Esketamin Sintetica 25 mg/ml Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

Direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika Schilddrüsenhormone und Vasopressin können bei gleichzeitiger Anwendung mit Esketamin zu einer Erhöhung des Blutdrucks (arterielle Hypertonie) und einer Beschleunigung der Herzfrequenz (Tachykardie) führen. Dies sollte bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Esketamin bedacht werden.

In Kombination mit Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen oder Neuroleptika, kommt es zu einer Abschwächung der Nebenwirkungen, aber auch zu einer Verlängerung der Wirkdauer von Esketamin.

Barbiturate und Opiate können die Aufwachphase verlängern, wenn sie zusammen mit Esketamin angewendet werden.

Die anästhetische Wirkung von halogenierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Isofluran, Desfluran, Sevofluran) wird durch die Anwendung von Esketamin verstärkt, so dass niedrigere Dosierungen von halogenierten Kohlenwasserstoffen erforderlich sein können.

Die Wirkung bestimmter Muskelrelaxanzien (depolarisierende oder nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien, z.B. Suxamethonium, Pancuronium) kann durch die gleichzeitige Anwendung von Esketamin verlängert werden.

Diazepam erhöht bekanntermaßen die Halbwertszeit von racemischem Ketamin und verlängert dessen pharmakodynamische Wirkung. Daher können auch für Esketamin Dosisanpassungen erforderlich sein.

Das Risiko von kardialen Arrhythmien nach der Gabe von Adrenalin kann sich durch die gleichzeitige Anwendung von Esketamin und halogenierten Kohlenwasserstoffen erhöhen.

Arzneimittel, die die CYP3A4-Aktivität hemmen, vermindern im Allgemeinen die hepatische Clearance, was zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Arzneimitteln führt, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Esketamin. Die gleichzeitige Anwendung von Esketamin mit CYP3A4-Hemmern kann eine verringerte Dosierung von Esketamin erforderlich machen, um das gewünschte klinische Ergebnis zu erzielen.

Arzneimittel, die die CYP3A4-Aktivität induzieren, erhöhen im Allgemeinen die hepatische Clearance, was zu verringerten Plasmakonzentra­tionen von Arzneimitteln führt, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Esketamin. Die gleichzeitige Anwendung von Esketamin mit CYP3A4-Induktoren kann eine erhöhte Dosierung von Esketamin erforderlich machen, um das gewünschte klinische Ergebnis zu erzielen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Esketamin bei Schwangeren vor. Die Aussagekraft der zurzeit vorliegenden tierexperimentellen Studien zur Reproduktion ist unzureichend, jedoch deuten die verfügbaren Daten nicht auf unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryo/fetale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung hin.

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Esketamin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass nach sorgfältiger Abwägung der Nutzen für die Mutter hoher bewertet wird als eine mögliche Gefahr für das Kind.

Esketamin passiert die Plazentaschranke und kann bei Neugeborenen Atemdepression verursachen, falls es während der Geburt angewendet wird.

Stillzeit

Esketamin geht in die Muttermilch über, jedoch scheint eine Wirkung auf das Kind bei der Anwendung therapeutischer Dosierungen unwahrscheinlich.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Esketamin auf die menschliche Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Die Behandlung mit Esketamin Sintetica kann das Reaktionsvermögen einschränken. Dies sollte in Verbindung mit Situationen bedacht werden, die besondere Wachsamkeit erfordern, wie z. B. das Führen von Fahrzeugen. Der Patient darf nach der Anwendung von Esketamin mindestens 24 Stunden lang kein Fahrzeug führen, Maschinen bedienen oder gefährliche Tätigkeiten ausüben. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von der Dosis und Geschwindigkeit der Injektion und spontan reversibel.

Psychiatrische und das Nervensystem betreffende Nebenwirkungen treten häufiger auf, wenn Esketamin als einziges Anästhetikum angewendet wird. Das Risiko einer psychischen Reaktion während des Erwachens aus der Anästhesie kann in hohem Maße durch die gleichzeitige Gabe eines Benzodiazepins verringert werden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

1 Wenn Esketamin als einziges Anästhetikum angewendet wird, kann es bei bis zu 30 % der Patienten während des Erwachens zu dosisabhängigen Reaktionen kommen.

2 Die Inzidenz dieser Ereignisse kann in hohem Maße durch die gleichzeitige Anwendung eines Benzodiazepins verringert werden.

*Bei längerer Anwendungsdauer (> 3 Tage) oder Arzneimittelmis­sbrauch.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9             Überdosierung

Oberhalb der 25-fachen üblichen anästhetischen Dosis ist mit lebensbedrohlichen Symptomen zu rechnen.

Die klinischen Symptome einer Überdosierung sind Krämpfe, Herzrhythmusstörun­gen und Atemstillstand.

Ein Atemstillstand ist durch assistierte oder kontrollierte Beatmung bis zum Wiedereinsetzen einer ausreichenden Spontanatmung zu behandeln.

Krämpfe sind durch die intravenöse Gabe von Diazepam zu behandeln. Wenn eine Behandlung mit Diazepam nicht zum gewünschten Ergebnis führt, wird die Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital empfohlen.

Ein spezifisches Antidot ist bislang nicht bekannt.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anästhetika, Andere Allgemeinanästhe­tika, ATC-Code: N01AX14

Esketamin ist ein chirales Cyclohexanon-Derivat mit starker analgetischer Wirkung. Gleichzeitig bewirkt es eine so genannte dissoziative Anästhesie. Die analgetische Wirkung tritt bereits bei subdissoziativen Dosen auf und überdauert die Anästhesie.

Das Ketamin-Racemat besteht aus den Enantiomeren Esketamin (S)-Ketamin und ®-Ketamin. Der analgetische Effekt von Esketamin ist hauptsachlich auf die Blockade der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren zurückzuführen. Die analgetisch-anästhetische Potenz zwischen dem R- und S-Isomer entspricht etwa der Größenordnung 1:4. Die Potenz von Esketamin ist etwa doppelt so hoch wie die von racemischem ®-(S)-Ketamin in der gleichen Dosis. Am Rückenmark und an peripheren Nerven wirkt Esketamin deutlich lokalanästhetisch.

Im EEG lassen sich unter einer Esketamin-Anästhesie die Anzeichen einer Dämpfung der bioelektrischen Großhirnrinde­naktivität beobachten, insbesondere in den frontalen Arealen, und eine Aktivierung subkortikaler Strukturen lässt sich nachweisen. Der Muskeltonus ist erhalten oder gesteigert, sodass die Schutzreflexe im Allgemeinen nicht beeinträchtigt werden. Die Krampfschwelle wird nicht gesenkt. Unter Spontanatmung tritt eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks ein, die durch adäquate Beatmung vermieden werden kann.

Aufgrund einer sympathomimetischen Wirkung führt Esketamin zu einem Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz, wodurch der myokardiale Sauerstoffverbrauch und die Koronardurchblutung zunehmen. Esketaminhydrochlo­rid hat eine negativ inotrope und antiarrhythmische Wirkung auf das Herz. Der periphere Widerstand ändert sich aufgrund der gegensätzlichen Wirkungen kaum.

Nach der Anwendung von Esketamin wird eine mäßige Hyperventilation beobachtet ohne wesentliche Beeinträchtigung der Blutgase. An der Bronchialmuskulatur übt Esketamin eine relaxierende Wirkung aus.

Metabolismus, endokrine, Nieren- und Darmfunktion sowie das Gerinnungssystem werden durch Esketamin nicht beeinflusst.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Im Gegensatz zu den pharmakodynamischen Unterschieden sind die pharmakokinetischen Eigenschaften der Enantiomere des Ketamins sehr ähnlich, d.h. es gibt auch keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Esketamin und racemischem (±)-Ketaminhydrochlo­rid. Somit kann man auf die pharmakokinetischen Erfahrungen mit dem racemischen Ketamin (im Folgenden ,,Ketamin“ genannt) zurückgreifen. Die Pharmakokinetik von Ketamin ist linear.

Ketamin verteilt sich nach intravenöser Bolusgabe schnell in stark durchblutetem Gewebe (z. B. Herz, Lunge und Gehirn), gefolgt von Muskeln und peripherem Gewebe und anschließend im Fettgewebe; die Spitzenkonzen­trationen werden innerhalb von 1 Minute erreicht. Dabei finden sich ca. 6,5-fach höhere Konzentrationen im Hirngewebe als im Plasma. Ketamin passiert die Plazentaschranke. Es wird nach intramuskulärer Gabe in den M. deltoideus rasch (Resorptionshal­bwertszeit: 2 bis 17 Minuten) resorbiert. Nach einer intravenösen Bolusgabe von 2,5 mg/kg dauert die Verteilungsphase von Ketamin rund 45 Minuten bei einer Halbwertszeit von 10 bis 15 Minuten, was mit der Dauer der anästhetischen Wirkung (rund 20 Minuten) korreliert.

Nach einer intravenösen Bolusgabe von 1 mg/kg Esketamin liegen die Plasmakonzentra­tionen nach 1 Minute bei rund 2,6 ^g/ml und nach 5 Minuten bei 0,9 ^g/ml.

Ketamin ist nach intramuskulärer Anwendung zu 93 % bioverfügbar. Es wird zu etwa 47 % an Plasmaproteine gebunden.

Die Metabolisierung erfolgt rasch und nahezu vollständig. Die metabolische Clearance ist daher hoch und beträgt 1200 bis 1500 ml/min. Dabei entstehen durch N-Demethylierung (±)-Norketamin (über das Cytochrom-P-450-System) und durch Dehydratisierung ein (±)-Cyclohexenonde­rivat, die etwa 1/3 bis 1/10 bzw. 1/10 bis 1/100 der anästhetischen Wirkung von Ketamin haben. In menschlichen Lebermikrosomen ist das Enzym CYP3A4 das hauptsächlich: für die N-Demethylierung von Ketamin zu Norketamin verantwortliche Enzym, mit nur geringen Beitragen der Enzyme CYP2B6 und CYP2C9.

Die terminale Eliminationshal­bwertszeit für Ketamin liegt zwischen 79 Minuten (nach kontinuierlicher Infusion) und 186 Minuten (nach niedrig dosierter intravenöser Anwendung), für (±)-Norketamin wurden 240 Minuten gemessen.

Ketamin und seine Metaboliten werden vorwiegend renal ausgeschieden. Nach Gabe von 3H- Ketamin fand man 91 bis 97 % der Gesamtradioak­tivität im 120-Stunden-Urin und nur 3 % in den Faeces wieder.

Im 72-Stunden-Urin werden nur 2,3 % bzw. 1,6 % der Dosis als freies Ketamin bzw. als freies (±)-Norketamin und 16 % der Dosis als Dehydronoketamin ausgeschieden.

Im Rahmen einer klinisch-therapeutischen Studie (7 bis 8 Patienten pro Gruppe) wurden die Plasmaspiegel­verlaufe der unveränderten Substanz sowie der Metaboliten I (Norketamin) und Il (Cyclohexenon-Derivat) nach intravenöser Verabreichung von 2 mg/kg Ketamin-Racemat, 1 mg/kg Esketamin bzw. 3 mg/kg ®-Ketamin gemessen. In allen Fällen verliefen die Plasmaspiegelkurven der unveränderten Substanz sowie der Metaboliten I und Il weitgehend parallel, d.h. ohne erkennbare pharmakokinetische Unterschiede. Ebenso waren die Ausscheidungspro­file in allen drei Gruppen vergleichbar.

In zwei neueren Studien konnte die Ähnlichkeit des pharmakokinetischen Profils von Esketamin mit dem von Ketamin-Racemat und ®-Ketamin bestätigt werden.

Esketamin wies lediglich die Tendenz zu einer schnelleren Elimination mit größerer totaler Clearance als ®-Ketamin und Ketamin-Racemat auf, was eine verbesserte Steuerbarkeit in der klinischen Anwendung verspricht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien mit einmaliger und wiederholter intravenöser Verabreichung waren die toxischen Symptome auf übersteigerte pharmakodynamische Effekte von Esketamin zurückzuführen.

Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, das racemisches ®-(S)-Ketamin in juvenilen Tieren einen NMDA-Antagonist-induzierten neuronalen Zelltod (Apoptose) verursachen kann, wenn es in hohen Dosen und/oder über einen langen Zeitraum angewendet wird. S-Ketamin belegt die gleiche pharmakologische Zielstruktur. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die Anwendung am Menschen ist nicht bekannt.

Aus in-vitro- und in-vivo- Studien zur Genotoxizität ergaben sich keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial. Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurde in einer Peri-/Postnatal-Studie an Ratten in allen Dosisgruppen eine erhöhte postnatale Mortalität bis- zum Tag 4 nach der Geburt festgestellt, was wahrscheinlich auf eine mangelnde Brutpflege durch die Muttertiere zurückzuführen ist.

Andere Reproduktionspa­rameter waren in keiner Dosisgruppe beeinträchtigt. Ebenso zeigte sich kein Einfluss auf die Eltern der F1-Generation und deren Reproduktionsver­halten. Es ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 0,36 % (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompati­bilitäten

Esketamin darf nicht mit Barbituraten, Diazepam, 4-Hydroxybutansaure (Natriumsalz), Theophyllin, Furosemid-Natrium oder Natriumhydrogen­carbonat gemischt werden, da sie chemisch unverträglich sind und es zur Ausfällung kommen kann.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität von gebrauchsfertigen Infusionslösungen, die mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung hergestellt wurden, wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht langer als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

6.4             Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

6.5                Art und Inhalt des Behältnisses

Ampullen: Glas Typ I (Ph. Eur.)

10 Ampullen mit je 2 ml Injektions-/Infusionslösung

10 Ampullen mit je 10 ml Injektions-/Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Parenterale Arzneimittel müssen vor der Anwendung immer einer Sichtprüfung unterzogen werden. Es darf nur eine klare und farblose Lösung verwendet werden.

Beim Verdünnen der Injektions-/Infusionslösung vor der Anwendung als Infusion: Esketamin kann mit Glucose-Lösung 50 mg/ml (5 %) oder Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) gemischt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sintetica GmbH Albersloher Weg 11 48155 Münster

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUM­MER

Z.Nr.: 140108

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.05.2020

Mehr Informationen über das Medikament Esketamin Sintetica 25 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140108
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sintetica GmbH, Albersloher Weg 11, 48155 Münster, Deutschland