Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Eskelan 5 mg/ml-Injektionslösung in Durchstechflaschen
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Eskelan 5 mg/ml-Injektionslösung in Durchstechflaschen
Eskelan 25 mg/ml-Injektionslösung in Durchstechflaschen
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eskelan 5 mg/ml-Injektionslösung
1 ml Lösung enthält 5 mg Esketamin als 5,77 mg Esketaminhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 25 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösung enthält 50 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 20 ml Lösung enthält 100 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 50 ml Lösung enthält 250 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung :
1 ml Lösung enthält 3,1 mg Natrium.
Eskelan 25 mg/ml-Injektionslösung
1 ml Lösung enthält 25 mg Esketamin als 28,83 mg Esketaminhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 125 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösung enthält 250 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 20 ml Lösung enthält 500 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 50 ml Lösung enthält 1.250 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung :
1 ml Lösung enthält 1,2 mg Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Klare, farblose Lösung
pH 3,5–4,5
Osmolalität: 275–320 mOsmol/kg
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Eskelan wird angewendet bei Erwachsenen
– zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie, ggf. in Kombination mit Hypnotika
– zur Ergänzung bei Lokal- oder Regionalanästhesien
– zur Anästhesie und Analgesie in der Notfallmedizin
– zur Intubation im Status asthmaticus in Kombination mit einem Muskelrelaxans, wenn andere spezifische Maßnahmen nicht erfolgreich waren
– zur Analgesie bei künstlicher Beatmung (Intubation).
Hinweis
In der Notfallmedizin wird Esketamin meist als Monotherapie angewendet; bei den anderen Indikationen wird die Kombination mit Hypnotika empfohlen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Esketamin darf nur durch einen oder unter der Anleitung eines in der Anästhesie oder Notfallmedizin erfahrenen Arztes eingesetzt werden.
Da eine Aspiration nicht vollständig ausgeschlossen werden kann und die Möglichkeit einer Atemdepression besteht, müssen Intubationsbesteck und Beatmungsgeräte verfügbar sein.
Dosierung
– 0,5–1 mg Esketamin/kg Körpergewicht (KG) i.v. oder
– 2–4 mg Esketamin/kg KG i.m.
Zur Aufrechterhaltung wird die halbe Initialdosis bei Bedarf nachinjiziert, üblicherweise alle 1015 Minuten.
Analgesie bei künstlicher Beatmung (intubierte Intensivpatienten)
– 0,25 mg Esketamin/kg KG als i.v. Bolus
– 0,25–0,5 mg Esketamin/kg KG i.m. oder
– 0,125–0,25 mg Esketamin/kg KG langsam i.v.
– Zur Intubation im Status asthmaticus werden 0,5–1 mg Esketamin/kg KG intravenös, bei Bedarf bis 2,5 mg/kg KG injiziert.
Das Ansprechen auf Esketamin kann unterschiedlich sein, und zwar abhängig von Dosis, Art der Verabreichung, Alter des Patienten und gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel. Die Dosis wird anhand der Bedürfnisse des jeweiligen Patienten titriert.
Erhöhter Speichelfluss ist prophylaktisch mit Atropin oder einem anderen Parasympatholytikum zu behandeln (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Das Risiko des Auftretens psychiatrischer Reaktionen während des Erwachens aus der Anästhesie kann durch die Kombination mit einem Benzodiazepin deutlich verringert werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).
Nach Möglichkeit soll die Anwendung von Esketamin als Anästhetikum nach 4– bis 6stündigem Fasten entsprechend den üblichen Empfehlungen erfolgen.
Spezielle Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Zirrhose oder anderen Formen der Leberfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Mehrfachverletzungen (Polytraumata) und Patienten in schlechtem Allgemeinzustand
Bei Mehrfachverletzungen (Polytraumata) und bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Eskelan in Durchstechflaschen wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen aufgrund des Gehalts an Konservierungsstoffen (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Intravenöse oder intramuskuläre Anwendung.
Eskelan wird als Injektion verabreicht.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung als Infusion, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Patienten, für die ein erhöhter Blutdruck oder ein gesteigerter Hirndruck ein ernsthaftes Risiko darstellt (siehe Abschnitt 4.8)
– Schlecht eingestellter oder nicht behandelter Bluthochdruck (arterielle Hypertonie -systolischer/diastolischer Blutdruck über 180/100 mmHg in Ruhe)
– Patienten mit Hyperthyreose (oder ungenügend behandelter Hyperthyreose)
– Situationen, die eine entspannte Gebärmuttermuskulatur erfordern (z.B. drohende Uterusruptur, Nabelschnurvorfall)
– Alleiniges Anästhetikum bei Patienten mit manifesten ischämischen Herzerkrankungen
– Durch Schwangerschaft verursachter Bluthochdruck mit Eiweißausscheidung über den Urin (Präeklampsie) und Krämpfen (Eklampsie)
– Kombination mit Xanthinderivaten, z.B. Aminophyllin, Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5)
– Kombination mit Ergometrin (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Esketamin darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden:
– bei Patienten mit Herzinsuffizienz
– bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten – bei Patienten mit gesteigertem Hirndruck, außer unter angemessener Beatmung, und Verletzungen oder Erkrankungen des Zentralnervensystems, da ein Anstieg des zerebrospinalen Drucks unter der Anwendung von Esketamin beobachtet wurde
– bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck (z.B. Glaukom), perforierenden Augenverletzungen sowie bei Augenuntersuchungen oder augenchirurgischen Eingriffen, bei denen der Augeninnendruck nicht steigen darf
– bei Patienten unter chronischem oder akutem Alkoholeinfluss
– bei Patienten, die an schweren psychischen Störungen leiden/litten
– Eskelan in Durchstechflaschen soll nicht angewendet werden (aufgrund des Gehalts des Bestandteiles Benzethoniumchlorid):
o bei Kindern und Jugendlichen
o als Infusion (bei allen Patientengruppen)
o in Volumina größer als 15 ml pro Einzeldosis (bei allen Patientengruppen)
Esketamin wird über die Leber metabolisiert und die hepatische Clearance ist für die Beendigung der klinischen Effekte notwendig. Es wurde über anormale Leberfunktionstests im Zusammenhang mit der Anwendung von Esketamin berichtet, insbesondere bei längerer Anwendung (länger als 3 Tage) oder bei Arzneimittelmissbrauch. Bei Patienten mit Leberzirrhose oder anderen Formen von eingeschränkter Leberfunktion kann eine Verlängerung der Wirkungsdauer auftreten. Bei diesen Patienten ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Gaben von hohen Dosen und schneller i.v. Injektion kann es zum Auftreten einer Atemdepression kommen.
Trotz weitgehend erhaltener Schutzreflexe des Rachens und Kehlkopfes kann ein Eindringen von flüssigen oder festen Stoffen in die Atemwege (Aspiration) nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Deshalb, und wegen einer möglichen Atemdepression bei hohen Dosen oder bei rascher i.v. Injektion, muss die Möglichkeit zur Intubation und Beatmung des Patienten gegeben sein.
Die gesteigerte Speichelsekretion unter Esketamin ist vorbeugend mit Atropin zu behandeln.
Bei Patienten mit Hypertonie oder kardialer Dekompensation ist eine kontinuierliche Überwachung der Herzfunktion während des Eingriffs erforderlich.
Bei diagnostischen und therapeutischen Eingriffen im Bereich der oberen Atemwege ist, insbesondere bei Kindern, mit Reflexsteigerung (Hyperreflexie) und Stimmritzenkrampf (Laryngospasmus) zu rechnen. Bei Eingriffen an Pharynx, Larynx und Bronchialbaum kann daher eine Muskelrelaxation mit entsprechender Beatmung erforderlich sein.
Bei chirurgischen Eingriffen mit viszeralen Schmerzen sind die Verabreichung eines Muskelrelaxans, zusätzliche Analgesie, kontrollierte Beatmung und Gabe von Lachgas/Sauerstoff angezeigt.
Nach ambulanter Anästhesie ist der Patient nach Hause zu begleiten. Er hat während der nächsten 24 Stunden auf den Konsum von Alkohol zu verzichten.
Das Risiko psychiatrischer Reaktionen, die während des Erwachens aus der Anästhesie auftreten, kann in hohem Maße durch die zusätzliche Gabe von Benzodiazepinen verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Beim Einsatz von Esketamin beim Schockpatienten sind die Grundprinzipien der Schocktherapie (Volumenauffüllung, O2-Zufuhr) zu beachten. Bei schwersten Schockzuständen mit kaum oder überhaupt nicht messbarem Blutdruck ist besondere Vorsicht geboten.
Langzeitanwendung
Bei Patienten, die racemisches Ketamin über einen längeren Zeitraum (ein Monat bis mehrere Jahre) erhielten, wurden Fälle von Zystitis, einschließlich hämorrhagischer Zystitis, berichtet. Vergleichbare Effekte können auch in Folge eines Missbrauchs von Esketamin auftreten. Bei Patienten mit länger dauernder Anwendung (länger als 3 Tage) wurde auch über das Auftreten von Hepatotoxizität berichtet.
Arzneimittelmissbrauch und -abhängigkeit
Es liegen Berichte über Arzneimittelmissbrauch mit racemischem Ketamin vor. Diese Berichte legen nahe, dass racemisches Ketamin zu einer Reihe von Symptomen führen kann, wie u.a. das Wiedererleben früherer Gefühlszustände („Flashbacks“), Halluzinationen, Dysphorie, Angst, Schlaflosigkeit und Desorientierung. Weiters wurden Fälle von Zystitis, einschließlich hämorrhagischer Zystitis, und von Hepatotoxizität berichtet. Vergleichbare Effekte können daher auch bei therapeutischer Anwendung von Esketamin nicht ausgeschlossen werden. Personen mit Arzneimittelmissbrauch oder -abhängigkeit (auch in der Anamnese) können eine Abhängigkeit oder Toleranz von Esketamin entwickeln.
Daher muss die Anwendung von Esketamin genau überwacht werden und besondere Vorsicht ist sowohl für das Verordnen als auch für die Verabreichung geboten.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu “natriumfrei”.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Kontraindizierte Kombinationen
– Bei der Kombination mit Xanthinderivaten (z.B. Aminophyllin, Theophyllin) tritt möglicherweise eine Senkung der Krampfschwelle ein. Eine gleichzeitige Gabe ist daher kontraindiziert.
– Esketamin darf nicht zusammen mit Ergometrin verabreicht werden.
Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern
– Die gemeinsame Einnahme von Schilddrüsenhormonen und von direkt oder indirekt wirkenden Sympathomimetika kann im Zusammenhang mit der Gabe von Esketamin zu arterieller Hypertonie und Tachykardie führen.
– In Kombination mit Sedativa, vor allem Benzodiazepinen oder Neuroleptika, kommt es unter Anwendung von Esketamin zu einer Abschwächung der Nebenwirkungen, aber auch zu einer Verlängerung der Wirkungsdauer.
– Barbiturate und Opiate können in Kombination mit Esketamin die Aufwachphase verlängern (siehe Abschnitt 6.2).
– Diazepam erhöht die Halbwertszeit von racemischem Ketamin erhöht und dessen pharmakodynamische Wirkung verlängert. Aus diesem Grund kann auch bei Esketamin eine Dosisanpassung erforderlich werden.
– Die anästhetische Wirkung von halogenierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Isofluran, Desfluran, Sevofluran) wird durch Esketamin verstärkt, sodass niedrigere Dosierungen von halogenierten Kohlenwasserstoffen ausreichend sein können.
– Die Wirkung bestimmter Muskelrelaxantien (depolarisierender, z.B. Suxamethonium, oder nicht depolarisierender, z.B. Pancuronium) kann verlängert sein.
– Das Risiko für kardiale Arrhythmien nach der Gabe von Epinephrin (Adrenalin) kann sich durch die gleichzeitige Verabreichung von Esketamin und halogenierten Kohlenwasserstoffen erhöhen.
– Bei gleichzeitiger Gabe von Esketamin und Vasopressin wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet.
– CYP3A4-Inhibitoren bewirken üblicherweise eine Herabsetzung der hepatischen Clearance, was zu einer erhöhten Plasmakonzentration von CYP3A4-Substraten, wie z.B. Esketamin, führt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Esketamin mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 hemmen, kann eine Reduzierung der Esketamin-Dosierung erforderlich machen, um die erwünschte klinische Wirkung zu erzielen.
– CYP3A4-Induktoren bewirken üblicherweise einen Anstieg der hepatischen Clearance, was zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten, wie z.B. Esketamin, führt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Esketamin mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 induzieren, kann eine Erhöhung der Dosierung von Esketamin erforderlich machen, um die erwünschte klinische Wirkung zu erzielen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen unzureichende Daten für die Anwendung von Esketamin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Esketamin darf nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass nach sorgfältiger Abwägung der Nutzen für die Mutter den möglichen Schaden für das Kind überwiegt.
Esketamin passiert die Plazentaschranke und kann zu einer Atemdepression beim Neugeborenen führen, wenn es während des Geburtsvorganges angewendet wird.
Stillzeit
Esketamin wird in die Muttermilch ausgeschieden, jedoch scheint eine Wirkung auf das Kind bei therapeutischen Dosierungen unwahrscheinlich.
Fertilität
Es gibt keine klinischen Daten zur Auswirkung von Esketamin auf die Fertilität.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Esketamin kann das Reaktionsvermögen herabsetzen, was in Verbindung mit Situationen zu bedenken ist, die besondere Wachsamkeit erfordern, wie z.B. die Teilnahme am Straßenverkehr.
Nach einer Narkose mit Esketamin darf der Patient mindestens 24 Stunden nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen, eine Maschine bedienen oder in gefährlichen Situationen arbeiten.
Nach ambulanter Anästhesie ist der Patient nach Hause zu begleiten.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von der Dosis sowie der Geschwindigkeit der Injektion und sind spontan reversibel. Das Auftreten von psychiatrischen und das zentrale Nervensystem betreffenden Nebenwirkungen ist häufiger, wenn Esketamin als alleiniges Anästhetikum verabreicht wird.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten werden wie folgend definiert:
Sehr häufig: > 1/10
Häufig: > 1/100, < 1/10
Gelegentlich: > 1/1.000, < 1/100
Selten: > 1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten: < 1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Immunsystems | Selten | Anaphylaktische Reaktion |
| Psychiatrische Erkrankungen | Häufig | Aufwachreaktionen1, wie z.B. lebhafte Träume (auch unangenehmer Art), Schwindel und motorische Unruhe2 |
| Nicht bekannt | Halluzinationen Dysphorie Angst Orientierungsstörung | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Gelegentlich | Tonische und klonische Kontraktionen, die Krämpfen gleichen können (durch erhöhten Muskeltonus) Nystagmus |
| Augenerkrankungen | Häufig | Sehstörungen (verschwommenes Sehen) |
| Gelegentlich | Diplopie Zunahme des intraokularen Drucks | |
| Herzerkrankungen | Sehr häufig | Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz3 |
| Häufig | Temporäre Tachykardie | |
| Selten | Arrhythmie Bradykardie | |
| Gefäßerkrankungen | Selten | Hypotonie (insbesondere in Verbindung mit Kreislaufschock) |
| Erkrankungen der Atemwege, des | Häufig | Besonders bei Patienten mit eingeschränkter Koronarreserve kommt es zu einer Erhöhung des |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Brustraums und Mediastinums | Gefäßwiderstandes im Lungenkreislauf, zu einer erhöhten Mukussekretion, erhöhtem Sauerstoffverbrauch, Laryngospasmus und temporärer Atemdepression4 | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Übelkeit Erbrechen Hypersalivation |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Nicht bekannt | Anormaler Leberfunktionstest Arzneimittelinduzierte Leberschädigung5 |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Gelegentlich | Morbilliformer Hautausschlag Exanthem |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nicht bekannt | Dysurie5 Cystitis5 Verdickung der Harnblasenwand5 |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Gelegentlich | Schmerzen an der Injektionsstelle Erythem an der Injektionsstelle |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Häufig | Bei diagnostischen und therapeutischen Eingriffen im Bereich der oberen Atemwege ist insbesondere bei Kindern mit Reflexsteigerung (Hyperreflexie) und Stimmritzenkrampf (Laryngospasmus) zu rechnen. Bei Eingriffen an Pharynx, Larynx und Bronchialbaum kann daher eine Muskelrelaxation mit entsprechender Beatmung erforderlich sein. Unter nicht adäquater Beatmung kommt es häufig zur Zunahme des Hirndrucks, zur Zunahme des intraokularen Drucks und zu erhöhtem Muskeltonus. |
| 1 Wenn Esketamin als alleiniges Anästhetikum verabreicht wird, kann es bei bis zu 30% der Patienten zu dosisabhängigen Reaktionen kommen. 2 Die Inzidenz dieser Ereignisse kann in hohem Maße durch die zusätzliche Verabreichung eines Benzodiazepins verringert werden. 3 Ein Anstieg von 20% über den Ausgangswert ist häufig. 4 Das Risiko einer Atemdepression ist normalerweise abhängig von Dosis und Geschwindigkeit der Injektion. 5 Bei länger dauernder Anwendung (länger als 3 Tage) oder bei Arzneimittelmissbrauch | ||
Kinder und Jugendliche
Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen sollten ähnlich sein wie bei Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome
Oberhalb der 25-fachen üblichen anästhetischen Dosis ist mit lebensbedrohlichen Symptomen zu rechnen. Die klinischen Symptome einer Überdosierung sind: Krämpfe, Herzrhythmusstörungen und Atemstillstand.
Therapie
Ein Atemstillstand ist durch assistierte oder kontrollierte Beatmung bis zum Wiedereinsetzen einer ausreichenden Spontanatmung zu überbrücken.
Krämpfe sind durch die intravenöse Gabe von Diazepam zu behandeln. Wenn eine Behandlung mit Diazepam nicht zum Therapieerfolg führt, wird die Gabe von Phenytoin oder Phenobarbital empfohlen.
Ein spezifisches Antidot ist bislang nicht bekannt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Allgemeinanästhetika
ATC-Code: N01AX14
Wirkmechanismus
Esketamin ist ein Anästhetikum mit analgetischer Wirkung.
Esketamin, das rechtsdrehende Isomer des Ketamins, ist ein chirales Cyclohexanderivat mit stark analgetischer Wirkung. Gleichzeitig bewirkt es eine sogenannte dissoziative Anästhesie. Die analgetische Wirkung tritt bereits bei subdissoziativen Dosen auf und überdauert die Anästhesie. Diese erwünschten pharmakologischen Effekte werden in erster Linie auf die Blockade der NMDA-Rezeptoren durch Esketamin zurückgeführt.
Die Wirksamkeit von Esketamin ist etwa zweimal so hoch wie jene des racemischen Ketamins bei vergleichbarer Dosis.
Pharmakodynamische Wirkungen
Trotz des direkt negativ kardial inotropen Effekts wirkt Ketamin dosisabhängig direkt anregend auf das ZNS mit gesteigertem Sympathikotonus. Dadurch hat Ketamin eine kardiovaskuläre Wirkung, die einer Stimulation des sympathischen Nervensystems gleicht (erhöhter Blutdruck und erhöhter Druck im Lungenkreislauf, Steigerung der Herzfrequenz, des Herzzeitvolumens, der Herzarbeit und des myokardialen Sauerstoffbedarfs). Der systemische Gefäßwiderstand und der linksventrikuläre enddiastolische Druck bleiben normalerweise unverändert.
Ketamin bewirkt keine signifikante Atemdepression, wenn es alleine angewendet wird. Außerdem bleibt der Skelettmuskeltonus der oberen Atemwege erhalten, genau wie auch die Atemwegsreflexe.
Esketamin hat lokalanästhetische Wirkung.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Das pharmakokinetische Profil des jeweiligen Isomers von Ketamin differiert nicht signifikant von dem der racemischen Mischung. Daher sind hier die Daten des racemischen Ketamins angeführt.
Resorption
Ketamin wird nach intramuskulärer Verabreichung schnell resorbiert. Die Wirkung tritt 1–5 Minuten nach der i.m. Injektion ein. Die Bioverfügbarkeit nach intramuskulärer Verabreichung ist etwa 90%.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Ketamin ist gering (10–30%).
Nach systemischer Resorption wird Ketamin rasch ins Gehirn und in anderes gut durchblutetes Gewebe verteilt. Als lipophiles Molekül, hat Ketamin ein beträchtliches Steady-State-Verteilungsvolumen (160–550 l/70 kg).
Ketamin passiert die Plazentaschranke.
Ketamin wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Biotransformation
Ketamin unterliegt einem extensiven oxidativen Metabolismus. Es wird zu Norketamin, 4-Hydroxyketamin und 6-Hydroxyketamin N-demethyliert.
Es wird angenommen, dass Norketamin der Hauptmetabolit beim Menschen ist (80%). Es ist ebenfalls pharmakologisch aktiv und wird weiter zu 6-Hydroxynorketamin metabolisiert. Norketamin kann im Plasma 2–3 min nach i.v. Bolusgabe von Ketamin nachgewiesen werden. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) ist nach 30–60 min erreicht. Aktuelle Studien haben allerdings ergeben, dass Norketamin rasch weiter metabolisiert wird und im Kreislauf nicht der Hauptmetabolit ist.
CYP3A4 ist das Enzym, welches prinzipiell für die N-Demethylierung des Ketamins in den humanen Lebermikrosomen verantwortlich ist. CYP2B6 und CYP2C9 sind an der N-Demethylierung im therapeutischen Konzentrationsbereich des Ketamins weniger beteiligt. Wegen seinem oxidativen Metabolismus ist Ketamin anfällig für pharmakokinetische Wechselwirkungen, vor allem, wenn es oral verabreicht wird.
Elimination
Die systemische Clearance beträgt 60–147 l/h/70 kg, welche der Leberdurchblutung gleicht, womit die geringe orale Bioverfügbarkeit von Ketamin erklärt werden kann.
Metaboliten werden über die Galle und den Harn nach Glukuronisierung ausgeschieden; im Harn werden aber nur Spuren des Ausgangsstoffes gefunden.
Nach i.v. Bolusgabe zeigt Ketamin eine bi- oder tri-exponentielle Elimination.
Ketamin/Esketamin
In humanen Lebermikrosomen werden die beiden optischen Isomere des Ketamins ähnlich demethyliert. Beim Menschen wird R-Ketamin nach intravenöser Verabreichung von S-Ketamin nicht gebildet, womit die fehlende Interkonversion bestätigt wird.
Die Eliminationshalbwertszeit von S-Ketamin erscheint etwas länger (4–7 h) als die des Razemats.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Veröffentlichte Untersuchungen an Tieren (einschließlich Primaten) in Dosierungen, die zu leichter bis mäßiger Anästhesie führten, zeigten, dass die Anwendung von Anästhetika während der schnellen Wachstumsphase des Gehirns oder der Synaptogenese einen Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn zur Folge hat, der im Zusammenhang mit dauerhaften kognitiven Defiziten steht. Die klinische Relevanz dieser nicht-klinischen Ergebnisse ist nicht bekannt.
Akute und chronische Toxizität
Symptome der Toxizität waren in Studien mit einmaliger und wiederholter intravenöser Verabreichung durch die übersteigerten pharmakodynamischen Wirkungen von Esketamin bedingt.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Aus In-vitro – und In-vivo -Studien zur Genotoxizität ergaben sich keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial. Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität zeigte eine Peri-/ Postnatalstudie an Ratten in allen Dosisgruppen eine erhöhte postnatale Mortalität bis Tag 4 post partum , die wahrscheinlich auf eine mangelnde Brutpflege durch die Muttertiere zurückzuführen ist. In keiner Dosisgruppe waren sonstige Reproduktionsparameter beeinflusst. Ebenso zeigte sich kein Einfluss auf die Elterntiere der F1-Generation und deren Reproduktionsverhalten.
Hinweise auf teratogene Eigenschaften ergaben sich nicht.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Benzethoniumchlorid
Natriumchlorid
Salzsäure ca. 3,65% v/v (zur pH-Wert-Einstellung)
Natriumhydroxid 0,1 N (zur pH-Wert-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Esketamin und Barbiturate bzw. Diazepam dürfen nicht in derselben Spritze gemischt werden, da sie chemisch unverträglich sind und es zur Ausfällung kommt.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
Nach dem Öffnen muss die Lösung bei 2 bis 8°C gelagert und innerhalb von 8 Tagen angewendet werden.
Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 48 Stunden bei 25°C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unverzüglich zu verwenden. Wenn das Produkt nicht unverzüglich verwendet wird, trägt der Anwender die Verantwortung für die Lagerbedingungen vor der Verabreichung, welche normalerweise 12 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten sollte, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Weißglas-Durchstechflaschen (Typ I) mit Chlorobutyl-Gummistopfen und Aluminium/ Polypropylen-Deckel mit 5, 10, 20 oder 50 ml Lösung.
Packungen mit 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 oder 100 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Falls erforderlich, kann Eskelan verdünnt werden mit
– 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Lösung
– 50 mg/ml (5%) Glucose-Lösung
– 1,8 mg/ml (0,18%) Natriumchlorid- und 40 mg/ml (4%) Glucose-Lösung (Natriumchlorid
0,18% w/v und Glucose 4% w/v)
– Ringer-Lösung
– Ringer-Lactat-Lösung
Nur anwenden, wenn die Lösung klar und farblos ist und keinen Niederschlag enthält.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Eskelan 5 mg/ml-Injektionslösung in Durchstechflaschen: Z.Nr.:
Eskelan 25 mg/ml-Injektionslösung in Durchstechflaschen: Z.Nr.:
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
10. STAND DER INFORMATION
August 2019
Mehr Informationen über das Medikament Eskelan 5 mg/ml-Injektionslösung in Durchstechflaschen
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139135
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Österreich