Eremfat 450 mg - Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

EREMFAT 450 mg – Filmtabletten

EREMFAT 600 mg – Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Rifampicin

EREMFAT 450 mg:

1 Filmtablette EREMFAT 450 mg enthält 450 mg Rifampicin.

EREMFAT 600 mg:

1 Filmtablette EREMFAT 600 mg enthält 600 mg Rifampicin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Sorbitol (E 420)

EREMFAT 450 mg: 290 mg/Filmtablette

EREMFAT 600 mg: 387 mg/Filmtablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

EREMFAT 450 mg:

Rotbraune, beidseitig gewölbte, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

EREMFAT 600 mg:

Rotbraune, beidseitig gewölbte, längliche Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden (gilt für beide Stärken).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

2 Tuberkulose (alle Formen):

Zur Therapie aller Formen und Stadien der Tuberkulose, deren Erreger gegen Rifampicin empfindlich sind. EREMFAT muss immer mit mindestens einem anderen Tuberkulosemittel kombiniert werden.

- Lepra:

Bei multibazillärer und paucibazillärer Lepra zur Konversion des infektiösen zum nicht-infektiösen Zustand. Gleichzeitig mit Rifampicin ist mindestens eine weitere antilepromatöse Substanz zu verabreichen.

- Methicillin-resistente Staphylokokken-Infektionen (MRSA) und schwerwiegende Staphylokokke­ninfektionen:

Rifampicin ist nur zur Therapie schwerwiegender Staphylokokken-Infektionen indiziert, wenn

– die Keime resistent gegenüber den erstrangigen, normalerweise eingesetzten Antibiotika sind,

– die Keime nachgewiesenermaßen empfindlich gegenüber Rifampicin sind,

– Rifampicin immer in Kombination mit weiteren gegen den betreffenden Erregerstamm wirksamen Antibiotika eingesetzt wird.

- Brucellose:

In Kombination mit einem Tetracyclin, z. B. Doxycyclin, sofern die Kombination Tetracyclin und Streptomycin kontraindizier­t ist.

- Meningokokken-Meningitis-Prophylaxe:

Prophylaktische Anwendung bei Personen nach engem Kontakt (z. B. in Haushalt, Kinderkrippen, Schulen, Massenunterkünften) mit einem an Meningokokken-Meningitis erkrankten Patienten. Angesichts der Möglichkeit einer raschen Resistenzentwic­klung der Keime ist auf etwaige erste Zeichen einer manifesten Infektion speziell zu achten. EREMFAT darf nicht zur Behandlung einer manifesten Meningokokken-Meningitis angewendet werden.

- Meningokokken-Träger:

Behandlung von asymptomatischen Trägern von Neisseria meningitidis aus dem Nasopharynx vermag das bei diesen Kontaktpersonen signifikant erhöhte Infektionsrisiko zu senken.

Die üblichen und allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung zu berücksichtigen.

EREMFAT wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Um einer Resistenzentwic­klung entgegenzuwirken, muss Rifampicin immer in Kombination mit anderen wirksamen antimikrobiellen Arzneimitteln verabreicht werden.

Tuberkulose

Rifampicin gehört zu den Standardthera­peutika der Tuberkulose und muss immer im Rahmen eines Kombinationsregimes verabreicht werden.

Dosierung von Rifampicin bei der Tuberkulose-Therapie

Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahren:

10 (8 – 12) mg/kg Körpergewicht

(Tagesmaximaldosis: 600 mg; Tagesminimaldosis: 450 mg)

Diese Dosierungsempfeh­lung gilt sowohl für die tägliche als auch die intermittierende Therapie.

Kinder ab 6 Jahren und Jugendliche bis 14 Jahre:

10 – 20 mg/kg Körpergewicht, täglich

(Tagesmaximaldosis: 600 mg)

Kinder unter 6 Jahren:

EREMFAT ist zur Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht geeignet. Flüssige RifampicinDarre­ichungsformen stehen für diese Patienten zur Verfügung.

Dosierung nach Therapieunter­brechung:

Der Wiederbeginn der Gabe von Rifampicin nach einer Therapieunter­brechung im Rahmen der täglichen Therapie der Tuberkulose hat einschleichend zu erfolgen. Am ersten Tag wird bei Erwachsenen mit 50–150 mg behandelt und dann sukzessiv (z. B. um 50 – 150 mg täglich) bis zur gewünschten Dosis gesteigert. Zu Risiken bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rifampicin (FluSyndrom), siehe Abschnitt 4.4.

Dosierung bei intermittierender Therapie:

10 (8 – 12) mg / kg Körpergewicht 3-mal wöchentlich, wobei die maximale Tagesdosis von 600 mg wie auch bei der täglichen Therapie nicht überschritten werden darf.

Dosierungsinter­valle und Dauer der Behandlung bei der Tuberkulose-Therapie

Rifampicin kann täglich oder 3-mal wöchentlich während der Weiterführungsphase (siehe unten), verabreicht werden.

Rifampicin ist ein Bestandteil aller 6– und 8-monatigen chemotherapeu­tischen Tuberkulose-Regime, die von der WHO empfohlen werden. Um einer Resistenzentwic­klung entgegenzuwirken, muss Rifampicin immer in Kombination mit anderen wirksamen antimikrobiellen Arzneimitteln verabreicht werden.

Die durch die WHO-empfohlenen Behandlungsregime bestehen aus einer Initialphase, die mindestens 2 Monate dauert, und einer Weiterführungspha­se, die gewöhnlich 4 – 6 Monate dauert.

Während der Initialphase wird gewöhnlich eine Dreier-Kombination der Wirkstoffe Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid verabreicht. Falls indiziert, wird ein weiteres Antituberkulotikum, z. B. Streptomycin oder Ethambutol, verabreicht. In der Initialphase erfolgt eine tägliche Gabe der Tuberkulostatika.

In der Weiterführungsphase besteht die Behandlung üblicherweise aus Rifampicin und Isoniazid. Falls indiziert, sollte eine weitere Substanz, z. B. Ethambutol, verabreicht werden. Während der Weiterführungsphase kann eine intermittierende Gabe (3-mal wöchentlich) erwogen werden, diese muss jedoch unter strenger ärztlicher Überwachung durchgeführt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Die intermittierende Therapie der Tuberkulose sollte nur in begründeten Ausnahmefällen und bei Erregern mit voller Sensitivität gegen Erstlinienthe­rapeutika eingesetzt werden.

Bei den folgenden Patientengruppen müssen modifizierte bzw. individuell-eingestellte Therapieregime verabreicht werden:

– Patienten, die die Standardkombination nicht vertragen,

– HIV-positive Patienten,

– Patienten mit chronischer Tuberkulose,

– Wiederbehandelte Patienten nach Therapieversagen,

– Patienten, bei denen eine MDR- oder XDR-Tuberkulose vorliegt.

Die Therapieregime sollten entsprechend den Richtlinien der WHO modifiziert werden.

Lepra

Rifampicin wird immer in Kombination mit weiteren gegen Mycobacterium leprae -wirksamen Antiinfektiva eingesetzt, um eine Resistenzbildung zu vermeiden.

Dosierung von Rifampicin bei der Lepra-Therapie

Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahren (paucibazilläre und multibazilläre Lepra):

600 mg einmal am ersten Tag des Behandlungszyklus (entspricht der Maximaldosis)

Kinder ab 10 Jahren und Jugendliche bis 14 Jahre (paucibazilläre und multibazilläre Lepra):

450 mg einmal am ersten Tag des Behandlungszyklus (entspricht der Maximaldosis)

Kinder ab 6 Jahren bis 10 Jahre (paucibazilläre und multibazilläre Lepra):

10 mg / kg Körpergewicht einmal am ersten Tag des Behandlungszyklus

Kinder unter 6 Jahren:

EREMFAT ist zur Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht geeignet. Flüssige RifampicinDarre­ichungsformen stehen für diese Patienten zur Verfügung.

Dosierungsinter­valle und Dauer der Behandlung bei der Lepra-Therapie

Entsprechend den Empfehlungen der Weltgesundheit­sorganisation (WHO) wird Rifampicin bei der:

a: paucibazillären Lepra jeweils nur am ersten Tag eines insgesamt 28 Tage andauernden

Behandlungszyklus bei Erwachsenen und Kindern kombiniert mit dem Wirkstoff Dapson eingesetzt. In den folgenden 27 Tagen erfolgt eine Monotherapie mit Dapson. Dieser 28-tägige Zyklus wird insgesamt 6-mal durchgeführt.

b: multibazillären Lepra jeweils nur am ersten Tag eines insgesamt 28 Tage andauernden

Behandlungszyklus bei Erwachsenen und Kindern kombiniert mit den Wirkstoffen Dapson und Clofazimin eingesetzt. In den folgenden 27 Tagen erfolgt eine Kombinationsthe­rapie mit Dapson und Clofazimin. Dieser 28-tägige Zyklus wird insgesamt 12-mal durchgeführt.

Staphylokokken-Infektionen

Die Anwendung von Rifampicin zur Therapie von Staphylokokken-Infektionen ist auf bestimmte Situationen beschränkt (siehe Abschnitt 4.1). Die Erregerempfin­dlichkeit gegenüber Rifampicin sollte nach Möglichkeit vor Beginn der Therapie nachgewiesen werden. Rifampicin muss immer in Kombination mit anderen Antibiotika verabreicht werden, um einer Resistenzentwic­klung entgegenzuwirken. Im Falle eines Rezidivs wird von einer erneuten Verabreichung von Rifamycinen ohne vorherige bakteriologische Testung abgeraten.

Dosierung von Rifampicin bei schwerwiegenden Staphylokokken-Infektionen:

Erwachsene:

600 – 1200 mg täglich, verteilt auf 2 oder 3 Gaben

Jugendliche ab 12 Jahren bis zum vollendeten 18. Lebensjahr:

10 – 20 mg/kg/Tag; die maximale Tagesdosis von 600 mg bei langfristiger Therapie sollte nur in begründeten Ausnahmefällen überschritten werden.

Kinder ab 6 Jahren bis zum 12. Lebensjahr:

10 – 20 mg/kg/Tag; die maximale Tagesdosis von 450 mg bei langfristiger Therapie sollte nur in begründeten Ausnahmefällen überschritten werden.

Kinder unter 6 Jahren:

EREMFAT ist zur Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht geeignet. Flüssige RifampicinDarre­ichungsformen stehen für diese Patienten zur Verfügung.

Dauer der Therapie bei schwerwiegenden Staphylokokken-Infektionen:

Die Dauer der Kombinationsthe­rapie mit Rifampicin richtet sich nach dem Manifestationstyp der Infektion und kann, wie z. B. bei der Staphylokokken-Endokarditis, mehrere Wochen betragen. Die Beendigung der Therapie mit Rifampicin sollte sich am Therapieverlauf sowie der klinischen

Symptomatik und Entzündungssym­ptomatik orientieren. Entsprechende Untersuchungen zur Entzündungssym­ptomatik und, wenn möglich, der Nachweis der Keimeradikation (z. B. die Anlage bakteriologischer Kulturen) sollten als Grundlage für die Entscheidung zum Therapieende herangezogen werden.

Brucellose

Erwachsene:

1-mal täglich 600 – 900 mg Rifampicin, über 5 – 7 Wochen. Gleichzeitig soll Doxycyclin (2 × 100 mg täglich) verabreicht werden.

Jugendliche und Kinder über 8 Jahren:

10 – 15 mg/kg/Tag Rifampicin, aufgeteilt in 1 – 2 Einzeldosen, über 5 – 7 Wochen. In Kombination mit Doxycyclin. Doxycyclindosi­erung:

> 45 kg: Erwachsenendosis

< 45 kg: 2,2 mg/kg zweimal täglich.

Kinder von 6 bis 8 Jahren:

10 – 15 mg/kg/Tag Rifampicin aufgeteilt in 1 – 2 Einzeldosen, über 5 – 7 Wochen. In Kombination mit Trimethoprim/Sul­famethoxazol: Trimethoprim 6 – 8 mg/kg/Tag und Sulfamethoxazol 30 –40 mg/kg/Tag, in 1 – 2 Einzeldosen.

Kinder unter 6 Jahren:

EREMFAT ist zur Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht geeignet. Flüssige RifampicinDarre­ichungsformen stehen für diese Patienten zur Verfügung.

Meningokokken-Meningitis-Prophylaxe und Behandlung von Meningokokken-Trägern

Obwohl gewöhnlich die Anwendung von Rifampicin immer in Kombination mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva erfolgen sollte, bildet die Meningokokken­prophylaxe eine Ausnahme: Rifampicin wird in Monotherapie mit einer hohen Dosis über 2 Tage verabreicht.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder über 60 kg Körpergewicht:

2-mal täglich 600 mg, 2 Tage lang

Jugendliche und Kinder bis 60 kg Körpergewicht:

2-mal täglich 10 mg/kg KG, 2 Tage lang

Kinder unter 6 Jahren:

EREMFAT ist zur Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht geeignet. Flüssige RifampicinDarre­ichungsformen stehen für diese Patienten zur Verfügung.

Hinweise zur Dosierung bei bestimmten Patientengruppen:

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei leichteren Leberfunktion­sstörungen (obgleich bei Patienten zusätzlich individuelle Unterschiede beachtet werden müssen, können Transaminasewerte <100 U/l als Richtwert angesehen werden) kann unter Umständen noch mit reduzierter Dosis (8 mg Rifampicin pro kg Körpergewicht) behandelt werden, eventuell unter Serumspiegelkon­trolle (siehe Abschnitt 5.2).

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion (Transaminasen > 100 U/l) ist Rifampicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifampicin unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei gleichzeitig vorliegender eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:

Bei leichteren Leberfunktion­sstörungen (Transaminasewerte <100 U/l als Richtwert) kann auch bei eingeschränkter Nierenfunktion unter Umständen noch mit reduzierter Dosis (8 mg Rifampicin pro kg Körpergewicht) von Rifampicin behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2). In diesem Fall sind jedoch Serumspiegelbes­timmungen sowie eine engmaschige Kontrolle der Leberfunktion erforderlich.

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion (Transaminasen > 100 U/l) ist Rifampicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei älteren Patienten:

Zur Dosierung bei älteren Patienten liegen keine ausreichenden Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Zum Einnehmen.

Um eine ungestörte Resorption zu gewährleisten, soll EREMFAT mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) mindestens eine halbe Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei eventueller Magenunverträglichke­it kann die Gabe auch nach einer leichten Mahlzeit erfolgen, ohne dass dadurch die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtig­t wird.

Um eine Resistenzentwic­klung zu verhindern, muss die Therapie mit Rifampicin immer in Kombination mit weiteren wirksamen Antiinfektiva erfolgen.

Dies gilt nicht für die Meningokokken­prophylaxe, bei der Rifampicin in Monotherapie mit hoher Dosis für 2 Tage verabreicht wird.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Rifampicin), andere Rifamycine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– schwere Leberfunktion­sstörungen wie Verschlussikterus, Hepatitis, Leberzirrhose mit und ohne eingeschränkter Nierenfunktion

– Auftreten einer Thrombozytopenie, thrombozytope­nischen Purpura oder einer hämolytischen Anämie während der Therapie mit Rifampicin

– bei Vorliegen einer hepatischen Porphyrie (Porphyria cutanea tarda; siehe Abschnitt 4.4)

– bei Einsatz des potenziell leberschädigenden Narkosemittels Halothan (siehe Abschnitt 4.5)

– gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Breitspektrum-TriazolAntimy­kotikum Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5)

– gleichzeitige Therapie mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir – mit, wie auch ohne Ritonavir -und Tipranavir (siehe Abschnitt 4.5)

– gleichzeitige Therapie mit den nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase­hemmern Delavirdin und Nevirapin (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Resistenzentwic­klung:

Um die Entwicklung und die Verbreitung von Mykobakterien­stämmen mit Resistenzen gegen Antituberkulotika, im vorliegenden Fall mit Rifampicinresistenz zu verhindern, ist – wie alle anderen Antituberkulotika – auch Rifampicin immer mit mindestens einem weiteren Antibiotikum/Che­motherapeutikum zu kombinieren.

Lediglich zur Meningokokken-Prophylaxe wird Rifampicin in einer hohen Dosis über nur 2 Tage in Monotherapie angewendet (siehe Abschnitt 4.2).

Enzyminduzierende Eigenschaften von Rifampicin:

Die enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin können den Metabolismus endogener Substrate, einschließlich adrenaler Hormone, Schilddrüsenhormone und Vitamin D beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5). Unter einer Behandlung mit Rifampicin kann es daher zu einer Reduktion der Vitamin D-Serumspiegel kommen. Eine prophylaktische Vitamin D-Gabe in üblicher Dosierung sollte in Betracht gezogen werden. In diesem Zusammenhang sind dann entsprechende Kontrollen erforderlich (z. B. Serum-Calciumspiegel, Serum-Phosphatspiegel, Überwachung der Nierenfunktion).

Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit anderen Arzneimitteln:

Aufgrund einer Induktion des arzneimittelab­bauenden Systems kann Rifampicin den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen. Zu Beginn, während aber auch bei Beendigung einer Rifampicin-Therapie kann es daher notwendig sein, die Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupassen – abhängig vom Einfluss des Rifampicins auf Ihren Metabolismus (siehe Abschnitt 4.5).

Besonders bei der Kombination mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln wie Paracetamol und vor allem anderer hepatotoxischer Antituberkulotika wie Isoniazid, Pyrazinamid und Protionamid, ist Vorsicht geboten.

Ri fampicin und Porphyrie:

Durch seine enzyminduzierende Wirkung kann durch die Einnahme von Rifampicin eine Störung der Porphyrinsynthese (Defekt der Uroporphyrinogen-Decarboxylase, Aktivierung der Uroporphyrinogen-I-Synthetase) und dadurch eine Porphyria cutanea tarda ausgelöst werden, bei der hinsichtlich der Symptomatik eine Photodermatose im Vordergrund steht. Bei Patienten mit Porphyrie kann die Aktivierung der Delta-Aminolaevulinsäure-Synthetase zur akuten Manifestation der Porphyrie führen. In diesen Fällen ist EREMFAT sofort abzusetzen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Wiederaufnahme der Rifampicinbehan­dlung, Lepra-Therapie oder intermittierende Verabreichung:

Bei Wiederaufnahme einer Rifampicin-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung, bei intermittierender Therapie oder im Rahmen der Leprabehandlung, kann eine hyperergische Sofortreaktion mit grippeähnlichen Symptomen („Flu-Syndrom“), die mit gravierenden Komplikationen wie Schock oder Nierenversagen einhergehen können, eintreten (siehe Abschnitt 4.8).

Das Flu-Syndrom wird fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicin-Einnahme beobachtet und tritt umso häufiger auf, je höher die einzelnen Dosen und je länger das dazwischen liegende Intervall waren. Es tritt meist 3 – 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf und äußert sich in Symptomen wie Kopfschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen. Die Symptome treten 1 – 2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden, in Einzelfällen darüber hinaus, an (siehe Abschnitt 4.8). Es kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicin-Gabe (nicht möglich bei der Therapie der Lepra) zum Verschwinden gebracht werden. Aus diesen Gründen muss bei Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung, beim Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Einnahme und bei Wiederholung der Therapie Rifampicin einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten über die Risiken eines unbegründeten eigenmächtigen Therapieabbruchs und vor allem über die Risiken eines Neubeginns der Therapie ohne ärztliche Kontrolle informiert werden.

Hinweis zur Lepratherapie:

Während der Therapie der Lepra kommt es bei etwa einem Drittel der Patienten zu einer immunologisch vermittelten Entzündungsreaktion (= Leprareaktion) vom Typ-I (= reversal reaction) und Typ-II-Reaktionen (= Erythema nodosum leprosum). Beim Auftreten schmerzhafter Hautknoten, Neuralgien, Fieber, Vaskulitis, Lymphadenitis, Proteinurie, Orchitis oder Daktylitis muss man an eine solche Reaktion denken und den Patienten sofort an einen Spezialisten überweisen. Die Verabreichung der monatlichen Dosis von Rifampicin sollte unter Supervision erfolgen. Wenn möglich, sollte die Behandlung von Beginn an durch einen Spezialisten erfolgen.

Überempfindlichke­itsreaktionen:

Beim Auftreten schwerwiegender Unverträglichke­itsreaktionen wie Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, Purpura, hämolytischer Anämie, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, Schock und Nierenversagen ist Rifampicin sofort und endgültig abzusetzen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8) und die erforderlichen Notfallmaßnahmen sind einzuleiten.

Bei leichten Überempfindlichke­itsreaktionen wie beispielsweise Fieber, Hautrötungen, Pruritus oder Urtikaria kann nach einer Unterbrechung der Therapie und dem Abklingen der Symptome eine Weiterbehandlung möglich sein.

CDAD und Pseudomembranöse Enterokolitis:

Während bzw. nach Abschluss der Therapie mit Rifampicin entwickelt sich sehr selten eine Clostridium difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD) und / oder pseudomembranöse Enterokolitis (siehe Abschnitt 4.8). Dann muss eine Beendigung der Gabe von Rifampicin in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und gegebenenfalls sofort eine entsprechende Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Che­motherapeutika, deren Wirksamkeit gegenüber Clostridium difficile klinisch erwiesen ist). Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert.

Verfärbungen von Körperflüssig­keiten:

Rifampicin hat eine intensiv bräunlich-rote Eigenfarbe, wodurch es nach Einnahme des Arzneimittels mit diesem Wirkstoff zu einer Verfärbung von Körperflüssigkeiten wie Speichel, Schweiß, Tränenflüssigkeit und der Ausscheidungspro­dukte Urin und Stuhl kommt. Dies kann im Falle der Tränenflüssigkeit zu einer rot-orangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen, in den übrigen Fällen zur Verfärbung von Kleidung führen.

Kontrazeption:

Auf Grund der Wechselwirkung von Rifampicin mit Östrogen/Gestagen ist die empfängnisver­hütende Wirkung oraler hormoneller Kontrazeptiva gestört. Um während der Behandlung mit EREMFAT eine Schwangerschaft sicher zu verhindern, müssen zusätzlich andere, nicht-hormonelle kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Hepatotoxizität, Unterernährung, Alkoholismus:

Hinsichtlich des Auftretens eines Ikterus bzw. einer Hepatomegalie sind vor allem Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, Alkoholiker und ältere Menschen gefährdet.

Bei leichteren oder chronischen Leberfunktion­sstörungen darf Rifampicin nur mit besonderer Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden.

Bei alkoholabhängigen Patienten ist aufgrund einer potentiellen Vorschädigung der Leber eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung und besondere Vorsicht geboten.

Auch bei älteren oder unterernährten Menschen ist vor Therapiebeginn eine strenge Nutzen-RisikoAbschätzung durchzuführen. Bei allen Patienten, insbesondere jedoch bei den genannten Risikogruppen sind während der Therapie regelmäßige Leberenzym- und Bilirubinkontrollen (siehe unten: Kontrolle der Leberwerte) durchzuführen, um eine mögliche Schädigung der Leber frühzeitig erkennen zu können.

Kontrolle der Leberwerte:

Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich in etwa 5 – 20 % der Behandelten ein Transaminasenan­stieg feststellen. Verbleiben die Transaminasewerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte kommen. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l, Anstieg der Bilirubinkonzen­tration und entsprechender klinischer Symptomatik ist sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Nach einer entsprechenden Therapiepause wird dann die erneute Gabe von Rifampicin unter Umständen wieder vertragen. Bei Wiederaufnahme der Tuberkulosetherapie mit Rifampicin nach vorangegangener Therapieunter­brechung sollte einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2)

Kontrolle der Nieren funktion:

Die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin-Bestimmung) ist vor allem bei längerfristiger Anwendung von Rifampicin ebenso erforderlich.

Das Auftreten eines akuten Nierenversagens, einer interstitiellen Nephritis sowie von Tubulusnekrosen während der Therapie mit Rifampicin wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist in solchen Fällen erforderlich. Im Allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion.

Kontrolle des Blutbildes:

Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter Rifampicin-Therapie unerwünschte Arzneimittelwir­kungen auf Blut und Blutbestandteile auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Anwendung von Rifampicin in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann das Risiko postnataler Blutungen bei der Mutter und beim Neugeborenen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.6). Regelmäßige Kontrollen des Blutbildes sind daher erforderlich sowie auch die Bestimmung der Gerinnungspara­meter. Eine Behandlung mit Vitamin K kann in solchen Fällen angezeigt sein.

Laborchemische Untersuchungen und Diagnostik (siehe Abschnitt 4.5):

Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B12 und Folsäure sind nicht verwertbar.

Weiterhin kann der Bromsulfophthalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.

Rifampicin verursacht falsch-positive Ergebnisse im Immunoassay zur Bestimmung von Opiaten im Urin.

Opticusneuritis

Bei Langzeittherapie sind wegen der Gefahr einer Opticusneuritis regelmäßige ophthalmoskopische Kontrollen erforderlich.

Hereditäre Fructoseintoleranz (HFI):

EREMFAT 450 mg enthält 290 mg Sorbitol pro filmtablette.

EREMFAT 600 mg enthält 387 mg Sorbitol pro filmtablette.

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen EREMFAT nicht einnehmen.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rifampicin kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe beeinflussen, wobei mehrere Mechanismen als Ursache der Wechselwirkungen diskutiert werden:

– Rifampicin induziert das Cytochrom-P450-System der Leber. Die vermehrte Bildung des Isoenzymkomplexes CYP3A4 wird dabei über den Pregnan X-Rezeptor (PXR) und in geringerem Maße über den Constitutive Androstane Rezeptor (CAR) vermittelt. Auch eine Reihe weiterer CYP-Isoenzyme werden durch Rifampicin induziert (z. B. CYP2A, CYP2B, CYP2C).

– Rifampicin erhöht die UDP-Glucuronosyl-Transferase 1 A, welche die Glucuronidierung einer Reihe von Substanzen in der Niere katalysiert.

– Rifampicin beeinflusst wahrscheinlich den zellulären Transport von Wirkstoffen, vermittelt durch eine Wirkung auf das P-Glykoprotein.

Rifampicin selbst kann bei gleichzeitiger Gabe bestimmter anderer Wirkstoffe in seinem Metabolismus beeinflusst werden, so dass es zu einer Erhöhung oder Erniedrigung seiner Bioverfügbarkeit kommen kann.

Die nach derzeitigem wissenschaftlichem Kenntnisstand bekannten Wechselwirkungen sind nachfolgend tabellarisch zusammengefasst.

Tabelle 1 : Wirkungen folgender Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen auf Rifampicin

1

2

Klinische Relevanz unklar, keine ausreichenden Daten verfügbar

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Sicherheit nicht gewährleistet, das Auftreten zusätzlicher Risiken muss überwacht werden

Tabelle 2 : Wirkungen von Rifampicin auf folgende Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen

Klinische Relevanz unklar, keine ausreichenden Daten verfügbar

2

3

4

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Wirksamkeit nicht gewährleistet, Wirksamkeit muss überwacht werden anhand klinischer Parameter, Drug Monitoring, apparativer Kontrollen; die Notwendigkeit einer Anpassung der Dosis des Wechselwirkun­gspartners ist zu prüfen

Sicherheit nicht gewährleistet, das Auftreten zusätzlicher Risiken muss überwacht werden

Die in den obigen Tabellen enthaltenen Informationen zeigen, dass die Einnahme von Rifampicin sehr unterschiedliche Auswirkungen auf gleichzeitig verabreichte Wirkstoffe haben kann. Es ist daher im Einzelfall immer zu prüfen, welche Konsequenzen die Rifampicin-Therapie auf die zur Behandlung von Begleiterkrankungen verabreichten Substanzen haben kann. Hierzu ist das klinische Bild des Patienten hinsichtlich dieser Begleiterkrankung engmaschig zu kontrollieren. Diagnostische Maßnahmen (Drug Monitoring, apparative Kontrollen) sollten durchgeführt werden bzw. die Frequenz ihrer Durchführung gesteigert werden. Gegebenenfalls kann eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation sinnvoll bzw. erforderlich sein. Dies ist jedoch immer unter Einbeziehung aller Begleitumstände sorgfältig zu prüfen.

Diagnosemittel und Laborwerte

Röntgenkontras­tmittel

Rifampicin kann die Gallenausscheidung von Röntgenkontras­tmitteln, die für die Gallenblasenun­tersuchung verwendet werden, verzögern.

Laborwerte

Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B12 und Folsäure sind nicht verwertbar. Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophtha­leinausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktion­sstörung vortäuschen. Der Bromsulfophthalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.

Rifampicin verursacht falsch-positive Ergebnisse im Immunoassay zur Bestimmung von Opiaten im Urin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption

Während der Therapie mit Rifampicin muss das Eintreten einer Schwangerschaft vermieden und daher eine sichere Kontrazeption bestehen/durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5). Nach Beendigung der Behandlung soll die Kontrazeption 3 Monate lang weitergeführt werden.

Schwangerschaft

Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzentration im Fetus ca. 12 – 33 % der maternalen Blutkonzentration beträgt. Aufgrund einer verzögerten Elimination können in der Amnionflüssigkeit höhere Konzentrationen als im maternalen Blut bestehen. Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, dass Rifampicin meist in Kombination mit anderen Tuberkulostatika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildun­gsfälle bei 117 in den ersten 4 Schwangerschaf­tsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren dokumentiert. Bei Neugeborenen wurden vermehrt Hypoprothrombinämi­en oder Blutungstendenzen beobachtet. Im Tierversuch wurde eine Reproduktionsto­xizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft darf Rifampicin während des ersten Trimenons nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszuschließen ist. Im zweiten und dritten Trimenon darf Rifampicin nur nach strenger Nutzen-RisikoAbwägung angewendet werden.

Bei der Anwendung von Rifampicin in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann das Risiko postnataler Blutungen bei der Mutter aufgrund einer durch den Geburtsvorgang erhöhten Blutungsneigung und beim Neugeborenen aufgrund einer noch unzureichenden Vitamin K-Versorgung und dadurch unzureichender Produktion von Gerinnungsfaktoren erhöht sein. Daher sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes erforderlich (siehe Abschnitt 4.4) sowie auch die Bestimmung der Gerinnungspara­meter. Eine Behandlung mit Vitamin K kann in solchen Fällen angezeigt sein.

Stillzeit

Rifampicin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Allerdings wird angenommen, dass die durch den Säugling aufgenommenen Konzentrationen zu gering sind, um beim Säugling unerwünschte Wirkungen zu erzeugen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

4.9 Überdosierung

Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:

– Übelkeit, Erbrechen (Verfärbung des Mageninhalts), Juckreiz, Schmerzen im gesamten Abdomen, Cholestase

– Haut und Skleren sowie Schleimhäute können eine gelb-orange Verfärbung aufweisen

– andere Ausscheidungen sind möglicherweise verfärbt (Urin, Stuhl)

– bei extremer Überdosierung kann es zu Unruhe, Dyspnoe, Tachykardie, generalisierten Krämpfen und Atem- sowie Herzstillstand kommen.

Therapie von Intoxikationen

Nach oraler Aufnahme vermutlich toxischer Dosen von Rifampicin ist sofort in geeigneter Weise für eine Eliminierung des Arzneimittels zu sorgen. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Durch Hämo- und Peritonealdialyse ist keine bedeutsame Minderung der RifampicinSerum­konzentration zu erzielen. Sofern erforderlich, sind allgemeine supportive Maßnahmen zur Erhaltung der vitalen Funktionen einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe : Antiinfektiva zur systemischen Anwendung, Mittel gegen Mykobakterien, Mittel zur Behandlung der Tuberkulose, Antibiotika, Rifampicin

ATC-Code : J04AB02

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und somit auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese.

Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gelegene Keime erfasst. Das Wirkungsoptimum liegt im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), im sauren Bereich (intrazellulär oder in käsigem Gewebe) ist die Wirksamkeit geringer.

Der Wirktyp von Rifampicin ist bakterizid bei proliferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik gegenüber Mycobacterium tuberculosis

Rifampicin zeigt gegenüber Mycobacterium tuberculosis einen konzentration­sabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve; Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentra­tion ab.

Resistenzmecha­nismus

Bei M. tuberculosis ist die Rifampicin-Resistenz assoziiert mit Mutationen im rpoB -Gen. Dieses Gen kodiert für die ß-Untereinheit der DNA-abhängigen bakteriellen RNA-Polymerase. Die Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hochresistenz von M. tuberculosis gegen Rifampicin.

Zur Resistenzbestimmung sind neben den etablierten, aber zeitaufwendigen Methoden mit Anzucht auf Fest- und Flüssigmedien molekularbiolo­gische Verfahren verfügbar, die oft schon innerhalb eines Tages erste Hinweise auf eine mögliche Resistenz bei M. tuberculosis -Stämmen geben. Diese Testverfahren ermöglichen sowohl die molekulargenetische Identifizierung der Erreger innerhalb des Mycobacterium tuberculosis -Komplexes als auch die Detektion von Mutationen z. B. im rpoB -Gen, die mit Resistenz gegen Rifampicin assoziiert sind.

Es besteht eine Parallelresistenz mit Rifabutin und weiteren chemisch verwandten Substanzen, nicht mit anderen Antituberkulotika.

Die Ausbildung einer Resistenz von nichttuberkulösen Mykobakterien ist ebenfalls mit Mutationen im rpoB -Gen assoziiert (z. B. Mycobacterium kansasii ), jedoch existieren zusätzliche Hinweise, dass auch weitere Mechanismen an der Entstehung einer Rifampicin-Resistenz beteiligt sind.

Auch im Falle der Meningokokken ist das Auftreten einer Resistenz gegen Rifampicin auf Mutationen im rpoB -Gen zurückzuführen, wobei Rifampicin-resistente Isolate bisher selten auftraten.

Wegen der raschen bakteriellen Resistenzentwic­klung bei Monotherapie (s.u.) ist Rifampicin immer Bestandteil einer Kombinationsthe­rapie. Durch Monotherapie wird eine rasche Resistenzentwic­klung (Einstufen-Resistenz) bei Mykobakterien und auch bei anderen Erregern hervorgerufen. Um die Entwicklung und die Verbreitung von Mykobakterien­stämmen mit Resistenz gegen Antituberkulotika, im vorliegenden Fall mit Rifampicin-Resistenz, zu verhindern, ist – wie alle anderen Antituberkulotika – auch Rifampicin immer mit mindestens einem weiteren Antibiotikum / Chemotherapeutikum zu kombinieren.

Lediglich bei der Meningitisprop­hylaxe wird Rifampicin allein verabreicht.

Grenzwerte (Klinische MHK-Grenzwerte für Rifampicin nach EUCAST)

Staphylococcus : S < 0,06 mg/l – R > 0,5 mg/l

Streptococcus : S < 0,06 mg/l – R > 0,5 mg/l

S. pneumoniae : S < 0,06 mg/l – R > 0,5 mg/l

H. influenzae , M. catarrhalis: S < 0,5 mg/l – R > 0,5 mg/l

N. meningitidis : S < 0,25 mg/l – R > 0,25 mg/l 1

(1 nur zur Prophylaxe. Es wird auf nationale Richtlinien zur Prophylaxe der bakteriellen Meningitis hingewiesen.)

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Tuberkulose

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseer­krankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis -Komplex gegenüber Rifampicin variiert örtlich und im Verlauf der Zeit. Die Nationale Referenzzentrale für Tuberkulose am AGES-Institut für medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Wien, gibt in Ihrem Bericht für Österreich eine Rifampicin-Monoresistenzrate von 0,0 % im Jahr 2013 für Tuberkulose an. Die Häufigkeit von XDR-Tuberkulose wird mit 2,6 % in 2012, 0,7 % in 2013 und 0,5 % in 2014 angegeben. Der Anteil der MDR-TB in den Jahren 2012, 2013 und 2014 wird mit 4,3 %, 2,9 % und 4,3 % angegeben.

Dies bedeutet, dass die Erreger der Tuberkuloseer­krankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis -Komplex üblicherweise empfindlich gegenüber Rifampicin sind. Darüber hinaus sollte immer eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Nichttuberkulöse Mykobakterien

Aufgrund der geringen Anzahl von Fällen sind keine Daten zur Überwachung der Resistenzsituation nichttuberkulöser Mykobakterien verfügbar.

Basierend auf Empfehlungen der American Thoracic Society (ATS) zur Diagnose, Behandlung und Prävention nichttuberkulöser, mykobakterieller Erkrankungen sowie auf Fallstudien wird Rifampicin in der Kombinationsthe­rapie von Infektionen durch folgende nichttuberkulöse Mykobakterien eingesetzt:

- Mycobacterium avium Komplex

- Mycobacterium haemophilum

- Mycobacterium kansasii

- Mycobacterium malmoense

- Mycobacterium marinum

- Mycobacterium szulgai

- Mycobacterium ulcerans

- Mycobacterium xenopi

- Mycobacterium genavense

Eine natürliche Resistenz gegen Rifampicin weisen die folgenden nichttuberkulösen Mykobakterien auf:

- Mycobacterium abscessus

- Mycobacterium chelonae

- Mycobacterium fortuitum

- Mycobacterium gordonae

- Mycobacterium lentiflavum

- Mycobacterium mucogenicum

- Mycobacterium simiae

- Mycobacterium smegmatis

- Mycobacterium terrae (Komplex)

Für Mycobacterium leprae sind aufgrund der geringen Fallzahl keine Angaben zur nationalen Resistenzsituation verfügbar. Die statistischen Daten der Weltgesundheit­sorganisation (WHO) belegen jedoch, dass es sich bei M. leprae um eine gegen Rifampicin üblicherweise empfindliche Spezies handelt.

Meningokokken

Meningokokken sind gegenüber Rifampicin üblicherweise empfindlich. Laut Resistenzbericht der AGES für Neisseria meningitidis wurden im Jahr 2014 keine resistenten Meningokokkenstämme verzeichnet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das halbsynthetische Antibiotikum Rifampicin gehört zur Verbindungsklasse der Ansamycine. Es ist gegenüber der Ausgangsverbindung Rifamycin SV durch eine Substitution in der 3-Position des Naphthalin-Grundgerüsts charakterisiert. Hierdurch entsteht aus der nur parenteral anwendbaren Muttersubstanz eine oral verfügbare Verbindung mit verlängerter Halbwertszeit.

Resorption

Rifampicin wird aus dem Gastrointesti­naltrakt nahezu vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Rifampicin sinkt von 93 % nach der ersten Einzelgabe auf 68 % nach dreiwöchiger Therapie. Die Reduktion lässt auf die Induktion eines „First-Pass-Effektes“ schließen.

Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 – 13 mg/l zu finden. Die Werte können individuell stark schwanken und können außerdem durch Wechselwirkungen beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit kann zu einer Reduktion der Cmax um 25 – 30 %, der AUC um 6 – 23 % und einer Verdoppelung der tmax führen.

Verteilung

Rifampicin ist zu 70 – 90 % an humane Plasmaproteine gebunden. Der Wirkstoff weist eine gute Zell-und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis über 20-fach höhere Konzentrationen, in den Nieren bis 5-fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden. Aufgrund seiner guten Lipidlöslichkeit ist Rifampicin beim pH-Wert des Blutes nur zu etwa 25 % negativ ionisiert, womit die schnelle Verteilung aus dem Blutplasma in andere Körperflüssigkeiten und Gewebe teilweise begründet ist.

Im Muskelgewebe können 50 – 70 % und im Knochen 10 – 20 % der Serumkonzentration erreicht werden. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 – 85 %), in der Pleuraflüssigkeit (5 – 40 %), im Sputum (bis zu 20 %) und im Speichel (bis 15 %). In Schweiß und Tränen ist Rifampicin nur in Spuren nachweisbar.

Rifampicin passiert die Placentaschranke und die im Fetalblut erzielten Konzentrationen entsprechen etwa 1/3 der mütterlichen Blutkonzentration. Die Passage der Blut-Milch-Schranke führt zu Konzentrationen, die bei etwa 10 – 25 % der Blutkonzentration liegen. In der Amnionflüssigkeit tritt ebenfalls eine Anreicherung des Rifampicins auf.

Biotransformation

Rifampicin wird beim Menschen in der Leber in 25-Desacetyl-Rifampicin als Hauptmetabolit umgewandelt. Als Ergebnis einer Induktion mikrosomaler Enzyme nimmt die Metabolisierun­gsrate im Laufe der wiederholten Verabreichung von Rifampicin zu, was zu einer Verschiebung der renalen Exkretion zu Gunsten der biliären Ausscheidung führt. Gleichzeitig verkürzt sich durch diesen Prozess die Serumhalbwertszeit. Die mikrobiologische Aktivität des Hauptmetaboliten ist nicht ausreichend untersucht.

Elimination

Die initiale Halbwertszeit von Rifampicin kann zwischen 3–6–16 Stunden betragen. Sie wird durch den enterohepatischen Kreislauf der Substanz beeinflusst. Durch die oben beschriebene Enzyminduktion nimmt die Halbwertszeit im Verlauf der ersten Behandlungswochen ab. Rifampicin und sein Hauptmetabolit 25-Desacetyl-Rifampicin werden hauptsächlich auf hepatobiliärem Weg ausgeschieden (etwa 70 – 80 % der totalen Clearance). Etwa 10 – 15 % der applizierten Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, wobei die Anteile an Rifampicin und 25-Desacetyl-Rifampicin gleich hoch sind. Die renale Clearance erreicht etwa 1/8 der glomerulären Filtrationsrate.

Linearität/Nicht Linearität

Rifampicin weist eine nicht lineare Pharmakokinetik au­f.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Die Elimination von Rifampicin wird durch Funktionsstörungen der Niere nicht beeinflusst. Funktionsstörungen der Niere können durch Aktivität der Leber kompensiert werden. Selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht nötig.

Dialysepatienten

Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der RifampicinSerum­konzentrationen erzielt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentra­tionen erhöht und die Eliminationshal­bwertszeit verlängert. Bei leichten Leberfunktion­seinschränkun­gen kann mit reduzierter Rifampicin-Dosis unter Kontrolle der Rifampicin-Serumspiegel sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion therapiert werden. Bei stärkerer Leberfunktion­sstörung ist die Anwendung von Rifampicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Elimination bei gleichzeitig eingeschränkter Leber- und Nieren funktion

Bei leichten Leberfunktion­seinschränkun­gen (Transaminasewerte <100 U/l als Richtwert) kann unabhängig von der Nierenfunktion unter Kontrolle der Rifampicin-Serumspiegel sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion mit reduzierter Rifampicin-Dosis therapiert werden.

Bei stärkeren Leberfunktion­sstörungen ist die Anwendung von Rifampicin unabhängig von der Nierenfunktion kontraindiziert.

Früh- und Neugeborene

In dieser Altersgruppe sind wegen der Unreife der Leber Abbau und Ausscheidung von Rifampicin deutlich verzögert. Mit erhöhten Serumspiegeln im Vergleich zu Erwachsenen und eventuell mit Kumulation ist zu rechnen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Mutagenität und Karzinogenität:

Rifampicin war negativ in bakteriellen Tests zur Genotoxizität. In vitro -Tests an Human- und anderen Säugerzellen ergaben jedoch widersprüchliche Ergebnisse, ebenso bisher durchgeführte in vivo -Tests. Das mutagene Potential von Rifampicin kann auf der Grundlage von bisher durchgeführten Studien nicht abschließend beurteilt werden.

Lebenszeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine relevanten Hinweise hinsichtlich eines karzinogenen Potentials von Rifampicin.

Reproduktionsto­xizität:

In diesbezüglichen Studien traten bei Ratten ab 100 mg/kg/Tag fetotoxische Effekte und bei Ratten und Mäusen ab 150 mg/kg/Tag Missbildungen auf (ZNS, Spina bifida, Anencephalie, Gaumenspalten).

Die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Hochdisperses Siliciumdioxid

Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420)

Tablettenüberzug:

Hypromellose

Macrogol (6000)

Propylenglycol (E 1520)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung (Blisterpackungen im Umkarton) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

EREMFAT ist in PVC/Aluminium Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Esteve Pharmaceuticals GmbH

Hohenzollerndamm 150–151

14199 Berlin

Deutschland

phone +49 30 338427–0

e-mail

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EREMFAT 450 mg – Filmtabletten: Z.Nr.: 1–20121

EREMFAT 600 mg – Filmtabletten: Z.Nr.: 1–20123

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29.07.1993

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15.03.2013

10. STAND DER INFORMATION

11.2021

Mehr Informationen über das Medikament Eremfat 450 mg - Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-20121
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Esteve Pharmaceuticals GmbH, Hohenzollerndamm 150-151, 14199 Berlin, Deutschland