote­infunktion

Die verminderte Funktion der Leber-OATP-Transportproteine (Organo-Anion-Transporter) kann die systemische Simvastatin-Exposition sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann infolge einer Hemmung durch interagierende Medikamente (z. B. Ciclosporin) oder bei Patienten, die Träger des SLCO1B1-c.521T>C-Genotyps sind, auftreten.

Bei Patienten, die das Allel des SLCO1B1-Gens (c.521T>C) tragen, das ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, ist die systemische Exposition von Simvastatin und das Risiko für eine Myopathie erhöht. Das Risiko einer Myopathie durch hohe Dosen (80 mg) von Simvastatin liegt im Allgemeinen bei etwa 1 % (ohne Durchführung von Gentests). Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT) bei 1,5 % liegt. Das entsprechende Risiko liegt bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) bei 0,3 % (siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, müssen eine Genotypisierung bezüglich der Anwesenheit des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor dem Verschreiben von 80 mg Simvastatin in Betracht gezogen und hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Allerdings schließt das Fehlen dieses Gens bei der Genotypisierung das Auftreten von Myopathie nicht aus.

Messungen der Kreatinkinase

Die Konzentration der Kreatinkinase (CK) darf nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen gemessen werden oder wenn andere mögliche Ursachen für einen CK-Anstieg vorliegen, die die Interpretation der Messwerte verfälschen können. Wenn die Ausgangswerte der CK deutlich erhöht sind (> 5 x ULN), sind die Spiegel nach 5 – 7 Tagen zur Bestätigung der Ergebnisse erneut zu bestimmen.

Vor Behandlungsbeginn

Alle Patienten, die auf Ezetimib/Simvas­tatin eingestellt werden oder deren Dosis von Ezetimib/Simvas­tatin erhöht wird, müssen über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angezeigt. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, ist in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn eine Bestimmung der CK durchzuführen:

– ältere Patienten (> 65 Jahre)

– weibliche Patienten

– Nierenfunktion­seinschränkung

– unbehandelte Hypothyreose

– hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

– Muskeltoxizität unter einem Statin oder Fibrat in der Vorgeschichte

– Alkoholmissbrauch

Bei solchen Patienten muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Es wird eine klinische Überwachung empfohlen. Bei Patienten, bei denen bereits eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit einem Fibrat oder Statin aufgetreten ist, darf die Behandlung mit allen Produkten, die ein Statin enthalten (wie auch Ezetimib/Simvas­tatin), nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), darf nicht mit der Therapie begonnen werden.

Während der Behandlung

Treten Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe während der Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin auf, müssen die CK-Spiegel der Patienten gemessen werden. Sind diese Spiegel bei fehlender körperlicher Anstrengung deutlich erhöht (> 5 x ULN), ist die Therapie zu beenden. Falls die Beschwerden stark sind und täglich Beeinträchtigungen verursachen, kann auch bei nicht wesentlich erhöhten CK-Werten (< 5 x ULN) ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache muss die Therapie beendet werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Gehen die Symptome zurück und sind die CK-Werte wieder im Normbereich, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin oder die Einleitung eines anderen statinhaltigen Produkts in der niedrigsten Dosierung und unter enger Überwachung in Betracht gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis Simvastatin eingestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine derartige Überwachung gewährleistet jedoch nicht, dass damit eine Myopathie verhindert wird.

Die Therapie mit Ezetimib/Simvas­tatin ist für einige Tage vor größeren geplanten chirurgischen Eingriffen sowie beim Auftreten einer akuten ernsten Erkrankung bzw. der Notwendigkeit für chirurgische Maßnahmen vorübergehend zu unterbrechen.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib/Simvas­tatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B.

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren [z. B. Nelfinavir], Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon) sowie mit Ciclosporin, Danazol und Gemfibrozil. Die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund des in Ezetimib/Simvas­tatin enthaltenen Wirkstoffs Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) oder bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Dosen von Ezetimib/Simvas­tatin (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse kann sich durch die gleichzeitige Verabreichung von Fusidinsäure und Ezetimib/Simvas­tatin erhöhen. Bei Patienten mit HoFH kann dieses Risiko durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Ezetimib/Simvas­tatin erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Simvas­tatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (Wirkstoffe, welche die AUC mindestens um etwa das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit Ezetimib/Simvas­tatin für die Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht bei der Kombination von Ezetimib/Simvas­tatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren: Fluconazol, Verapamil und Diltiazem geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss von Grapefruitsaft ist während der Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin zu vermeiden.

Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsäure verabreicht werden. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Fälle mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure auszusetzen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie jegliche Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.

Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, darf eine gemeinsame Verabreichung von Ezetimib/Simvas­tatin mit Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Die Kombination höherer Dosen von Ezetimib/Simvas­tatin als 10 mg/20 mg pro Tag mit lipidsenkenden Dosen von Niacin (> 1 g/Tag) ist zu vermeiden, es sei denn der klinische Nutzen überwiegt wahrscheinlich das erhöhte Risiko einer Myopathie (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktasehemmern und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhab­domyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslösen.

Im Rahmen einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 3,9 Jahre) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und gut eingestellten LDL-Cholesterinspi­egeln, die 40 mg Simvastatin/Tag mit oder ohne 10 mg Ezetimib erhielten, wurde durch Zugabe von Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) kein zusätzlicher Nutzen im Hinblick auf das kardiovaskuläre Ergebnis beobachtet. Ärzte, die eine Kombinationsthe­rapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten in Erwägung ziehen, müssen demzufolge eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchführen und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei Dosiserhöhung einer oder beider Einzelsubstanzen.

Zudem lag bei dieser Studie die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen Patienten unter 40 mg Simvastatin oder 10 mg/40 mg Ezetimib/Simvas­tatin bei ca. 0,24 % im Vergleich zu 1,24 % bei chinesischen Patienten unter 40 mg Simvastatin oder 10 mg/40 mg Ezetimib/Simvas­tatin, die zusätzlich mit 2.000 mg/40 mg Nicotinsäure/La­ropiprant mit veränderter Wirkstofffrei­setzung behandelt wurden. Obwohl im Rahmen dieser klinischen Studie ausschließlich chinesische Patienten als einzige asiatische Population beurteilt wurden, und die Inzidenz für Myopathien bei chinesischen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, wird die gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Simvas­tatin mit lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin (Nicotinsäure) generell bei asiatischen Patienten nicht empfohlen.

Der Wirkstoff Acipimox ist strukturell mit Niacin verwandt. Obwohl Acipimox nicht untersucht wurde, könnten die Risiken für myotoxische Effekte ähnlich wie bei Niacin sein.

Die Kombination von höheren Dosen als 10 mg/20 mg Ezetimib/Simvas­tatin pro Tag mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem ist zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Bei Patienten mit HoFH ist eine gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Simvas­tatin in höheren Dosen als 10 mg/40 mg täglich und Lomitapid zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Patienten, die gleichzeitig mit Ezetimib/Simvas­tatin (vor allem hohen Dosen Ezetimib/Simvas­tatin) andere Arzneimittel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisiko haben. Sofern Ezetimib/Simvas­tatin gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (Wirkstoffe, welche die AUC um etwa das 2 bis 5-Fache erhöhen) verabreicht wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Diltiazem wird empfohlen eine Tageshöchstdosis von 10 mg/20 mg Ezetimib/Simvas­tatin nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Simvastatin ist ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP – „Breast Cancer Resistant Protein“) Efflux Transporters. Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. Demzufolge sollte in Abhängigkeit von der verordneten Dosis eine Dosisanpassung von Simvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht. Jedoch darf eine Tageshöchstdosis von Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/20 mg bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir erhalten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib/Simvas­tatin zusammen mit Fibraten wurden nicht untersucht. Das Risiko für eine Myopathie ist erhöht, wenn Simvastatin gemeinsam mit Fibraten (insbesondere mit Gemfibrozil) angewendet wird. Daher ist die gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Simvas­tatin und Gemfibrozil kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Daptomycin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin und Ezetimib/Simvas­tatin) und Daptomycin wurden Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse berichtet.

Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern zusammen mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bereits bei alleiniger Gabe Myopathien und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Inegy bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko. Ziehen Sie die Fachinformation von Daptomycin heran, um weitere Informationen bezüglich dieser potenziellen Wechselwirkung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin und Ezetimib/Simvas­tatin) und weitere Empfehlungen bezüglich der Überwachung zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Leberenzyme

In kontrollierten klinischen Studien zur Koadministration wurden bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit Simvastatin erhielten, Erhöhungen der Transaminasenwerte (> 3 x ULN) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

In der IMPROVE-IT-Studie erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg (n=9.067) oder Simvastatin 40 mg einmal täglich (n=9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren, betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem 3-fachen des ULN) 2,5% in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 2,3% in der Simvastatin-Gruppe (siehe Abschnitt 4.8).

In einer kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/20 mg täglich (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) (mediane Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (> 3 x ULN) 0,7 % unter Ezetimib/Simvas­tatin und 0,6 % unter Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin und danach, immer wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10 mg/80 mg eingestellt wurden, muss eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 10 mg/80 mg und danach in regelmäßigen Abständen (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit gilt denjenigen Patienten, die während der Therapie erhöhte Transaminasen­spiegel entwickeln; bei diesen Patienten müssen die Bestimmungen umgehend wiederholt und häufiger durchgeführt werden. Falls die Transaminasener­höhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen des oberen Normwertes ansteigen und persistieren, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Es ist zu beachten, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe vorstehend unter „Myopathie/Rhab­domyolyse“).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, selten über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sofern während der Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechenden klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin nicht wieder aufgenommen werden.

Ezetimib/Simvas­tatin muss mit Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird Ezetimib/Simvas­tatin für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass die Wirkstoffklasse der Statine den Blutzuckerspiegel erhöht. Bei einigen Patienten mit hohem Diabetesrisiko kann sich daher eine behandlungsbedürfti­ge Hyperglykämie entwickeln. Die Verringerung des vaskulären Risikos durch die Statine überwiegt jedoch dieses Risiko und stellt daher keinen Grund für einen Abbruch der Behandlung dar. Risikopatienten (Nüchternglucose 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceride, Bluthochdruck) müssen hinsichtlich klinischer und biochemischer Parameter gemäß den nationalen Richtlinien überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen (Tanner-Stadium II und darüber) sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht.

In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es im Allgemeinen keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei den heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Auswirkungen auf die Dauer des Menstruationszyklus der Mädchen beobachtet. Jedoch wurde die Auswirkung von Ezetimib über einen längeren Behandlungszeitraum als 33 Wochen auf Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib verabreicht zusammen mit Simvastatin-Dosen von über 40 mg pro Tag wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10–17 Jahren nicht untersucht.

Ezetimib wurde nicht bei Patienten unter 10 Jahren oder bei Mädchen vor der Menarche untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Langzeitwirkung einer Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Fibrate

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Fibraten wurden nicht untersucht (siehe oben und die Abschnitte 4.3 und 4.5).

Antikoagulanzien

Bei Zugabe von Ezetimib/Simvas­tatin zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR (International Normalized Ratio) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Interstitielle Lungenerkrankung

Bei einigen Statinen, einschließlich Simvastatin, wurden besonders bei Langzeittherapie Fälle einer interstitiellen Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörun­gen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, muss die Therapie mit Ezetimib/Simvas­tatin abgesetzt werden.

Sonstiger Bestandteil

Patienten mit den seltenen hereditären Erkrankungen Galactose-Intoleranz, völligem LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transportermecha­nismen (z.B. OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhen und zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyse­risiko führen.

Weitere Informationen hinsichtlich potenzieller Wechselwirkungen mit Simvastatin und/oder möglicher Auswirkungen auf Enzyme oder Transporterproteine sowie möglicher Dosis- oder Therapieanpassungen sind den jeweiligen Fachinformationen aller gemeinsam angewendeten Arzneimitteln zu entnehmen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können:

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist bei gemeinsamer Gabe von Simvastatin mit Fibraten erhöht. Außerdem besteht eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Gemfibrozil und Simvastatin, die zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin führt (siehe unten „Pharmakokinetische Wechselwirkungen“ und die Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin und Niacin in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhab­domyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Fibrate können die Cholesterinau­sscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In einer präklinischen Studie an Hunden erhöhte Ezetimib Cholesterin in der Galle (siehe Abschnitt 5.3). Auch wenn die Relevanz dieses präklinischen Ergebnisses für den Menschen nicht bekannt ist, wird die gemeinsame Gabe von Ezetimib/Simvas­tatin mit Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsem­pfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse assoziierte Arzneimittelwechsel­wirkungen

Interagierende Stoffe	Verordnungsem­pfehlungen
Potente CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B. Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Ciclosporin Danazol	Gleichzeitige Anwendung mit Ezetimib/Simvas­tatin ist kontraindiziert

Gemfibrozil
Andere Fibrate Fusidinsäure	Anwendung mit Ezetimib/Simvas­tatin nicht empfohlen
Niacin (Nicotinsäure) (> 1 g/Tag)	Anwendung mit Ezetimib/Simvas­tatin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen
Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem Niacin (> 1 g/Tag) Elbasvir Grazoprevir	Eine Dosis von 10 mg/20 mg Ezetimib/Simvas­tatin pro Tag nicht überschreiten
Lomitapid	Bei Patienten mit HoFH darf eine Tagesdosis von 10 mg/40 mg Ezetimib/Simvas­tatin nicht überschritten werden.
Grapefruitsaft	Während der Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin Grapefruitsaft vermeiden
Daptomycin	Es ist in Erwägung zu ziehen, die Einnahme von Ezetimib/Simvas­tatin bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz

Ezetimib/Sim vastatin

Niacin: In einer Studie mit 15 gesunden Erwachsenen verursachte die gleichzeitige Anwendung mit Ezetimib/Simvas­tatin (7 Tage 10 mg/20 mg täglich) eine geringe Erhöhung der mittleren AUCs von Niacin (22 %) und Nikotinursäure (19 %), die als „NIASPAN Retardtabletten“ (2 Tage 1.000 mg und 5 Tage 2.000 mg nach einem fettarmen Frühstück) gegeben wurden. In derselben Studie erhöhte gleichzeitig gegebenes NIASPAN geringfügig die mittleren AUCs von Ezetimib (9 %), Gesamt- Ezetimib (26 %), Simvastatin (20 %) und Simvastatinsäure (35 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit höheren Dosen Simvastatin wurden nicht durchgeführt.

Ezetimib

Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Die verminderte Resorptionsrate wird nicht als klinisch relevant erachtet.

Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glucuronidiertes Ezetimib) um etwa 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von Ezetimib/Simvas­tatin zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin: In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplan­tation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4fach vergrößert (Bereich von 2,3– bis 7,9fach) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplan­tation mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12fach größere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrößerung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrößerung) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin. Es wurden keine kontrollierten Studien über die Veränderung der CiclosporinEx­position durch die gemeinsame Anwendung mit Ezetimib bei Patienten nach einer Nierentransplan­tation durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Simvas­tatin und Ciclosporin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fibrate : Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf etwa das 1,5– bzw. 1,7-Fache. Auch wenn diese Erhöhungen nicht als klinisch relevant erachtet werden, ist die gleichzeitige Gabe von Ezetimib/Simvas­tatin mit Gemfibrozil kontraindiziert und mit anderen Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Simvastatin

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration und der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin. Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (Wirkstoffe, welche die AUC mindestens um etwa das 5-Fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit Ezetimib/Simvas­tatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist angebracht, wenn Ezetimib/Simvas­tatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol: Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin: Das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit Ezetimib/Simvas­tatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren vergrößert. Die Vergrößerung der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine Hemmung von CYP3A4 zurückzuführen.

Danazol: Das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit Ezetimib/Simvas­tatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierun­gsweges und/oder von OATP1B1 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmaspiegel beider Substanzen führen. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht bekannt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten. Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen führen. Sofern die Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist Ezetimib/Simvas­tatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Amiodaron: Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Therapie mit Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Ezetimib/Simvas­tatin darf daher bei Kombination mit Amiodaron 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Calciumkanalbloc­ker:

Verapamil: Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib/Simvas­tatin darf daher bei Kombination mit Verapamil 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschreiten. Diltiazem: Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure, was vermutlich auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Ezetimib/Simvas­tatin darf daher bei Kombination mit Diltiazem 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschreiten. Amlodipin: Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhalten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer etwa 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Ezetimib/Simvas­tatin darf daher bei Kombination mit Amlodipin 10 mg/20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Lomitapid: Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Lomitapid und Simvastatin erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Deshalb darf bei Patienten mit HoFH eine Dosis von Ezetimib/Simvas­tatin 10/40 mg nicht überschritten werden, sofern diese gleichzeitig Lomitapid erhalten.

Ticagrelor: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor und Simvastatin kam es zu einer Erhöhung der Cmax von Simvastatin um 81 % und der AUC um 56 %. Die Cmax der Simvastatinsäure wurde um 64 % erhöht und die AUC um 52 %, wobei es in Einzelfällen zu einer Erhöhung auf das 2– bis 3-Fache kam.

Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin-Dosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Simvastatin hatte keinen Effekt auf den Plasmaspiegel von Ticagrelor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Dosen von Simvastatin die größer sind als 40 mg, wird nicht empfohlen.

Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten, die gleichzeitig mit Ezetimib/Simvas­tatin (vor allem in hohen Dosen) andere Arzneimittel einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4 Inhibitoren sind, könnten ein erhöhtes Myopathierisi­ko haben.

Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins: Simvastatinsäure ist ein Substrat des OATP1B1-Transportproteins. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren des OATP1B1-Transportproteins sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Simvastatinsäure und damit zu einer Erhöhung des Myopathierisikos führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

BCRP (Brustkrebs-Resistenz Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“) Inhibitoren: Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP Inhibitoren, einschließlich Arzneimittel, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Grapefruitsaft: Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss großer Mengen Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft ist daher während der Therapie mit Ezetimib/Simvas­tatin zu vermeiden.

Colchizin: Es liegen Berichte über Myopathie und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Colchizin und Simvastatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Enge klinische Überwachung der Patienten, die eine Kombination dieser Arzneimittel anwenden, wird empfohlen.

Rifampicin: Da Rifampicin ein starker Induktor des CYP3A4 ist, kann bei Patienten unter Dauertherapie mit Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) ein Wirksamkeitsverlust von Simvastatin auftreten. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentra­tionskurve (AUC) für Simvastatin-Säure um 93% erniedrigt.

Niacin: Es wurden Fälle von Myopathie/Rhab­domyolyse unter Simvastatin in Kombination mit lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) von Niacin beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Daptomycin: Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Simvastatin und Ezetimib/Simvas­tatin) und Daptomycin erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkung von Ezetimib/Simvas­tatin auf die Pharmakokinetik anderer gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Ezetimib

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über die Cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.

Antikoagulanzien: In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der INR (International Normalized Ratio) bei Patienten unter Warfarin- oder Fluindion-Therapie berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten. Bei Zugabe von Ezetimib/Simvas­tatin zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans, oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Simvastatin

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentra­tionen von P450 3A4 metabolisierten Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien: In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholeste­rinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20—40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben als INR, erhöhte sich bei den Probanden von einem Ausgangswert von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher muss bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit vor Beginn einer Therapie mit Ezetimib/Simvas­tatin und danach zu Beginn der Therapie in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen bei der Prothrombinzeit zu verhindern. Sobald eine stabile Prothrombinzeit gesichert ist, kann sie in den Abständen, wie sie für Patienten unter Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ üblich ist, überwacht werden. Bei Veränderung der Ezetimib/Simvas­tatin-Dosis oder bei Beendigung der Ezetimib/Simvas­tatin-Therapie ist die gleiche Vorgehensweise zu wiederholen. Bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnehmen, wurde Simvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das Absetzen einer lipidsenkenden Therapie während der Schwangerschaft dürfte in der Regel nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko einer primären Hypercholeste­rinämie haben.

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz

Ezetimib/Simvas­tatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Zur Anwendung von Ezetimib/Simvas­tatin während einer Schwangerschaft liegen keine klinischen Daten vor. Tierstudien zur Kombinationsthe­rapie haben Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Simvastatin

Die Sicherheit der Anwendung von Simvastatin bei schwangeren Frauen ist noch nicht belegt. Bisher wurden bei schwangeren Frauen keine kontrollierten klinischen Studien mit Simvastatin durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoAReduktasehemmern vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte gegenüber der Gesamtpopulation kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-Fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern von Patientinnen, die Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Ezetimib/Simvas­tatin darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.3).

Ezetimib

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib während einer Schwangerschaf­t vor.

Stillzeit

Ezetimib/Simvas­tatin ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Ezetimib/Simvas­tatin in die menschliche Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Ezetimib

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die menschliche Fertilität vor. Ezetimib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von weiblichen oder männlichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Simvastatin

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Simvastatin auf die menschliche Fertilität vor. Simvastatin zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (Klinische Studien)

Die Sicherheit Ezetimib/Simvas­tatin (oder der Koadministration von Ezetimib und Simvastatin, entsprechend der Dosis von Ezetimib/Simvas­tatin) wurde bei ca. 12.000 Patienten in klinischen Studien untersucht.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig: > 1/10; Häufig: > 1/100, < 1/10; Gelegentlich: > 1/1.000, < 1/100; Selten: > 1/10.000, < 1/1.000; Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Folgende Nebenwirkungen wurden bei mit Ezetimib/Simvas­tatin behandelten Patienten (n = 2.404) häufiger als unter Placebo (n = 1.340) beobachtet.

Nebenwirkungen unter Ezetimib/Simvas­tatin und höhere Inzidenz als unter Placebo

Systemorganklasse	Nebenwirkungen	Häufigkeit
Psychiatrische Erkrankungen	Schlafstörungen	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel Kopfschmerzen	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Bauchschmerzen Abdominalbeschwer­den Oberbauchschmerzen Dyspepsie Flatulenz Übelkeit Erbrechen	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Pruritus Hautausschlag	Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Arthralgie Muskelspasmen Muskelschwäche Muskuloskelettale Beschwerden Nackenschmerzen Schmerzen in den Gliedmaßen	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie Müdigkeit Krankheitsgefühl Periphere Ödeme	Gelegentlich
Untersuchungen	ALT und/oder AST erhöht CK im Serum erhöht	Häufig
	Bilirubin-Werte im Serum erhöht Erhöhte Blutharnsäure Erhöhte Y-Glutamyltransferase Erhöhte INR Protein im Urin Gewichtsabnahme	Gelegentlich

Folgende Nebenwirkungen wurden bei mit Ezetimib/Simvas­tatin behandelten Patienten (n = 9.595) häufiger als unter Statinen allein (n = 8.883) beobachtet.

Nebenwirkungen unter Ezetimib/Simvas­tatin und höhere Inzidenz als unter Statinen

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen Parästhesien	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Blähbauch Durchfall Mundtrockenheit Dyspepsie Flatulenz Gastroösophagealer Reflux Erbrechen	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Pruritus Hautausschlag Urtikaria	Gelegentlich
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Myalgie	Häufig
	Arthralgie Rückenschmerzen Muskelspasmen Muskelschwäche Muskuloskelettale Schmerzen Schmerzen in den Gliedmaßen	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie Schmerzen im Brustkorb starke Müdigkeit periphere Ödeme	Gelegentlich
Untersuchungen	ALT und/oder AST erhöht	Häufig
	Bilirubin-Werte im Serum erhöht CK im Serum erhöht erhöhte Y-Glutamyltransferase	Gelegentlich

Kinder und Jugendliche

In einer Studie mit heranwachsenden Patienten (10 – 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer

Hypercholeste­rinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (> 3 x ULN in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvas­tatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; für CPK-Erhöhungen (> 10 x ULN) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.

Diese Studie war nicht zum Vergleich seltener Nebenwirkungen geeignet.

Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte

In der IMPROVE-IT-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der 18.144 Patienten entweder mit Ezetimib/Simvas­tatin 10/40 mg (n=9.067; 6% der Patienten wurden auf Ezetimib/Simvas­tatin 10/80 mg hochtitriert) oder Simvastatin 40 mg (n=9.077; 27% der Patienten wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert) behandelt wurden, zeigten sich innerhalb der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren ähnliche Sicherheitsprofile bei beiden Behandlungsgruppen. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 10,6% bei Patienten unter Ezetimib/Simvas­tatin und 10,1% bei Patienten unter Simvastatin. Die Inzidenz einer Myopathie betrug 0,2% in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 0,1% in der Simvastatin-Gruppe. Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung des Serumkreatinins (CK) um das > 10-fache des ULN oder als zwei aufeinanderfolgende Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das > 5– < 10-fache des ULN. Die Inzidenz einer Rhabdomyolyse betrug 0,1% in der Ezetimib/Simvas­tatin -Gruppe und 0,2% in der Simvastatin-Gruppe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung des Serumkreatinins (CK) um das > 10-fache des ULN mit einem Nachweis auf eine Nierenschädigung oder als zwei aufeinanderfolgende Erhöhungen des Serumkreatinins (CK) um das > 5– <10-fasche des ULN mit Nachweis auf eine Nierenschädigung oder mit einem Serumkreatinin (CK) von >10.000 IE/L ohne Nachweis auf eine Nierenschädigung. Die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem 3-fachen des ULN) betrug 2,5% in der Ezetimib/Simvas­tatin -Gruppe und 2,3% in der Simvastatin-Gruppe (siehe Abschnitt 4.4). Nebenwirkungen, die Gallenblase betreffend, wurden bei 3,1% der Patienten in der Ezetimib/Simvas­tatin -Gruppe im Vergleich zu 3,5% der Patienten in der Simvastatin-Gruppe berichtet. Die Inzidenz stationärer Einweisungen aufgrund einer Cholezystektomie betrug 1,5 % bei beiden Behandlungsgruppen. Krebserkrankungen (definiert als jegliche neu diagnostizierte maligne Erkrankung) wurden im Verlauf der Studie bei 9,4 % beziehungsweise 9,5 % der Patienten diagnostiziert.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) (siehe Abschnitt 5.1), in der mehr als 9.000 Patienten mit Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/20 mg einmal täglich (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) behandelt wurden, ergaben sich bei einer medianen Verlaufsbeobachtung von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich schwerwiegende Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüche als Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4 % bei Patienten unter Ezetimib/Simvas­tatin und 9,8 % bei Patienten unter Placebo). Die Inzidenz für Myopathie/Rhab­domyolyse betrug bei den mit Ezetimib/Simvas­tatin behandelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Placebo-Gruppe. Eine konsekutive Erhöhung der Transaminasenwerte (> 3 x ULN) wurde bei 0,7 % der Patienten unter Ezetimib/Simvas­tatin und bei 0,6 % der Patienten in der Placebo-Gruppe festgestellt (siehe Abschnitt 4.4). Im Rahmen dieser Studie wurde keine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, einschließlich Krebserkrankungen (9,4 % unter Ezetimib/Simvas­tatin, 9,5 % unter Placebo), Hepatitis, Cholezystektomie oder Komplikationen mit Gallensteinen oder Pankreatitis.

Untersuchungen

In Koadministrati­onsstudien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST > 3 x ULN in Folge) 1,7 % unter Ezetimib/Simvas­tatin. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder bei Fortsetzung der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch bedeutende Erhöhungen der CK (> dem Zehnfachen des oberen Normwertes) wurden bei 0,2 % der mit Ezetimib/Simvas­tatin behandelten Patienten beobachtet.

Erfahrung nach der Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden zusätzlich nach Markteinführung unter Ezetimib/Simvas­tatin bzw. in klinischen Studien oder nach Markteinführung unter einem der einzelnen Bestandteile berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytope­nie, Anämie

Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen (sehr selten)

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyn­drom berichtet, das mit einigen der folgenden Symptome einherging: Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkung, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Hitzewallung (Flushing), Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Erkrankungen des Nervensystems: Periphere Neuropathie, Beeinträchtigung des Erinnerungsver­mögens

Augenerkrankun­gen: verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung (selten)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten, Dyspnoe, interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts: Obstipation, Pankreatitis, Gastritis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Alopezie, Erythema multiforme, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Lichenoide Arzneimittele­xantheme (sehr selten)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen: Muskelkrämpfe, Myopathie (einschl. Myositis); Muskelriss (sehr selten); Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4); Tendinopathie, gelegentlich einschließlich Sehnenruptur; Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) (Häufigkeit nicht bekannt)

Leber- und Gallenerkrankun­gen: Hepatitis/Ikterus, Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang, Cholelithiasis, Cholezystitis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie (sehr selten)

Psychiatrische Erkrankungen: Depression, Schlaflosigkeit

Laborwerte: Erhöhungen der alkalischen Phosphatase, Abweichungen in Leberfunktionstests

Erhöhungen von HbA1c und Nüchterngluco­sespiegel wurden im Zusammenhang mit Statinen, einschließlich Simvastatin, berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen einschließlich Simvastatin über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Gedächtnisstörun­gen, Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Schlafstörungen, einschließlich Albträume sexuelle Funktionsstörungen Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt von dem Fehlen oder Vorhandensein von Risikofaktoren ab (Nüchternglucose > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Bluthochdruck in der Anamnese)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Kombination von Ezetimib und Simvastatin

Im Fall einer Überdosierung sind symptomatische und unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Eine gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib (1.000 mg/kg) und Simvastatin (1.000 mg/kg) wurde von Mäusen und Ratten in Studien zur oralen akuten Toxizität gut vertragen. Bei diesen Tieren wurden keine klinischen Anzeichen einer toxischen Wirkung beobachtet. Die geschätzte orale LD50 lag für beide Spezies bei > 1.000 mg/kg Ezetimib sowie > 1.000 mg/kg Simvastatin.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang wie auch die Gabe von 40 mg/Tag an 18 Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet, die meist nicht von unerwünschten Ereignissen begleitet waren. Die unerwünschten Ereignisse, die dabei berichtet wurden, waren nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Simvastatin

Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, HMG-CoA-Reduktasehemmer in Kombination mit anderen Mitteln, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10BA02

Ezetimib/Simvas­tatin ist ein lipidsenkendes Präparat, das selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt und die endogene Cholesterinsynthese reduziert.

Wirkmechanismus

Ezetimib/Simvas­tatin

Das Cholesterin im Plasma stammt aus der intestinalen Resorption und der endogenen Synthese. Ezetimib/Simvas­tatin enthält Ezetimib und Simvastatin, zwei lipidsenkende Stoffe mit komplementären Wirkmechanismen. Ezetimib/Simvas­tatin senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyceriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinwert durch die duale Hemmung der Cholesterinre­sorption und -synthese.

Ezetimib

Ezetimib hemmt die intestinale Cholesterinre­sorption. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen cholesterinsen­kender Stoffe (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Das molekulare Ziel von Ezetimib ist der Steroltransporter, das Niemann-Pick-C1 Like 1 (NPC1L1)-Protein, das für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinre­sorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung. In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholeste­rinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinre­sorption um 54 %.

Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinre­sorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C-]Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.

Simvastatin

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert. Diese ist ein starker Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigke­itsbegrenzenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Simvastatin senkt erwiesenermaßen normale und erhöhte Werte von LDL-Cholesterin. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren und somit auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem einen moderaten Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyceride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme der Verhältnisse von Gesamt-zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib/Simvas­tatin zu einer signifikanten Reduktion der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyceriden und non-HDLCholesterin und einer Erhöhung von HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie.

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Es wurde gezeigt, dass Ezetimib/Simvas­tatin das Auftreten von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte reduziert.

Im Rahmen der IMPROVE IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International-Trial), einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie wurden 18.144 Patienten untersucht, die innerhalb von 10 Tagen nach stationärer Einweisung aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (ACS; entweder akuter Myokardinfarkt [MI] oder instabile Angina pectoris [AP]) in die Studie eingeschlossen wurden. Patienten mit akutem Koronarsyndroms, die nicht mit einer lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren, hatten einen LDL-Cholesterin von < 125 mg/dl (< 3,2 mmol/l) und Patienten die bereits mit einer lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren, hatten < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l). Alle Patienten erhielten randomisiert 1:1 entweder Ezetimib/Simvas­tatin 10/40 mg (n=9.067) oder Simvastatin 40 mg (n=9.077) und wurden im Median über 6,0 Jahren nachbeobachtet.

Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug 63,6 Jahre, 76% waren Männer, 84% waren kaukasischer Abstammung und 27% waren Diabetiker. Zum Zeitpunkt des Studieneinschlus­sereignisses lag der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert bei Patienten unter lipidsenkender Therapie (n=6.390) bei 80 mg/dl (2,1 mmol/l) und bei Patienten ohne lipidsenkender Vortherapie (n=11.594) bei 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Vor der stationären Aufnahme aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (Studieneinschlus­sereignis) erhielten 34% der Patienten eine Vortherapie mit einem Statin. Nach einem Jahr lag der LDL-Cholesterinwert bei Patienten unter fortlaufender Behandlung bei 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) in der Simvastatin-Gruppe. Bei den Patienten unter fortlaufender Studienmedikation wurden grundsätzlich die Lipidwerte erhoben.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, schwerwiegende koronare Ereignisse (MCE; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nachgewiesene instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung oder jegliche Art der Revaskularisierung mindestens 30 Tage nach Randomisierung) und nichttödlichem Schlaganfall. Die Studie zeigte, dass die Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin hinsichtlich der Reduktion von Ereignissen des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, schwerwiegenden koronaren Ereignissen (MCE) sowie nicht-tödlichem Schlaganfall im Vergleich zu einer Behandlung mit Simvastatin allein einen zusätzlichen Nutzen aufweist (Reduktion des relativen Risikos um 6,4%, p=0,016). Der primäre Endpunkt trat bei 2.572 von 9.067 Patienten (Kaplan-Meier [KM] Ereignisrate nach 7 Jahren von 32,72%) in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und bei 2.742 von 9.077 Patienten (KM Ereignisrate nach 7 Jahren von 34,67%) in der Simvastatin-Gruppe auf (siehe Abbildung 1 und Tabelle 1). Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (siehe Tabelle 1).

Insgesamt ergab sich ein Nutzen bei Betrachtung sämtlicher Schlaganfälle (unabhängig von der Ursache), jedoch wurde ein geringer, nicht-signifikanter Anstieg hämorrhagischer Schlaganfälle in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie-Gruppe beobachtet (siehe Tabelle 1). Das Risiko für hämorrhagischen Schlaganfall bei gemeinsamer Anwendung von Ezetimib mit einem stärker wirksamen Statin wurde im Rahmen von langfristigen Endpunktstudien nicht untersucht.

Der Behandlungseffekt mit Ezetimib/Simvas­tatin entsprach in vielen Subgruppen im Allgemeinen den Gesamtergebnissen, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, Ausgangslipidwerte, vorhergehende Statintherapie, vorangegangener Schlaganfall und Bluthochdruck.

Abbildung 1: Effekt von Ezetimib/Simvas­tatin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, schwerwiegenden koronaren Ereignissen sowie nichttödlichem Schlaganfall

Tabelle 1

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse in der Behandlungsgruppe aller randomisierter Patienten in IMPROVE-IT-Studie

Ergebnis	Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mga (N=9.067)		Simvastatin 40 mg b (N=9.077)		Risikoquotient (95% CI)	p-Wert
	n	K-M %c	n	K-M % c
Primärer kombinierter Wirksamkeitsen­dpunkt
(kardiovaskulärer Tod, schwerwiegende koronare Ereignisse und nicht-tödlicher Schlaganfall)	2.572	32,72%	2.742	34,67%	0,936 (0,887; 0,988)	0,016
Sekundäre kombinierte Wirksamkeitsen­dpunkte

KHK Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, dringende koronare Revaskularisierung nach 30 Tagen	1.322	17,52%	1.448	18,88%	0,912 (0,847; 0,983)	0,016
Schwerwiegende koronare Ereignisse (MCE), nicht-tödlicher Schlaganfall, Tod (jegliche Ursache)	3.089	38,65%	3.246	40,25%	0,948 (0,903; 0,996)	0,035
Kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung jegliche Revaskularisierung nicht-tödlicher Schlaganfall	2.716	34,49%	2.869	36,20%	0,945 (0,897; 0,996)	0,035
Komponenten des primären kombinierten Endpunkts und ausgewählte Wirksamkeitsen­dpunkte (erstmaliges Auftreten eines jeweiligen Ereignisses zu jeglichem Zeitpunkt)
Kardiovaskulärer Tod	537	6,89%	538	6,84%	1,000 (0,887; 1,127)	0,997
Schwerwiegende koronare Ereignisse (MCE)::
Nicht-tödlicher Myokardinfarkt	945	12,77%	1.083	14,41%	0,871 (0,798, 0,950)	0,002
Instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationären Einweisung	156	2,06%	148	1,92%	1,059 (0,846; 1,326)	0,618
Koronare Revaskularisierung nach 30 Tagen	1.690	21,84%	1.793	23,36%	0,947 (0,886; 1,012)	0,107
Nicht-tödlicher Schlaganfall	245	3,49%	305	4,24%	0,802 (0,678; 0,949)	0,010
Myokardinfarkt (tödlich und nicht-tödlich)	977	13,13%	1.118	14,82%	0,872 (0,800; 0,950)	0,002
Schlaganfall (tödlich und nichttödlich)	296	4,16%	345	4,77%	0,857 (0,734; 1,001)	0,052
Nicht-hämorrhagischer Schlaganfalld	242	3,48%	305	4,23%	0,793 (0,670; 0,939)	0,007
Hämorrhagischer Schlaganfall	59	0,77%	43	0,59%	1,377 (0,930; 2,040)	0,110
Tod jegliche Ursache	1.215	15,36%	1.231	15,28%	0,989 (0,914; 1,070)	0,782

a 6% wurden auf Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/80 mg hochtitriert.

b27% wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert.

c Kaplan-Meier Schätzung nach 7 Jahren.

d beinhaltet ischämischen Schlaganfall und nicht näher spezifizierten Schlaganfall.

Primäre Hypercholeste­rinämie

In einer doppelblinden, placebokontro­llierten achtwöchigen Studie wurden 240 Patienten mit Hypercholeste­rinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit Simvastatin in Monotherapie behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6–4,1 mmol/l [100–160 mg/dl], je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie. Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Simvastatin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 80 %), erreichten bei Studienende unter Ezetimib mit Simvastatin signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (76 %) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo mit Simvastatin (21,5 %).

Die Unterschiede bei den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (27 % vs. 3 %). Außerdem senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B und Triglyceriden.

In eine multizentrische, doppelblinde, 24-wöchige Studie wurden 214 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eingeschlossen; sie wurden mit Thiazolidindionen (Rosiglitazon oder Pioglitazon) mindestens 3 Monate und mit 20 mg Simvastatin mindestens 6 Wochen behandelt und ihr LDL-Cholesterinwert lag im Mittel bei 2,4 mmol/l (93 mg/dl). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 40 mg Simvastatin oder die Wirkstoffe, die Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/20 mg entsprechen, in Koadministration. Ezetimib/Simvas­tatin war signifikant wirksamer als die Verdopplung der Simvastatindosis auf 40 mg bei der weiteren Senkung der Werte von LDL-Cholesterin (— 21 % vs. 0 %), Gesamtcholesterin (— 14 % vs. — 1 %), Apolipoprotein-B (— 14 % vs. — 2 %) und non-HDL-Cholesterin (— 20 % vs. — 2 %) über die bereits mit 20 mg Simvastatin erreichten Senkungen hinaus. Die Ergebnisse hinsichtlich der Werte von HDL-Cholesterin und Triglyceriden unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse wurden nicht durch die Wahl des Thiazolidindions beeinflusst.

Die Wirksamkeit der verschiedenen Stärken von Ezetimib/Simvas­tatin (10 mg/10 mg— 10 mg/80 mg pro Tag) wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontro­llierten, zwölfwöchigen Studie untersucht, die alle verfügbaren Dosierungen von Ezetimib/Simvas­tatin und alle relevanten Dosierungen von Simvastatin umfasste. Ein Vergleich der Patienten unter allen Dosen von Ezetimib/Simvas­tatin mit denen unter allen Dosen von Simvastatin zeigte, dass Ezetimib/Simvas­tatin signifikant stärker die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceriden (siehe Tabelle 2) sowie von Apolipoprotein B (— 42 % vs. — 29 %), non-HDL-Cholesterin (— 49 % vs. — 34 %) und C-reaktivem Protein (— 33 % vs. — 9 %) senkte. Die Wirkungen von Ezetimib/Simvas­tatin auf die Werte von HDL-Cholesterin waren den unter Simvastatin beobachteten Werten ähnlich. Eine weitere Analyse zeigte, dass Ezetimib/Simvas­tatin die Werte von HDL-Cholesterin im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.

Tabelle 2

Das Ansprechen von Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie auf

Ezetimib/Simvas­tatin (mittlerea Veränderung in % zum Ausgangswert [unbehandelt]b)

Behandlung
(Tagesdosis)	N	Total-C	LDL-C	HDL-C	TGa
Gepoolte Daten (alle Ezetimib/Simvas­tatin-Dosen)c	353	–38	–53	+8	–28
Gepoolte Daten (alle Simvastatin-Dosen)c	349	–26	–38	+8	–15
Ezetimib 10 mg	92	–14	–20	+7	–13
Placebo	93	+2	+3	+2	–2
Ezetimib/Simvas­tatin pro Dosis
10/10	87	–32	–46	+9	–21
10/20	86	–37	–51	+8	–31
10/40	89	–39	–55	+9	–32
10/80	91	–43	–61	+6	–28
Simvastatin pro Dosis
10 mg	81	–21	–31	+5	–4
20 mg	90	–24	–35	+6	–14
40 mg	91	–29	–42	+8	–19
80 mg	87	–32	–46	+ 11	–26
a Für Triglyzeride % Median-Veränderung vom Ausgangswert b Ausgangswert — keine Behandlung mit einem lipidsenkenden Arzneimittel c Gepoolte Dosen von Ezetimib/Simvas­tatin (10 mg/10 mg — 10 mg/80 mg) senkten im Vergleich zu Simvastatin signifikant Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceriden und erhöhten die Werte von HDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zu Placebo.

In einer Studie mit ähnlichem Design waren die Ergebnisse für alle Lipidparameter im Allgemeinen übereinstimmend. In einer gepoolten Analyse beider Studien war bei Patienten mit Triglyceridwerten über oder unter 200 mg/dl das Ansprechen hinsichtlich der Lipidwerte auf Ezetimib/Simvas­tatin vergleichbar.

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie 2 Jahre lang randomisiert entweder 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin (n = 357) oder 80 mg Simvastatin (n = 363). Das primäre Ziel der Studie war, die Wirkung der Ezetimib/Simvas­tatin-Kombinationsthe­rapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie auf die Dicke der Intima media (intima-media thickness [IMT]) der A. carotis zu untersuchen. Die Bedeutung dieses Surrogatmarkers für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist noch unklar.

Der primäre Endpunkt, die Änderung der mittleren IMT aller sechs Karotissegmente, unterschied sich in den Ultraschall-B-Messungen nicht signifikant (p = 0,29) zwischen beiden Behandlungsgruppen. 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin begrenzte während der 2-jährigen Studiendauer die IMT-Verdickung auf 0,0111 mm, Simvastatin 80 mg allein auf 0,0058 mm (mittlerer Ausgangswert der IMT der A. carotis entsprach 0,68 mm bzw. 0,69 mm).

10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin senkte die Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apo-B und Triglyceriden signifikant stärker als 80 mg Simvastatin allein. Die prozentuale Erhöhung des HDL-Cholesterins war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Die Nebenwirkungen, die unter der Kombination von 10 mg Ezetimib mit 80 mg Simvastatin berichtet wurden, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.

Ezetimib/Simvas­tatin enthält Simvastatin. In zwei groß angelegten, placebokontro­llierten klinischen Studien, der Scandinavian Simvastatin Survival Study (20 mg-40 mg; n = 4.444 Patienten) und der Heart Protection Study (40 mg; n = 20.536 Patienten), wurden die Wirkungen einer Simvastatin-Therapie bei für koronare Ereignisse hochgefährdeten Patienten untersucht. Die Patienten litten entweder an einer KHK, Diabetes, peripheren Gefäßerkrankungen oder hatten bereits einen Schlaganfall oder ein anderes zerebrovaskuläres Ereignis in der Krankengeschichte. Simvastatin führt nachweislich zu einer Reduktion des Gesamtmortalitätsri­sikos aufgrund der Reduktion KHK bedingter Todesfälle, des Risikos nicht letaler Myokardinfarkte und Schlaganfälle sowie der Notwendigkeit koronarer und nicht koronarer revaskularisi­erender Eingriffe.

Die SEARCH-Studie (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf schwere vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisi­erungseingrif­fe, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisi­erungseingrif­fe) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser MVE-Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI: 0,88–1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Die Sicherheitsprofile beider Behandlungsgruppen waren vergleichbar, mit der Ausnahme der Myopathiehäufig­keit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin etwa 1,0 % und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils etwa 0,1 %.

Kinder und Jugendliche

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (TannerStadium II und darüber) und 106 Mädchen nach der Menarche im Alter von 10–17 Jahren (mittleres Alter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten von 4,1–10,4 mmol/l untersucht. Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entweder Ezetimib 10 mg mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin allein (10, 20 oder 40 mg), danach 27 Wochen Ezetimib zusammen mit 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin allein sowie im Anschluss in einer offenen Studienverlängerung 20 Wochen Ezetimib mit Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg).

Nach 6 Wochen führte die gemeinsame Gabe von Ezetimib und Simvastatin (alle Dosen) zu signifikant niedrigeren Werten von Gesamtcholesterin (38 % vs. 26 %), LDL-Cholesterin (49 % vs. 34 %), Apo-B (39 % vs. 27 %) und non-HDL-Cholesterin (47 % vs. 33 %) als Simvastatin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse der Triglyceridwerte (- 17 % vs. – 12 %) und HDL-Cholesterin (+ 7 % vs. + 6 %) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Nach 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit den Werten nach 6 Wochen überein, wobei signifikant mehr Patienten unter Ezetimib zusammen mit 40 mg Simvastatin (62 %) das gemeinsame Behandlungsziel des NCEP („National Cholesterol Education Program“) und der AAP („American Academy of Pediatrics“) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) für LDL-Cholesterin als jene Patienten unter 40 mg Simvastatin (25 %) erreichten. Nach 53 Wochen, am Ende der offenen Studienverlänge­rung, blieben die Wirkungen auf die Lipidwerte konstant.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10–17 Jahren nicht untersucht. Die Langzeitwirkung der Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ezetimib/Simvas­tatin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation Hypercholeste­rinämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie (HoFH)

In einer doppelblinden, randomisierten, zwölfwöchigen Studie wurden Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholeste­rinämie untersucht. Daten einer Subgruppe mit Patienten (n = 14), die zu Studienbeginn 40 mg Simvastatin erhielten, wurden analysiert. Eine Dosiserhöhung von 40 mg auf 80 mg Simvastatin (n = 5) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 13 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Eine Koadministration von Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib/Simvas­tatin (10 mg/40 mg und 10 mg/80 mg gepoolt, n = 9) führte zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 23 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin. Bei jenen Patienten führte die Koadministration von Ezetimib und Simvastatin entsprechend Ezetimib/Simvas­tatin (10 mg/80 mg, n = 5) zu einer Senkung des LDL-Cholesterinwerts um 29 % im Vergleich zum Ausgangswert unter 40 mg Simvastatin.

Prävention schwerer (major) vaskulärer Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung

Die SHARP-Studie (Study of Heart and Renal Protection) war eine multinationale, randomisierte, placebokontro­llierte, doppelblinde Studie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, wobei ein Drittel der Patienten bereits zu Studienbeginn dialysepflichtig war. Insgesamt wurden 4.650 Patienten der Behandlungsgruppe Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/20 mg und 4.620 Patienten der Placebo-Gruppe zugewiesen und über einen medianen Zeitraum von 4,9 Jahren beobachtet. Die Patienten waren im Mittel 62 Jahre alt, 63 % waren Männer, 72 % waren kaukasischer Abstammung, 23 % waren Diabetiker. Die nichtdialysep­flichtigen Patienten hatten eine mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 26,5 ml/min/1­,73 m2. Es gab keine Einschlusskriterien hinsichtlich der Lipidparameter. Zu Studienbeginn betrug die mittlere LDL-Cholesterin-Konzentration 108 mg/dl. Einschließlich der Patienten, die keine Studienmedikation mehr einnahmen, betrug nach einem Jahr Behandlungsdauer die Reduktion des LDL-Cholesterinspiegels relativ zu Placebo 26 % bei alleiniger Gabe von 20 mg Simvastatin und 38 % unter Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/20 mg.

Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie festgelegte primäre Vergleich war eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse „schwerer (major) vaskulärer Ereignisse“ („MVE“; definiert als nichttödlicher Myokardinfarkt [MI] oder Herztod, Schlaganfall oder jegliche Behandlung zur Revaskularisierung) bei ausschließlich den Patienten, die anfänglich in die Ezetimib/Simvas­tatin- (n = 4.193) oder Placebo- (n = 4.191) Studiengruppe randomisiert wurden. Die Sekundäranalysen umfassten sowohl die Untersuchung des kombinierten Endpunktes (MVE) als auch die darin enthaltenen einzelnen Endpunkte über die gesamte zu Ezetimib/Simvas­tatin (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) randomisierte Studienpopulation (zu Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach 1 Jahr).

Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass Ezetimib/Simvas­tatin das Risiko von schweren (major) vaskulären Ereignissen signifikant mit einer relativen Risikoreduktion von 16 % (p = 0,001) senkte (749 Patienten mit Ereignissen in der Placebo-Gruppe versus 639 Patienten in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe).

Allerdings ermöglichte das Studiendesign keine Aussage zum Beitrag des Einzelbestandteils Ezetimib zur Wirksamkeit im Sinne einer signifikanten Risikoreduktion von schwerwiegenden vaskulären Ereignissen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Die einzelnen Komponenten des MVE-Kombinationse­reignisses bei allen randomisierten Patienten sind in Tabelle 3 dargestellt. Ezetimib/Simvas­tatin reduzierte signifikant das Risiko eines Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisierung. Bezüglich nicht-tödlichen Myokardinfarkts und Herztodes besteht ein nicht signifikanter, numerischer Vorteil von Ezetimib/Simvas­tatin gegenüber Placebo.

Tabelle 3

Schwere (major) vaskuläre Ereignisse bei allen in SHARPa randomisierten Patienten aufgeführt nach Behandlungsgruppe

Ergebnis	Ezetimib/ Simvastatin 10 mg/20 mg (N = 4.650)	Placebo (N=4.620)	Relatives Risiko (95 %-KI)	p-Wert
Schwere (major) kardiovaskuläre Ereignisse	701 (15,1 %)	814 (17,6 %)	0,85 (0,77–0,94)	0,001
Nicht-tödlicher MI	134 (2,9 %)	159 (3,4 %)	0,84 (0,66–1,05)	0,12
Herztod	253 (5,4 %)	272 (5,9 %)	0,93 (0,78–1,10)	0,38
Jeglicher Schlaganfall	171 (3,7 %)	210 (4,5 %)	0,81 (0,66–0,99)	0,038
Nicht-hämorrhagischer Schlaganfall	131 (2,8 %)	174 (3,8 %)	0,75 (0,60–0,94)	0,011
Hämorrhagischer Schlaganfall	45 (1,0 %)	37 (0,8 %)	1,21 (0,78–1,86)	0,40
Jegliche Revaskularisierung	284 (6,1 %)	352 (7,6 %)	0,79 (0,68–0,93)	0,004
Schwerwiegende atherosklerotische Ereignisse (MAE)b	526 (11,3 %)	619 (13,4 %)	0,83 (0,74–0,94)	0,002

a Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Behandlungsarme Ezetimib/Simvas­tatin oder Placebo randomisiert wurden (initial oder nach einem Jahr)

b MAE: definiertes Kombinationse­reignis einschließlich nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI), koronar bedingter Tod, nicht-hämorrhagischer Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung

Die absolute Senkung des LDL-Cholesterins, die mit Ezetimib/Simvas­tatin erreicht wurde, war bei den Patienten, die zu Anfang der Studie niedrige LDL-Cholesterinspiegel (< 2,5 mmol/l) hatten oder dialysepflichtig waren, im Vergleich zu den übrigen Patienten geringer. Die Risikoreduktion dieser beiden Patientengruppen war entsprechend vermindert.

Aortenstenose

Die Studie SEAS (Simvastatin and Ezetimib for the Treatment of Aortic Stenosis) war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontro­llierte Studie mit einer medianen Dauer von 4,4 Jahren, an der 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose (AS) – dokumentiert durch mit Dopplermessungen ermittelte maximale Fließgeschwin­digkeit („Peak flow“) in der Aorta im Bereich von 2,5–4,0 m/s – teilnahmen. Es wurden nur Patienten berücksichtigt, für die keine Statinbehandlung zur Reduktion des Risikos einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung als notwendig erachtet wurde. Die Patienten wurden 1:1 entweder zu Placebo oder einer Kombination aus 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin täglich randomisiert.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (major cardiovascular events [MCE]) und umfasste kardiovaskulären Tod, chirurgischen Ersatz einer Aortenklappe (aortic valve replacement [AVR]), Herzinsuffizienz (congestive heart failure [CHF]) als Folge einer fortschreitenden AS, nicht-tödlichen Myokardinfarkt, Einsetzen eines aortokoronaren Bypasses (coronary artery bypass grafting [CABG]), perkutane koronare Intervention (percutaneous coronary intervention[PCI]), Krankenhausein­weisung bei instabiler Angina pectoris und nicht hämorrhagischen Schlaganfall. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren aus Untergruppen der Kategorien der Ereignisse des primären Endpunkts zusammengesetzt.

Im Vergleich zu Placebo führte die Kombination von 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin nicht zu einer signifikanten Verringerung des Risikos für MCE. Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Placebo-Gruppe auf (Hazard-Ratio in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe 0,96; 95 % Konfidenzintervall 0,83–1,12; p = 0,59). Die Aortenklappe wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Placebo-Gruppe (Hazard-Ratio 1,00; 95 % KI 0,84–1,18; p = 0,97) ersetzt. Ein ischämisches kardiovaskuläres Ereignis erlitten weniger Patienten in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe (n = 148) als in der Placebo-Gruppe (n = 187) (Hazard-Ratio 0,78; 95 % KI 0,63–0,97; p = 0,02), hauptsächlich aufgrund der kleineren Anzahl an Patienten, die einen Koronarbypass erhielten.

Krebserkrankungen traten häufiger in der Ezetimib/Simvas­tatin Gruppe auf (105 versus 70; p=0,01). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unsicher, da sich in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl der Krebsfälle nicht unterschied (438 in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe versus 439 in der Plazebogruppe).

Darüber hinaus unterschied sich in der IMPROVE-IT-Studie die Gesamtzahl der neu diagnostizierten Krebserkrankungen nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen (853 in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe im Vergleich zu 863 in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe), so dass die Beobachtung aus der SEAS-Studie weder durch die SHARP-Studie noch durch die IMPROVE-IT-Studie bestätigt werden konnte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der gemeinsamen Gabe von Ezetimib und Simvastatin wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet.

Resorption

Ezetimib/Sim vastatin

Ezetimib/Simvas­tatin ist bioäquivalent zur Koadministration von Ezetimib und Simvastatin.

Ezetimib

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glucuronid (Ezetimib-Glucuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzen­konzentration (Cmax) wird nach 1–2 Stunden für Ezetimib-Glucuronid und nach 4–12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von 10 mg-Tabletten angewendet wurde.

Simvastatin

Die Verfügbarkeit der aktiven Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatingabe betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis, was mit dem ausgeprägten First-PassEffekt in der Leber übereinstimmt. Im menschlichen Plasma sind der Betahydroxysäu­reMetabolit und 4 weitere aktive Metaboliten als Hauptmetaboliten von Simvastatin zu finden.

Das Plasmaprofil der aktiven als auch gesamten Inhibitoren wurde im Vergleich zum Nüchternzustand nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Testmahlzeit eingenommen wurde.

Verteilung

Ezetimib

Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glucuronid zu 88–92 % an Plasmaproteine gebunden.

Simvastatin

Simvastatin und die Betahydroxysäure sind beim Menschen an Plasmaproteine gebunden (95 %).

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien bei einmaliger und multipler Gabe von Simvastatin zeigten, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt. In allen oben erwähnten pharmakokinetischen Studien traten die maximalen Inhibitorkonzen­trationen im Plasma zwischen 1,3 und 2,4 Stunden nach der Einnahme auf.

Biotransformation

Ezetimib

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und in der Leber über Glucuronidkon­jugation (eine Phase-II Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib etwa 10–20 % und Ezetimib-Glucuronid ca. 8090 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmacht.

Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen wesentlichen enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid beträgt etwa 22 Stunden.

Simvastatin

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-PassEffekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort des Wirkstoffes mit nachfolgender Ausscheidung von Wirkstoffäqui­valenten über die Galle. Daraus resultiert eine niedrige Verfügbarkeit der wirksamen Substanz im systemischen Kreislauf.

Die Halbwertszeit des Betahydroxysäure-Metaboliten beträgt durchschnittlich 1,9 Stunden nach intravenöser Injektion.

Elimination

Ezetimib

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20mg [14C-]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungsze­itraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Simvastatin

Simvastatinsäure wird aktiv über den Transporter OATP1B1 in die Hepatozyten aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat des BCRP Efflux Transporters.

Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierten Wirkstoff. Nur durchschnittlich 0,3 % einer i. v. Dosis wurden nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10–18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen umfassen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie, heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie oder Sitosterinämie (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentra­tionen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18–45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib etwa 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7–9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag etwa 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n= 8; mittlere Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert (siehe Abschnitt 4.2).

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplan­tation, unter multipler Arzneimittelthe­rapie, u. a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Simvastatin

In einer klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), dass nach Einmalgabe von einem eng verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa zweifach höher waren als bei gesunden Probanden.

Geschlecht

Die Plasmakonzentra­tionen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (etwa 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar.

SLCO1B1 Polymorphismus

Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure, beträgt 120 % bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allel und 221 % bei homozygoten Trägern (CC), bezogen auf jene von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von 18 % in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1 Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Exposition von Simvastatinsäure, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ezetimib/Simvas­tatin

In Koadministrati­onsstudien mit Ezetimib und Simvastatin wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministration zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeu­tischen Dosis lagen (etwa das 20-Fache der AUC-Konzentration für Simvastatin und das 1.800-fache der AUC-Konzentration für die aktiven Metaboliten). Es fanden sich keine Hinweise auf einen Einfluss der gemeinsamen Gabe mit Ezetimib auf das myotoxische Potenzial von Simvastatin.

Bei Hunden wurden unter Koadministration von Ezetimib und Simvastatin einige Auswirkungen auf die Leber bei niedrigen Expositionen (AUC < 1fach der beim Menschen) beobachtet. Die Leberenzyme (ALT, AST) stiegen ohne Anzeichen einer Gewebsnekrose deutlich an. Histopathologische Leberbefunde (Gallengangshy­perplasie, Pigmentakkumu­lation, mononukleäre Zellinfiltrate und verkleinerte Hepatozyten, „small hepatocytes“) wurden bei Hunden unter Koadministration von Ezetimib und Simvastatin beobachtet. Diese Veränderungen waren bei verlängerter Behandlungsdauer bis zu 14 Monaten nicht progredient. Nach Absetzen der Behandlung waren die Leberbefunde allgemein reversibel. Diese Ergebnisse stimmten mit den für HMG-CoA-Reduktasehemmern beschriebenen Befunden überein oder wurden den sehr niedrigen Cholesterinwerten zugeschrieben, die bei den betroffenen Hunden erreicht wurden.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Simvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettfehlbil­dungen (Blockwirbelbildung und verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet.

In einer Reihe von In-vivo – und In-vitro -Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Simvastatin kein genotoxisches Potenzial.

Ezetimib

In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (> 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkon­zentration in der Blasengalle um das 2,5-bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Relevanz dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden.

Langzeitunter­suchungen zur Kanzerogenität von Ezetimib waren negativ.

Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig.

Simvastatin

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Fehlbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Ascorbinsäure

Citronensäure wasserfrei

Butylhydroxyanisol

Propylgallat

Magnesiumstearat

Pigmentmischung:

Lactose-Monohydrat

Eisenoxid gelb (E 172)

Eisenoxid rot (E 172)

Eisenoxid schwarz (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in OPA/AL/PVC-AL-Blister oder HDPE-Flasche mit PP-Verschluss und Silikagel als Trocknungsmittel in einem Außenkarton verpackt.

Packungsgrößen:

Blister: 10, 14, 28, 30, 50, 90 und 100 Tabletten

HDPE-Flasche: 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/10 mg – Tabletten Z.Nr: 137501

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/20 mg – Tabletten Z.Nr: 137502

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/40 mg – Tabletten Z.Nr: 137500

Ezetimib/Simvas­tatin Sandoz 10 mg/80 mg – Tabletten Z.Nr: 137503

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10.03.2017

10. STAND DER INFORMATION

August 2020

Mehr Informationen über das Medikament Ezetimib/Simvastatin Sandoz 10 mg/40 mg - Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137500
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich