Ezetimib/Atorvastatin Elpen 10 mg/10 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/10 mg Filmtabletten

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/20 mg Filmtabletten

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/40 mg Filmtabletten

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/80 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 20 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 40 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 80 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/10 mg Filmtablette enthält 2,74 mg Lactose.

Jede Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/20 mg Filmtablette enthält 3,76 mg Lactose.

Jede Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/40 mg Filmtablette enthält 5,81 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/10 mg Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von ca. 8,1 mm

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/20 mg Filmtablette

Weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit den Abmessungen von ca. 11,6 mm x 7,1 mm

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/40 mg Filmtablette

Weiße, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit den Abmessungen von ca. 16,1 mm x 6,1 mm

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/80 mg Filmtablette

Gelbe, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit den Abmessungen von ca. 19,1 mm x 7,6 mm

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholeste­rinämie

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist begleitend zu einer Diät als Substitutionsthe­rapie bei erwachsenen Patienten mit primärer (heterozygoter und homozygoter, familiärer und nicht familiärer) Hypercholeste­rinämie oder gemischter Hyperlipidämie angezeigt, die bereits mit Atorvastatin und Ezetimib zusammen als Monopräparate in der gleichen Dosisstärke behandelt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist 1 Filmtablette pro Tag.

Die empfohlene maximale Dosis von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist 10 mg/80 mg pro Tag.

Der Patient soll eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten und diese Diät auch während der Behandlung mit Ezetimib/Ator­vastatin Elpen fortsetzen.

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen eignet sich nicht zur Initialtherapie. Eine Initialtherapie oder eventuelle Dosisanpassungen sind nur mit den Monopräparaten vorzunehmen. Nach Einstellung auf die geeignete Dosis ist die Umstellung auf das Kombinationspräpa­rat in der entsprechenden Stärke möglich.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 7, siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) wird die Behandlung mit Ezetimib/Ator­vastatin Elpen nicht empfohlen. Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Therapie mit Gallensäure-bindenden Arzneimitteln

Die Einnahme von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen soll >mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure-bindenden Arzneimittels erfolgen.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, welche die Virostatika Elbasvir/Grazo­previr zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion oder Letermovir zur Vorbeugung einer Cytomegalievirus-Infektion gemeinsam mit Atorvastatin einnehmen, soll eine Atorvastatin-Dosis von 20 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Einnahme von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ciclosporin einnehmen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Art der Anwendung

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist zum Einnehmen. Die Filmtablette soll mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) geschluckt werden.

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen kann als Einzeldosis zu jeder Tageszeit (vorzugsweise zur selben Tageszeit) unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Behandlung mit Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist in der Schwangerschaft, während der Stillzeit sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer, anhaltender Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes sowie bei Patienten, die mit den Virostatika Glecaprevir/Pri­brentasvir zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion behandelt werden, kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhab­domyolyse

Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach gleichzeitiger Gabe von Ezetimib mit anderen Arzneimitteln, die für ein erhöhtes Rhabdomyolyserisiko bekannt sind, berichtet.

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann auch Atorvastatin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem potenziell lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Kreatinphospho­kinase(CK)-Spiegel (> 10-Fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie gekennzeichnet ist und zum Nierenversagen führen kann. In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen, einschließlich Atorvastatin, über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotising myopathy , IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Vor Behandlungsbeginn

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist bei Patientenmit prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse mit Vorsicht zu verschreiben. In folgenden Situationen ist vor Behandlungsbeginn die Kreatinkinase-Aktivität zu bestimmen:

In solchen Situationen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung und eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen.

Wenn die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (> 5-Fache des oberen Normwertes) erhöht sind, soll die Therapie nicht begonnen werden.

Kreatinphospho­kinase-Bestimmung

Die Kreatinphospho­kinase (CK) soll nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CK-Anstiegs gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (> 5-Fache des oberen Normwertes), sind zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchzuführen, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Überwachung während der Therapie

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin – als Bestandteil von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie z. B. starke Hemmer von CYP3A4 oder Transportproteinen (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Letermovir und bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ri­tonavir usw.). Darüber hinaus kann die Gefahr einer Myopathie erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil und anderen Fibrinsäurede­rivaten, Virostatika zur Behandlung von Hepatitis C (HCV) (z. B. Boceprevir, Telaprevir, Elbasvir/Grazo­previr, Ledipasvir/So­fosbuvir), Erythromycin, Niacin oder Ezetimib. Wenn möglich, sind alternative (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen statt dieser Arzneimittel in Erwägung zu ziehen.

In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Ezetimib/Ator­vastatin Elpen unumgänglich ist, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Komedikation durchgeführt werden. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Maximaldosis von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen empfohlen. Bei starken CYP3A4-Hemmern muss zusätzlich eine niedrigere Initialdosis von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen in Erwägung gezogen werden und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen darf nicht zusammen mit systemischen Darreichungsformen von Fusidinsäure angewendet werden, auch nicht innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie mit Fusidinsäure. Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige Fälle mit tödlichem Ausgang, siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten müssen darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie jedwede Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.

Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, ist eine gemeinsame Gabe von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen mit Fusidinsäure nur im Einzelfall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht zu ziehen.

Leberenzyme

In kontrollierten Studien zur Ko-administration wurden bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem Statin erhielten, Erhöhungen der Transaminasen (>3-Fache des oberen Normwertes) in Folge beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktionstests sind vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen durchzuführen. Bei Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten, soll ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein erhöhter Transaminasen­spiegel entwickelt, sind zu überwachen bis sich die Werte wieder normalisieren. Falls die Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes andauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Ezetimib/Ator­vastatin Elpen.

Bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, ist Ezetimib/Ator­vastatin Elpen mit Vorsicht anzuwenden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird Ezetimib/Ator­vastatin Elpen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Fibrate

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gemeinsamen Anwendung von Ezetimib mit Fibraten sind nicht erwiesen. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen und Fibraten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Ciclosporin

Eine Therapie mit Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Ezetimib/Ator­vastatin Elpen und Ciclosporin erhalten, sind die Ciclosporin-Konzentrationen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Antikoagulanzien

Bei Ko-administration von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen und Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio“ (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Schlaganfallpräven­tion durch aggressive Senkung des Cholesterinspiegels (SPARCL)

Im Rahmen einer Post-hoc-Analyse verschiedener Schlaganfallsub­typen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit (KHK), die kürzlich einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, wurde eine höhere Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen bei Patienten, die initial mit 80 mg Atorvastatin behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo festgestellt. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die vor Studieneintritt bereits einen hämorrhagischen Schlaganfall oder einen lakunären Infarkt hatten. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von 80 mg Atorvastatin bei Patienten mit vorausgegangenem hämorrhagischem Schlaganfall oder lakunären Infarkt ist ungewiss, und das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls muss sorgfältig vor dem Beginn der Behandlung abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiver Husten und allgemeine Gesundheitsstörun­gen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, ist die Statintherapie abzubrechen.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse, den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch durch die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und soll daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sind Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte zu überwachen.

Die 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg und 10 mg/40 mg Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder Transportproteine (z. B. OATP1B) hemmen, können Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen und zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyse­risiko führen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei gemeinsamer Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Ezetimib/Ator­vastatin Elpen

Ezetimib

Antazida: Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Colestyramin: Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die zunehmende Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von Ezetimib zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin: In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplan­tation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib um das3,4-fache vergrößert (Bereich von 2,3 bis 7,9-fach) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplan­tation mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12-fach größere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf, im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen CrossoverStudie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15 %igen Vergrößerung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10 %iger Verkleinerung bis 51 %iger Vergrößerung) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es stehen keine Daten aus kontrollierten Studien über die Veränderung der Ciclosporin-Exposition durch die gemeinsame Anwendung mit Ezitimib bei Patienten nach einer Nierentransplan­tation zur Verfügung. Eine Therapie mit Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Ezetimib/Ator­vastatin Elpen und Ciclosporin erhalten, sind die Ciclosporin-Konzentrationen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Fibrate: Die gemeinsame Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib auf das ca. 1,5– bzw. 1,7-Fache. Auch wenn diesen Erhöhungen keine klinische Bedeutung beigemessen wird, wird die gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen mit Fibraten nicht empfohlen.

Atorvastatin

Atorvastatin wird durch das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1 ) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3 ). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat von MDR1 (multi-drug resistance protein 1 ) und BCRP (breast cancer resistance protein ) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hemmstoffe von CYP3A4 oder von Transportproteinen sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathierisiko führen. Auch bei der gleichzeitigen Gabe von Atorvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln, die ein Myopathie-induzierendes Potenzial aufweisen, wie etwa Fibrinsäurederivate und Ezetimib, kann das Risiko erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

CYP3A4-Inhibitoren:

Es hat sich gezeigt, dass starke CYP3A4-Hemmer die Konzentrationen von Atorvastatin deutlich erhöhen (siehe Tabelle 1 und die nachfolgenden Erläuterungen). Soweit möglich sollte eine Begleittherapie mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, einigen Virostatika zur Behandlung von HCV (z. B. Elbasvir/Grazo­previr) und bestimmte HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.) vermieden werden. In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin unumgänglich ist, ist eine niedrigere Initial- und Maximaldosis zu erwägen und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).

Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei Anwendung von Erythromycin zusammen mit Statinen wurde ein erhöhtes Myopathierisiko beobachtet. Es wurden keine Interaktionsstudien zu den Auswirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin durchgeführt. Amiodaron und Verapamil sind bekannte CYP3A4-Hemmstoffe, und eine gleichzeitige Therapie mit Ezetimib/Ator­vastatin Elpen kann daher möglicherweise zu einer erhöhten Atorvastatin-Exposition führen. Deshalb ist bei einer gleichzeitigen Therapie mit einem mittelstarken CYP3A4-Hemmer eine niedrigere Maximaldosis von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen zu erwägen und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen. Nach dem Behandlungsbeginn oder einer Dosisanpassung des Hemmstoffs wird eine entsprechende klinische Kontrolle empfohlen.

BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein – „Breast Cancer Resistent Protein“)-Inhibitoren

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. In Abhängigkeit von der verordneten Dosis soll deshalb eine Dosisanpassung von Atorvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Atorvastatin erhöht die Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin um das 1,9-Fache (siehe Tabelle 1). Demzufolge soll eine Tageshöchstdosis von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/20 mg bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir und Grazoprevir erhalten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Induktoren von Cytochrom-P450 3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Induktoren des Cytochrom-P450 3A4 (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu unterschiedlich starken Verringerungen der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmecha­nismus von Rifampicin (Induktor des Cytochrom-P450 3A4 und Hemmer des hepatozellulären Aufnahmetranspor­ters OATP1B1) wird die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer ausgeprägten Verringerung der Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin verbunden war. Die Auswirkungen von Rifampicin auf die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist jedoch unbekannt, und für den Fall, dass eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sind die Patienten sorgfältig hinsichtlich der Wirksamkeit zu überwachen.

Hemmstoffe von Transportern:

Hemmstoffe von Transportproteinen können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen. Ciclosporin und Letermovir sind beide Hemmstoffe von Transportern, die an der Disposition von Atorvastatin beteiligt sind, d. h. OATP1B1/1B3, P-gp und BCRP führen zu einer erhöhten systemischen Exposition von Atorvastatin (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen einer Hemmung von hepatischen Aufnahmetranspor­tern auf die Konzentration von Atorvastatin in Hepatozyten sind nicht bekannt. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Die Anwendung von Atorvastatin bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ciclosporin einnehmen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Gemfibrozil/Fi­brinsäurederi­vate: Die Anwendung von Fibraten allein wird gelegentlich mit muskulären Nebenwirkungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibrinsäurede­rivaten und Atorvastatin kann das Risiko für das Auftreten derartiger Störungen erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen und Fibraten wird nicht empfohlen.

Ezetimib: Die alleinige Anwendung von Ezetimib wird mit dem Auftreten von muskulären Nebenwirkungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin das Risiko für das Auftreten derartiger Nebenwirkungen erhöht sein. Es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen.

Colestipol: Die Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol zusammen mit Atorvastatin vermindert (Anteil der Atorvastatin-Konzentration: 0,74). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol größer als bei alleiniger Gabe der jeweiligen Arzneimittel.

Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit noch nicht bekannt. Bei Patienten, die diese Kombination erhielten, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige Fälle mit tödlichem Ausgang). Sofern eine systemische Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist die Behandlung mit Atorvastatin während der gesamten Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Colchicin: Obwohl keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Colchicin durchgeführt wurden, sind Fälle von Myopathie bekannt, bei denen Atorvastatin gleichzeitig mit Colchicin verabreicht wurde. Atorvastatin und Colchicin dürfen nur mit besonderer Vorsicht zusammen verschrieben werden.

Boceprevir: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Boceprevir war die Exposition mit Atorvastatin erhöht. Sofern eine gemeinsame Anwendung mit Ezetimib/Ator­vastatin Elpen erforderlich ist, soll die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen begonnen werden. Die Dosis soll unter sicherheitsbe­zogener Überwachung bis zur erwünschten klinischen Wirkung nach oben titriert werden, ohne jedoch eine Tageshöchstdosis von 10 mg/20 mg zu überschreiten. Bei Patienten, die bereits Ezetimib/Ator­vastatin Elpen erhalten, soll die Tageshöchstdosis von 10 mg/20 mg Ezetimib/Ator­vastatin Elpen während einer gemeinsamen Behandlung mit Boceprevir nicht überschritten werden.

Auswirkungen von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Ezetimib

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden. In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.

Antikoagulanzien: In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit.

Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen und Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Bei gleichzeitiger Einnahme von 10 mg Atorvastatin und mehreren Dosen Digoxin erhöhte sich die Steady-State-Plasmakonzentration von Digoxin geringfügig. Patienten, die gleichzeitig Digoxin einnehmen, sind deshalb entsprechend zu überwachen.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin zusammen mit oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Norethisteron und Ethinylestradiol.

Warfarin: In einer klinischen Studie bei Patienten unter einer Dauertherapie mit Warfarin führte die gleichzeitige Einnahme von 80 mg Atorvastatin täglich und Warfarin während der ersten 4 Behandlungstage zu einer leichten Verkürzung der Prothrombinzeit um ca. 1,7 Sekunden, die innerhalb von 15 Tagen Anwendung von Atorvastatin wieder Normalwerte erreichte.

Obwohl nur in sehr seltenen Fällen über klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien berichtet wurde, ist bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ einnehmen, vor der ersten Anwendung von Atorvastatin und während der ersten Therapiephase die Prothrombinzeit so häufig zu bestimmen, dass sichergestellt ist, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit auftritt. Wenn dann eine stabile Prothrombinzeit gesichert ist, kann sie in den Abständen, wie sie für Patienten unter Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ üblich ist, kontrolliert werden. Wenn die Dosis von Atorvastatin verändert oder die Therapie abgebrochen wird, ist in gleicher Weise zu verfahren. Bei Patienten ohne Antikoagulanzi­entherapie wurde Atorvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.

Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Atorvastatin alleine).

# Zur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

* Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die

Plasmakonzentra­tionen von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glas Grapefruitsaft (240 ml) führte darüber hinaus zu einer 20,4 %igen Abnahme der AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-Fache sowie die AUC der aktiven (Atorvastatin und Metaboliten) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren um das 1,3-Fache.

* * Verhältnis basierend auf einer einzelnen Probe 8 bis 16 Stunden nach der Dosierung.

Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

& Angabe als Verhältnis der Behandlungen (gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel plus Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin alleine).

* Bei gleichzeitiger Mehrfachgabe von Atorvastatin und Phenazon zeigten sich nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Phenazon.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen in der Schwangerschaf­t vor.

Atorvastatin

Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Bei schwangeren Frauen wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann beim Fötus die Konzentration von Mevalonat, einem Vorprodukt der Cholesterinbi­osynthese, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das Absetzen einer lipidsenkenden Therapie während der Schwangerschaft hat für gewöhnlich nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko einer primären Hypercholeste­rinämie haben.

Ezetimib

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien zur Anwendung von Ezetimib in der Monotherapie ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryofötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Atorvastatin

Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Bei Ratten wurden in der Milch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3).

Ezetimib

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Ezetimib/Ator­vastatin Elpen auf die menschliche Fertilität vor.

In tierexperimentellen Studien hatten Atorvastatin oder Ezetimib keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10);

gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Erfahrung nach Markteinführung (mit oder ohne Statin)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sind symptomatische und unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Leberfunktionstests sind durchzuführen und die CK-Serumspiegel zu überwachen.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden über 14 Tage wie bzw. 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie über 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet, die meist nicht von Nebenwirkungen begleitet waren. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Atorvastatin

Aufgrund der beträchtlichen Plasmaprotein­bindung von Atorvastatin ist eine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Ausscheidung durch Hämodialyse nicht zu erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, Kombinationen ATC-Code: C10BA05

Wirkmechanismus

Hohe Cholesterinwerte im Blut entstehen bei der intestinalen Resorption und der endogenen Biosynthese von Cholesterin. Ezetimib/Ator­vastatin Elpen enthält Ezetimib und Atorvastatin, zwei lipidsenkende Wirkstoffe mit komplementären Wirkmechanismen.

Ezetimib

Ezetimib gehört einer neuen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an, die selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmen. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam, seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen cholesterinsen­kender Stoffe (z. B. Statine, Gallensäurebinder [Harze], Fibrinsäurederivate und Pflanzenstanole). Auf molekularer Ebene greift Ezetimib am Steroltransporter an, dem Niemann-Pick-C1-Like 1 (NPC1L1), der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinre­sorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung. In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholeste­rinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinre­sorption um ca. 54 %.

Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinre­sorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.

Atorvastatin

Atorvastatin ist im Gegensatz dazu ein selektiver und kompetitiver Inhibitor der CholesterinBi­osynthese in der Leber. Atorvastatin hemmt die HMG-CoA-Reduktase, ein geschwindigke­itsbestimmendes Enzym, das die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins, katalysiert. In der Leber werden Triglyzeride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL), sogenannte Transportproteine, eingebaut. Diese werden zum weiteren Transport von Cholesterin in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.

Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasmacholesterin und Lipoproteinen im Serum durch Hemmung der Cholesterinbi­osynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl der LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt eine Reduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer homozygoter Hypercholeste­rinämie, einer Patientenpopu­lation, die üblicherweise nicht auf lipidsenkende Arzneimittel anspricht.

In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Verminderung der Konzentrationen von Gesamtcholesterin (30 % – 46 %), LDL-Cholesterin (41 % – 61 %), Apolipoprotein B (34 % – 50 %) und Triglyzeriden (14 % – 33 %) führt und gleichzeitig in variablem Ausmaß die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1 erhöht. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie, nicht familiären Formen der Hypercholeste­rinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.

Das Kombinationspräpa­rat reduziert daher erhöhte Konzentrationen von Gesamtcholesterin (Gesamt-C), LDL-C, Apolipoprotein B (Apo B), Triglyzeriden (TG) und Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (non-HDL-C), und erhöht High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) durch die duale Hemmung der Cholesterin-Resorption und -Synthese.

Klinische Wirksamkeit

Primäre Hypercholeste­rinämie

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie wurden insgesamt 148 Männer und Frauen mit primärer Hypercholeste­rinämie und koronarer Herzkrankheit (KHK) randomisiert und erhielten 6 Wochen lang entweder eine Behandlung mit Ezetimib (EZE) 10 mg + Atorvastatin (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n = 72) oder Placebo/Atorvas­tatin 10 mg (ATV; n = 76). Die primäre Wirksamkeitsva­riable war die mittlere prozentuale Veränderung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) vom Ausgangswert bis zum Studienendpunkt. Nach 6 Wochen zeigte sich unter EZE + ATV eine signifikant größere angepasste mittlere Veränderung des LDL-C im Vergleich zur ATV-Monotherapie (-50,5 % vs. –36,5 %; p < 0,0001), was einer zusätzlichen Senkung des LDL-C um 14,1 % (95 %-KI: –17,90, –10,19) entspricht. Ein signifikant höherer Anteil der Patienten unter EZE + ATV erreichte das neue von der Joint British Societies (JBS 2) empfohlene LDL-C-Ziel von < 2 mmol/l (62 % vs. 12 % mit ATV allein; p < 0,0001) und den JBS 2-Mindestbehandlun­gsstandard von < 3 mmol/l (93 % vs. 79 % mit ATV allein). Bei Patienten, die EZE + ATV erhielten, war die Wahrscheinlichkeit, die LDL-C-Ziele zu erreichen, 12-mal höher (Odds-Verhältnis: 12,1; 95 %-KI: 5,8, 25,1; p < 0,0001) als bei Patienten, die eine ATV-Monotherapie erhielten.

In einer Meta-Analyse der Kombinationsthe­rapie von Ezetimib und Atorvastatin und der Atorvastatin-Monotherapie wurden 17 randomisierte, parallele Gruppenstudien (11 Publikationen) mit 5.206 Teilnehmern analysiert. Alle randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) wurden über einen Zeitraum von mehr als 4 Wochen durchgeführt. Alle Studien waren randomisierte, Parallelgruppen­studien und 9 Studien waren doppelblind. In die Studien wurden Patienten mit einem LDL-C-Wert > 70 mg/dl (hohes KHK-Risiko) oder mit Hypercholeste­rinämie eingeschlossen. Siebzehn Studien untersuchten die Veränderung von LDL-C, HDL-C und TC, während 15 Studien die TG-Veränderungen berichteten. Außerdem wurden vier Dosisvergleiche eingeschlossen: die Kombinationsthe­rapie von Ezetimib (10 mg) und Atorvastatin (10 mg) (E10 + A10) versus Atorvastatin (20 mg) Monotherapie (A20); E10 + A10 vs. A10; E10 + A20 vs. A40; E10 + A40 vs. A80. Im Vergleich zur Atorvastatin-Monotherapie war die Gesamtwirksamkeit der Kombinationsthe­rapie von Ezetimib und Atorvastatin zur Senkung von LDL-C (MD = –15,38, 95 %-KI: –16,17 bis –14,60; I2 = 26,2 %, n = 17 Studien), TC (MD = –9,51, 95 %-KI: –10,28 bis –8,74; I2 = 33,7 %, n = 17 Studien) und TG (MD = –6,42, 95 %-KI: –7,78 bis –5,06; I2 = 0 %, n = 15 Studien) und die Erhöhung von HDL-C (MD = 0,95, 95 %-KI: 0,34 bis 1,57; I2 = 0 %, n = 17 Studien) signifikant. Die Wirksamkeit des Vergleichs auf HDL-C war für die verschiedenen Dosierungen weitgehend signifikant. Die Gesamtwirksamkeit der Kombinationsthe­rapie aus Ezetimib und Atorvastatin auf die Senkung von LDL-C, TC und TG war signifikant besser als die der Atorvastatin-Monotherapie. Die Wirksamkeit der Kombinationsthe­rapie auf die Erhöhung des HDLC war in der Gesamtgruppe und in der Gruppe E10 + A10/A20 signifikant.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ezetimib/Ator­vastatin Elpen eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Es konnte gezeigt werden, dass das Kombinationspräpa­rat bioäquivalent zu der gemeinsamen Anwendung von vergleichbaren Dosen von Ezetimib und Atorvastatin ist.

Resorption

Ezetimib

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzen­konzentration (cmax) wird nach 1 – 2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4 – 12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es als 10 mg Tablette angewendet wurde.

Atorvastatin

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel (cmax) werden nach 1 – 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional zur Atorvastatin-Dosis an. Nach oraler Gabe sind Atorvastatin Tabletten im Vergleich zu einer oralen Lösung zu 95 – 99 % bioverfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt annähernd 12 % und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben.

Verteilung

Ezetimib

Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid zu 88 – 92 % an Plasmaproteine gebunden.

Atorvastatin

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 Liter. Atorvastatin wird zu > 98 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Ezetimib

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkon­jugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10 – 20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80 – 90 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Atorvastatin

Atorvastatin wird vom Cytochrom-P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Neben anderen Stoffwechselwegen werden diese Produkte zum Teil durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase werden den aktiven Metaboliten zugewiesen.

Elimination

Ezetimib

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungsze­itraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der eingenommenen radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Atorvastatin

Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic-anion transporting polypeptide 1B1 ) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3 ). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat der EffluxTransporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (breast cancer resistance protein ) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten. Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen annähernd 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 – 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt.

Kinder und Jugendliche

Ezetimib

Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern > 6 Jahren ähnlich wie bei Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten für Kinder < 6 Jahren liegen nicht vor. Die klinischen Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen umfassen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie und heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie oder Sitosterinämie.

Atorvastatin

In einer offenen Studie über 8 Wochen wurden pädiatrische Patienten (Alter: 6 – 17 Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) und Tanner Stadium 2 (n = 24) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie und einem Ausgangs-LDL-C von > 4 mmol/l einmal täglich entweder mit 5 oder 10 mg Atorvastatin als Kautablette oder mit 10 bis 20mg Atorvastatin-Tabletten, behandelt. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovariate im populationsphar­makokinetischem Modell von Atorvastatin.

Nach allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht schien die offensichtliche orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie die bei Erwachsenen. Über den gesamten Konzentration­sbereich von Atorvastatin und O-Hydroxyatorvastatin wurde eine übereinstimmende Abnahme von LDL-C und TC beobachtet.

Ältere Patienten

Ezetimib

Die Plasmakonzentra­tionen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18 – 45 Jahre). Die Senkung von LDL-Cholesterin und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar.

Atorvastatin

Der Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7 – 9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Atorvastatin

Die Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind deutlich erhöht (cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit einer chronischen, durch Alkohol bedingten Lebererkrankung (Child-Pugh B).

Eingeschränkte NierenfUnktion

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplan­tation, unter multipler Arzneimittelthe­rapie, u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Atorvastatin

Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seine aktiven Metaboliten oder ihre Wirkungen auf die Lipide.

Geschlecht

Ezetimib

Die Plasmakonzentra­tionen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar.

Atorvastatin

Die Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20 % höherer cmax- und ca. 10 % geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

SLCOIBI-Polymorphismus

Atorvastatin

Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe einschließlich Atorvastatin geschieht u. a. über den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphie besteht das Risiko einer erhöhten Aufnahme von Atorvastatin, was zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Ein Polymorphismus in dem Gen, das für OATP1B1 codiert (SLCO1B1 c.521CC), führt, im Vergleich zu Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT), zu einer 2,4-fach höheren Atorvastatin-Exposition (AUC). Bei diesen Patienten ist darüber hinaus eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin möglich. Eventuelle Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ezetimib

In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (> 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkon­zentration in der Blasengalle um das 2,5– bis 3,5-Fache erhöht. In einer einjährigen Studie an Hunden wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden. Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Ezetimib verliefen negativ. Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen nach Mehrfachgabe von 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig.

Atorvastatin

In vier In-vitro -Tests und einem In-vivo -Testsystem zeigte Atorvastatin kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht karzinogen. Bei Mäusen kann es jedoch bei hohen Dosen (die zu einer 6– bis 11-fach höheren AUC0–24h führen, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den männlichen Tieren und zu hepatozellulären Karzinomen bei den weiblichen Tieren. Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryo oder Fötus beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und war nicht teratogen. Bei maternal toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten und Kaninchen eine fötotoxische Wirkung beobachtet. Bei einer Exposition des Muttertiers mit hohen Atorvastatin-Dosen kam es bei Ratten zu einer verzögerten Entwicklung und einer verringerten Überlebensrate des Nachwuchses. Bei Ratten ergaben sich Hinweise auf eine Plazentagängigkeit. Die Atorvastatin-Konzentrationen sind bei Ratten im Plasma und der Milch ähnlich. Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, ist nicht bekannt.

Koadministration von Ezetimib und Statinen

In Koadministrati­onsstudien mit Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die typischerweise mit Statinen zusammenhängen. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt, als sie bei alleiniger Gabe von Statinen beobachtet werden. Dies wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei der Koadministrati­onsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Mehrfaches über der humantherapeu­tischen Dosis lagen (ca. 20-facher AUC-Level für Statine und 500– bis 2.000-facher AUC-Level für die aktiven Metaboliten). In einer Reihe von In-vivo – und In-vitro -Assays zeigte Ezetimib zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial. Die gemeinsame Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbil­dungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl von Schwanzwirbeln) beobachtet. Die Koadministration von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Effekten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose 101 (E 460)

Mannitol (E 421)

Calciumcarbonat (E 170)

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Hydroxypropyl­cellulose (E 463)

Polysorbat 80 (E 433)

Eisenoxid, gelb (E 172)

Magnesiumstearat

Povidon K29/32 (E 1201)

Natriumdodecyl­sulfat (E 487)

Filmüberzug

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose 2910 (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000 (E 1521)

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/80 mg:

Hypromellose 2910 (E 464)

Titandioxid (E 171)

Talkum (E 553b)

Macrogol 400 (E 1521)

Eisenoxid, gelb (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Al/PVC//Al-Blisterpackungen und perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen, verpackt in Umkartons.

Für Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg Filmtabletten: Packungsgrößen mit 10, 10 × 1, 14, 14 × 1, 15, 15 × 1, 28, 28 × 1, 30, 30 × 1, 56, 56 × 1, 60, 60 × 1, 84, 84 × 1, 90, 90 × 1, 100 und 100 × 1 Filmtabletten.

Für Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/80 mg Filmtabletten:

Packungsgrößen mit 10, 10 × 1, 14, 14 × 1, 15, 15 × 1, 28, 28 × 1, 30, 30 × 1, 56, 56 × 1, 60, 60 × 1, 84, 84 × 1, 90, 90 × 1, 100 und 100 × 1 Filmtabletten und Bündelpackungen mit 90 (2 Packungen mit je 45), 90 × 1 (2 Packungen mit je 45 × 1), 100 (2 Packungen mit je 50), 100 × 1 (2 Packungen mit je 50 × 1) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc.

95 Marathonos Ave.

19009, Pikermi Attica

Griechenland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/10 mg Filmtabletten: Z­.Nr.:

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/20 mg Filmtabletten: Z­.Nr.:

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/40 mg Filmtabletten: Z­.Nr.:

Ezetimib/Ator­vastatin Elpen 10 mg/80 mg Filmtabletten: Z­.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

05/2021

Mehr Informationen über das Medikament Ezetimib/Atorvastatin Elpen 10 mg/10 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140732
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Elpen Pharmaceutical Co. Inc., Marathonos 95, 190 09 Pikermi, Griechenland