Ethosuximid neuraxpharm 250 mg Weichkapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ethosuximid neuraxpharm® 250 mg Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Weichkapsel enthält 250 mg Ethosuximid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Weichkapsel enthält 3,4 mg – 9,9 mg Sorbitol (E 420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel

Ovale, gelb-opake Weichkapsel, Größe 6

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– Pyknoleptische Absencen sowie komplexe und atypische Absencen

– Myoklonisch-astatisches Petit-mal und myoklonische Anfälle des Jugendlichen (Impulsiv-Petit-mal), wenn andere Arzneimittel nicht wirksam waren und/oder nicht vertragen wurden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung beginnt mit einer niedrigen Dosis von 500 mg täglich.

Die Dosis wird, je nach Verträglichkeit, alle fünf bis sieben Tage in Schritten von maximal 250 mg erhöht, bis mit einer Dosis von 1000–1500 mg täglich eine Kontrolle der Anfälle erreicht wird.

In Einzelfällen kann eine Dosis von 2000 mg, verteilt auf mehrere Einzeldosen, erforderlich sein.

Das Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen lässt sich durch eine vorsichtige Dosierung (niedrige Anfangsdosis zu Therapiebeginn, allmähliche Dosissteigerung) und die Einnahme des Arzneimittels während oder nach den Mahlzeiten reduzieren.

Eine antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie. Über Beginn, Behandlungsdauer und das Absetzen von Ethosuximid sollte ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) auf individueller Basis entscheiden.

Im Allgemeinen sollte eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach 2– bis 3jähriger Anfallsfreiheit erwogen werden.

Das Absetzen muss durch schrittweise Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen. Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen anstelle altersgemäßer Dosisanpassung, wobei sichergestellt werden muss, dass sich der EEG-Befund nicht verschlechtert.

Die therapeutischen Plasmaspiegel von Ethosuximid liegen normalerweise zwischen 40 und

100 Mikrogramm/ml. Die Dosierung richtet sich jedoch nach dem klinischen Ansprechen des

Patienten. Die Halbwertszeit von Ethosuximid im Plasma beträgt mehr als 24 Stunden, sodass die Tagesdosis bei guter Verträglichkeit einmal täglich als Einzeldosis eingenommen werden kann. Jedoch sollten höhere Tagesdosen auf 2 oder 3 Einzelgaben verteilt werden.

Ethosuximid ist dialysierbar. Hämodialyse-Patienten benötigen daher eine ergänzende Dosis oder ein geändertes Dosierungsschema. Während einer vierstündigen Dialyseperiode werden 39 % bis 52 % der eingenommenen Dosis entfernt.

Nicht alle Dosierungen sind mit den Weichkapseln möglich.

Kinder zwischen 0 und 6 Jahren sollen Ethosuximid als Lösung zum Einnehmen erhalten.

Kinder über 6 Jahren erhalten die gleiche Dosis, wie Erwachsene (siehe Anfang Abschnitt 4.2).

Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Ethosuximid bei Kindern und Jugendlichen sind in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Die Weichkapseln können während oder nach den Mahlzeiten mit einem halben Glas Wasser eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Succinimide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es werden Kontrollen des Blutbildes und der Laborwerte empfohlen, wenn klinische Auffälligkeiten auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Beim Auftreten von Dyskinesien (siehe Abschnitt 4.8) muss Ethosuximid abgesetzt werden; gegebenenfalls ist die intravenöse Gabe von Diphenhydramin angezeigt.

Auf die klinischen Symptome einer Knochenmarkschädi­gung (Fieber, Angina, Hämorrhagie) ist besonders zu achten. Zur Erkennung möglicher Knochenmarkschädi­gungen werden regelmäßige (zunächst monatlich, nach 1 Jahr alle 6 Monate) Blutbildkontrollen empfohlen. Bei einer Leukozytenzahl unter 3500/mm3 oder einem Anteil der Granulozyten unter 25 % sollte die Dosis reduziert oder die Therapie abgesetzt werden. Die Leberenzyme sind ebenfalls regelmäßig zu kontrollieren.

Besonders bei Patienten mit psychiatrischer Erkrankung in der Anamnese können psychische Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8, paranoide und halluzinatorische Symptome, Angstzustände, Agitiertheit) auftreten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Ethosuximid besondere Vorsicht erforderlich.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Ethosuximid nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwerwiegende dermatologische Reaktionen, einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und der Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), wurden bei der Behandlung mit Ethosuximid berichtet. SJS und DRESS können tödlich sein. Das höchste Risiko für diese Reaktionen scheint für die Patienten in der frühen Phase der Therapie zu bestehen, da die Reaktion in der Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Behandlungsmonats einsetzt. Ethosuximid muss beim ersten Auftreten von Anzeichen und Symptomen schwerer Hautreaktionen, wie Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichke­it, abgesetzt werden.

Ethosuximid neuraxpharm enthält Sorbitol (E 420).

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen/erhalten.

Zur Vermeidung der bei komplexen und atypischen Absencen häufig hinzukommenden großen Anfälle kann Ethosuximid mit wirksamen Antikonvulsiva (z. B. Primidon oder Phenobarbital) kombiniert werden. Nur bei pyknoleptischen Absence-Epilepsien bei Kindern im Schulalter kann auf eine zusätzliche Grand-mal-Prophylaxe verzichtet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen Ethosuximid und anderen Arzneimitteln sind besonders zu beachten:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin erhöht sich die Plasmaclearance von Ethosuximid. Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Ethosuximid bei den meisten Patienten erhöhen.

Ethosuximid verändert in der Regel nicht die Plasmakonzentra­tionen anderer Antiepileptika wie Primidon, Phenobarbital und Phenytoin, da Ethosuximid kein Enzyminduktor ist. Es wurde jedoch vereinzelt von einem Anstieg der Phenytoin-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung von Ethosuximid berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von zentral wirksamen Arzneimitteln, Alkohol oder krampfauslösenden Substanzen und Ethosuximid ist zu vermeiden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter sollten durch ihren Arzt vor Beginn der Behandlung mit Ethosuximid über die Notwendigkeit der Planung und Überwachung einer Schwangerschaft beraten werden. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, eine während der Behandlung eingetretene Schwangerschaft sofort ihrem Arzt mitzuteilen.

Die Behandlung mit Ethosuximid sollte während der Schwangerschaft nicht ohne ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, weil ein plötzlicher Therapieabbruch oder eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zum Wiederauftreten von epileptischen Anfällen führen kann, die die Schwangere und/oder das ungeborene Kind schädigen könnten.

Ethosuximid passiert die Plazenta. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es wurden keine spezifischen kongenitalen Fehlbildungen bei Kindern von Müttern unter Ethosuximid-Monotherapie beobachtet. Das Missbildungsrisiko während einer Antiepileptikat­herapie ist im Vergleich mit der zu erwartenden Häufigkeit in der Allgemeinbevölke­rung von ungefähr 3 % um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Die am häufigsten berichteten Fehlbildungen sind Lippenspalten, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte. Kombinationsthe­rapien erhöhen das Risiko für kongenitale Fehlbildungen, so dass während der Schwangerschaft zu einer Monotherapie geraten wird, wann immer dies möglich ist.

Die Patientinnen sollen über das erhöhte Risiko von Fehlbildungen informiert und pränatale diagnostische Maßnahmen angeboten werden. Die niedrigste anfallskontro­llierende Dosis darf nicht überschritten werden. Dies gilt insbesondere zwischen dem 20. und 40. Schwanger­schaftstag. Die Ethosuximid-Serumkonzentration der Schwangeren muss regelmäßig überprüft werden.

Bei Planung einer Schwangerschaft sowie während der Schwangerschaft wird eine Folsäuresubsti­tution empfohlen. Um einem Mangel an Vitamin K1 vorzubeugen und das Risiko von Hämorrhagien beim Neugeborenen zu reduzieren, sollte den Frauen während des letzten Schwangerschaf­tsmonats Vitamin K1 gegeben werden.

Ethosuximid wird in die Muttermilch ausgeschieden, wobei Konzentrationen von bis zu 94 % der maternalen Serumkonzentration erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Sedierung, Saugschwäche und Reizbarkeit wurden bei einzelnen gestillten Säuglingen beobachtet.

Während der Behandlung mit Ethosuximid wird empfohlen abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Einstellungsphase, bei höherer Dosierung und in Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch von Ethosuximid eintreten. Dieses gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten zumindest während der Einstellungsphase der Behandlung unterlassen werden. Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

4.8 Nebenwirkungen

Schwere unerwünschte Hautreaktionenen (SCAR), einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und der Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), wurden in Verbindung mit der Behandlung mit Ethosuximid berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Im therapeutischen Dosisbereich sind Nebenwirkungen häufig und wurden in etwa bei 1/6 der Patienten beobachtet. Hauptsächlich handelt es sich um Übelkeit, Erbrechen, Singultus und Abdominalschmerzen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* dosisunabhängiger Effekt

Beim Auftreten nicht dosisabhängiger, reversibler Nebenwirkungen ist das Arzneimittel abzusetzen. Bei erneuter Einnahme können sie wieder auftreten.

Bei Dauertherapie kann es zu einer Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit kommen, z. B. zu einem Abfall der schulischen Leistungen bei Kindern und Jugendlichen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation muss immer auch an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxi­kation, z. B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Die Symptome einer Überdosierung werden verstärkt durch den Einfluss von Alkohol und anderen zentral dämpfenden Mitteln.

Ethosuximid besitzt eine geringe Toxizität. Bei Überdosierung treten vermehrt oder verstärkt die unter Nebenwirkungen aufgeführten Symptome, wie Müdigkeit, Lethargie, Depression und

Erregungszustände, mitunter auch Reizbarkeit, auf.

Bei Verdacht auf eine Intoxikation wird empfohlen die Plasmakonzentration der Antiepileptika zu bestimmen.

Bei schwerer Überdosierung ist eine initiale Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle sowie intensivmedizi­nische Überwachung des Kreislaufs und der Atmung erforderlich. Es gibt kein spezifisches Antidot. Hämodialyse kann sinnvoll sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika, Succinimid-Derivate

ATC-Code: N03AD01

Ethosuximid ist ein Antiepileptikum aus der Klasse der Succinimide, das anscheinend multiple Wirkmechanismen hat. Die Aktivität von Ethosuximid bei Absencen-Epilepsien scheint hauptsächlich auf der Inhibierung der T-Typ Kalziumkanäle im Thalamus zu beruhen.

In einer doppelblinden, randomisierten, 20-wöchigen Studie mit 453 Kindern im Alter von 2,5 bis 13 Jahren mit neu diagnostizierter Absence-Epilepsie im Kindesalter wurden die Wirksamkeit, Verträglichkeit und neuropsycholo­gischen Wirkungen von Ethosuximid, Valproinsäure und Lamotrigin als Monotherapie bei Absence-Epilepsie im Kindesalter untersucht. Dabei zeigte sich unter Behandlung mit entweder Ethosuximid oder Valproinsäure ein höherer Anteil von Kindern ohne Therapieversagen (53 % bzw. 58 %) als unter Behandlung mit Lamotrigin (29 %; Odds Ratio für Ethosuximid vs. Lamotrigin, 2,66; 95 %-Konfidenzintervall [KI], 1,65 bis 4,28; Odds Ratio für Valproinsäure vs. Lamotrigin, 3,34; 95 %-KI, 2,06 bis 5,42; P < 0,001 für beide Vergleiche). Sowohl in den präspezifizierten als auch in den Post-hoc-Analysen führte Ethosuximid zu weniger Wirkungen auf die Aufmerksamkeit als Valproinsäure (in Woche 16 und Woche 20 war der Prozentanteil von

Probanden mit einem Confidence Index Score von > 0,60 im Conners' Continuous Performance Test in der Valproinsäure-Gruppe höher als in der Ethosuximid-Gruppe [49 % vs. 33 %; Odds Ratio, 1,95; 95 %-KI, 1,12 bis 3,41; P = 0,03] und der Lamotrigin-Gruppe [49 % vs. 24 %; Odds Ratio, 3,04; 95 %-KI, 1,69 bis 5,49; P < 0,001]).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ethosuximid wird nach oraler Gabe praktisch vollständig resorbiert. Nach Einnahme von 1 g Ethosuximid wurden bei 3 Probanden nach 1 – 4 Stunden Cmax-Werte von 18–24 pg/ml gemessen.

Bei Erwachsenen wurde bei Dauermedikation mit ca. 15 mg/kg Körpergewicht eine Plasmakonzentration von etwa 50 pg/ml gemessen. Bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg pro Tag ist eine Plasmakonzentration von 2–3 pg/ml zu erwarten.

8–10 Tage nach Therapiebeginn ist mit dem Eintreten des steady-state zu rechnen. Trotz starker interindividueller Variation der Plasmakonzentra­tionen bei gleicher oraler Dosis, zeigte sich eine dosislineare Abhängigkeit der Plasmakonzentra­tion.

Die therapeutische Plasmakonzentration von Ethosuximid beträgt 40–100 pg/ml. Plasmakonzentra­tionen über 150 pg/ml können zu toxischen Wirkungen führen.

Ethosuximid wird nicht an Plasmaeiweiße gebunden.

Ethosuximid liegt im Liquor und im Speichel in derselben Konzentration vor wie im Plasma. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0,7 l/kg Körpergewicht.

Ethosuximid wird in hohem Maße in der Leber oxidativ metabolisiert. Es werden mehrere Metabolite gebildet, vorwiegend die beiden Diastereomere des 2-(1-Hydroxyethyl)-2-methylsuccinimid und des 2-Ethyl-2-methyl-3-hydroxysuccinimids. Die Metabolite sind wahrscheinlich inaktiv.

Nur 10–20 % von Ethosuximid werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die vorwiegend gebildeten Metabolite von Ethosuximid, die beiden Diastereomere des 2-(1-Hydroxyethyl)-2-methylsuccinimid und des 2-Ethyl-2-methyl-3-hydroxysuccinimids, werden zum Teil konjugiert und als Glucuronide renal ausgeschieden.

Nach einer einmaligen oralen Gabe von 13,1–18,0 mg Ethosuximid/kg Körpergewicht an 12 männliche Probanden (20–23 Jahre, 57,2–114,8 kg Körpergewicht) wurde eine Plasmahalbwertszeit von 38,3–66,6 Stunden ermittelt. Bei einmaliger Dosis von 500 mg Ethosuximid (Kapseln) an 5 Kinder wurden Plasmahalbwer­tszeiten von 25,7–35,9 Stunden, bei Gabe als Lösung zum Einnehmen von 24,8–41,7 Stunden gemessen.

Ethosuximid tritt in die Muttermilch über, wobei das Verhältnis der Ethosuximidkon­zentration in der Muttermilch zu der im Plasma mit 0,94±0,06 ange­geben wird.

In einer Studie wurden nach einmaliger Gabe von 500 mg Ethosuximid an Kinder (7–8,5 Jahre, 12,924,4 kg Körpergewicht) nach 3–7 Stunden Cmax-Werte von 28,0–50,9 pg/ml ermittelt.

Bei Dauermedikation mit 20 mg/kg Körpergewicht wird bei Kindern eine Plasmakonzentration von etwa 50 pg/ml erzielt. 1 mg/kg pro Tag oraler Dosis führt bei Kindern zu einer Plasmakonzentration von 1–2 pg/ml. Jüngere Kinder benötigen daher etwas höhere Dosen als ältere.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei akuter und wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei In-vitro- Untersuchungen mit Ethosuximid gab es keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential oder Chromosomen-Aberrationen.

Langzeitunter­suchungen am Tier auf ein kanzerogenes Potential wurden nicht durchgeführt. Studien zur Embryotoxizität an Ratten und Mäusen zeigten ein erhöhtes Auftreten von Missbildungen und Verhaltensände­rungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Macrogol 300

Gelatine

Glycerol

Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol

Gereinigtes Wasser

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid gelb (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC//Aluminium-Blisterpackungen

50, 100 oder 200 Weichkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

neuraxpharm Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23

DE-40764 Langenfeld

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr. 139319

9.

Datum der Erteilung der Zulassung: 23.12.2019

10. STAND DER INFORMATION

02/2021

Mehr Informationen über das Medikament Ethosuximid neuraxpharm 250 mg Weichkapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139319
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Neuraxpharm Arzneimittel GmbH, Elisabeth-Selbert-Straße 23, 40764 Langenfeld, Deutschland