Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Eplerenon Actavis 50 mg Filmtabletten
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Eplerenon bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Aktuell verfügbare Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2. beschrieben,.
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich. Aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion ist bei älteren Patienten das Risiko einer Hyperkaliämie erhöht. Dieses Risiko kann zusätzlich erhöht sein, wenn in Zusammenhang mit einer Begleiterkrankung eine gesteigerte systemische Exposition, speziell bei leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz, vorliegt. Eine regelmäßige Überwachung der Serumkaliumwerte wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich. Eine Kontrolle der Serumkaliumwerte in regelmäßigen Abständen mit Dosisanpassung gemäß Tabelle 1 wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min) erhalten anfangs
25 mg jeden 2. Tag, und eine Dosisanpassung erfolgt auf der Basis der Kaliumspiegel (siehe Tabelle 1). Eine regelmäßige Überwachung der Serumkaliumwerte wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Erfahrungen bei Herzinsuffizienz-Patienten nach Herzinfarkt mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min liegen nicht vor. Bei der Anwendung von Eplerenon bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
Dosen über 25 mg täglich wurden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min nicht untersucht.
Eine Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Eplerenon ist nicht dialysierbar.
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich. Aufgrund der erhöhten systemischen Exposition bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz wird jedoch eine häufige und regelmäßige Kontrolle der Serumkaliumwerte bei diesen Patienten empfohlen, insbesondere wenn sie älter sind (siehe Abschnitt 4.4).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit schwachen bis mäßigen CYP3A4-Hemmern, z. B. Amiodaron, Diltiazem und Verapamil, kann mit einer Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen werden. Die Dosis darf 25 mg einmal täglich nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.5).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Tabletten sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken.
Eplerenon kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Patienten mit Serumkaliumwerten > 5,0 mmol/l bei Behandlungsbeginn
– Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR [geschätzte glomeruläre Filtrationsrate] < 30 ml/min/1,73 m2)
– Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C)
– Patienten, die kaliumsparende Diuretika oder starke CYP3A4-Hemmer (z. B.
Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin, Telithromycin oder Nefazodon) erhalten (siehe Abschnitt 4.5)
– Kombination eines Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmers und eines Angiotensin-Rezeptor-Blockers (ARB) mit Eplerenon
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Hyperkaliämie
Bedingt durch den Wirkmechanismus von Eplerenon kann eine Hyperkaliämie auftreten. Zu Beginn der Behandlung und nach einer Dosisanpassung sind bei allen Patienten die Serumkaliumwerte zu kontrollieren. Danach werden besonders bei Patienten mit Hyperkaliämie-Risiko, wie beispielsweise älteren Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) und Patienten mit Diabetes mellitus, regelmäßige Kontrollen empfohlen. Aufgrund des erhöhten Hyperkaliämie-Risikos wird die Gabe von Kaliumergänzungsmitteln nach Beginn der Therapie mit Eplerenon nicht empfohlen. Bei
Verringerung der Eplerenon-Dosis wird der Kaliumspiegel nachweislich gesenkt. In einer Studie wurde gezeigt, dass bei Gabe von Hydrochlorothiazid zusätzlich zu Eplerenon erhöhte Kaliumwerte ausgeglichen werden.
Das Risiko einer Hyperkaliämie kann erhöht sein, wenn Eplerenon in Kombination mit einem ACE-Hemmer (Angiotensin Converting Enzyme-Hemmer) und/oder einem ARB (Angiotensin-RezeptorBlocker) angewendet wird. Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines ARB mit Eplerenon darf nicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen die Kaliumwerte regelmäßig kontrolliert werden, dies gilt auch bei diabetischer Mikroalbuminurie. Das Risiko einer Hyperkaliämie nimmt mit abnehmender Nierenfunktion zu. Zwar liegen aus der EPHESUS-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie nur Daten in begrenztem Umfang vor, es wurde jedoch ein erhöhtes Auftreten von Hyperkaliämie bei dieser kleinen Anzahl von Patienten beobachtet. Die Behandlung dieser Patientengruppe hat daher mit Vorsicht zu erfolgen. Eplerenon ist nicht hämodialysierbar.
Eingeschränkte Leberfunktion
Erhöhte Serumkaliumwerte über 5,5 mmol/l wurden bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A und B) nicht beobachtet. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollten die Elektrolytspiegel dennoch überwacht werden. Die Anwendung von Eplerenon wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz bisher nicht untersucht, daher ist die Gabe als kontraindiziert anzusehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Eplerenon mit starken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Die Anwendung von Lithium, Ciclosporin und Tacrolimus muss unter der Behandlung mit Eplerenon vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Sonstige Bestandteile
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumersatzstoffe
Aufgrund des erhöhten Hyperkaliämie-Risikos darf Eplerenon nicht an Patienten verabreicht werden, die andere kaliumsparende Diuretika und Kaliumpräparate erhalten (siehe Abschnitt 4.3).
Kaliumsparende Diuretika können auch die Wirkung von Antihypertensiva und anderen Diuretika verstärken.
ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB ):
Bei Anwendung von Eplerenon in Kombination mit einem ACE-Hemmer und/oder einem ARB ist das Risiko einer Hyperkaliämie möglicherweise erhöht. Daher wird eine engmaschige Kontrolle der Serumkaliumwerte und der Nierenfunktion insbesondere bei Patienten mit Risiko für eine eingeschränkte Nierenfunktion, wie etwa älteren Patienten, empfohlen. Die Dreifachkombination eines ACE-Hemmers und eines ARB zusammen mit Eplerenon darf nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3. und 4.4).
Lithium
Arzneimittelinteraktionsstudien mit Lithium und Eplerenon sind bisher nicht erfolgt. Es liegen jedoch Berichte über eine Lithiumtoxizität bei Patienten vor, die Lithium zusammen mit Diuretika und ACE-Hemmern erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Gabe von Eplerenon und Lithium sollte vermieden werden. Wird die kombinierte Gabe als notwendig erachtet, sollten die Plasmakonzentrationen von Lithium überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ciclosporin, Tacrolimus
Ciclosporin und Tacrolimus können zu Nierenfunktionsstörungen führen und erhöhen das Hyperkaliämie-Risiko. Die gemeinsame Gabe von Eplerenon und Ciclosporin bzw. Tacrolimus ist zu vermeiden. Wird die Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus während einer Behandlung mit Eplerenon in einer solchen Kombination als notwendig erachtet, ist eine engmaschige Kontrolle von Serumkalium und Nierenfunktion zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.4).
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR):
Speziell bei Risikopatienten (ältere und/oder dehydrierte Patienten) kann eine Behandlung mit NSAR durch direkte Beeinflussung der glomerulären Filtration zu akutem Nierenversagen führen. Patienten, die Eplerenon und NSAR erhalten, sollten ausreichend hydriert sein und ihre Nierenfunktion ist vor Beginn der Behandlung zu kontrollieren.
Trimethoprim
Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim und Eplerenon erhöht das Hyperkaliämie-Risiko.
Eine Überwachung des Serumkaliumspiegels und der Nierenfunktion ist besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten erforderlich.
Alpha-1-Blocker (z. B. Prazosin, Alfuzosin)
Werden Alpha-1-Blocker und Eplerenon in Kombination eingesetzt, besteht die Möglichkeit, dass die antihypertensive Wirkung und/oder eine orthostatische Hypotonie verstärkt werden. Bei Begleittherapie mit Alpha-1-Blockern wird eine klinische Überwachung auf orthostatische Hypotonie empfohlen.
TrizyklischeAntidepressiva, Neuroleptika, Amifostin, Baclofen
Die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel mit Eplerenon erhöht möglicherweise die antihypertensive Wirkung und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie.
Glucocorticoide, Tetracosactid
Die Gabe dieser Wirkstoffe zusammen mit Eplerenon kann die antihypertensive Wirkung verringern (Natrium- und Flüssigkeitsretention).
In-vitro -Studien deuten darauf hin, dass Eplerenon kein Hemmer der Isoenzyme CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 ist. Eplerenon ist weder ein Substrat noch Hemmer des P-Glykoproteins.
Digoxin
Die systemische Digoxin-Konzentration (AUC) steigt um 16 % (90%-KI: 4 %-30 %), wenn es zusammen mit Eplerenon verabreicht wird. Vorsicht ist geboten, wenn Digoxin im Bereich der Obergrenze des therapeutischen Bereichs dosiert wird.
Warfarin
Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Warfarin beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Warfarin im Bereich der Obergrenze des therapeutischen
Bereichs dosiert wird.
CYP3A4-Substrate
Die Ergebnisse von pharmakokinetischen Studien mit CYP3A4-Prüfsubstraten, z. B. Midazolam und Cisaprid, ergaben keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen, wenn diese Wirkstoffe zusammen mit Eplerenon angewendet wurden.
CYP3A4-Hemmer
– Starke CYP3A4-Hemmer: Signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen können dann auftreten, wenn Eplerenon gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das CYP3A4-Isoenzym hemmen. Ein starker CYP3A4-Hemmer (Ketoconazol 200 mg zweimal täglich) führte zu einer Erhöhung der AUC von Eplerenon um 441 % (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Eplerenon und starken CYP3A4-Hemmern wie z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin, Telithromycin oder Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
– Schwache bis mäßige CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Gabe mit Erythromycin, Saquinavir, Amiodaron, Diltiazem, Verapamil oder Fluconazol führte zu signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen und Anstiegen der AUC in der genannten Reihenfolge von 98 % bis zu 187 %. Die Eplerenon-Dosis sollte daher bei gleichzeitiger Gabe von schwachen bis mäßigen CYP3A4-Hemmern 25 mg täglich nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut (einem starken CYP3A4-Induktor) mit Eplerenon führte zu einer Verringerung der AUC von Eplerenon um 30 %. Bei stärkeren CYP3A4-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, könnte eine ausgeprägtere Verringerung der AUC von Eplerenon auftreten. Aufgrund des Risikos einer herabgesetzten Wirksamkeit von Eplerenon wird die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) mit Eplerenon nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Antazida
Gemäß den Ergebnissen einer klinischen Pharmakokinetikstudie sind keine signifikanten Wechselwirkungen zu erwarten, wenn Antazida zusammen mit Eplerenon gegeben werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Eplerenon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Vorsicht ist bei der Verabreichung von Eplerenon bei Schwangeren geboten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Eplerenon beim Menschen nach oraler Anwendung in die Muttermilch übergeht. Präklinische Daten zeigen jedoch, dass Eplerenon und/oder seine Metaboliten in der Milch von Ratten wiedergefunden werden und dass sich die gesäugten Jungtiere normal entwickelten. Wegen des unbekannten Nebenwirkungspotenzials auf das gestillte Kind ist unter Berücksichtigung des Nutzens des Arzneimittels für die Mutter abzuwägen, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Eplerenon auf die Verkehrstüchtigkeit und
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Eplerenon verursacht keine Schläfrigkeit oder Beeinträchtigung der kognitiven Funktion, doch sollte beim Führen von Fahrzeugen bzw. Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten kann.
4.8 Nebenwirkungen
In zwei Studien (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study [EPHESUS] und Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]) war die Gesamtinzidenz der unter Eplerenon berichteten unerwünschten Ereignisse ähnlich wie unter Placebo. Hyperkaliämie war die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung in der EMPHASIS-HF-Studie mit einer Inzidenzrate von 8,7 % bei Eplerenon und 4 % bei Placebo.
Die unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse stehen entweder im vermuteten Zusammenhang mit der Behandlung und traten häufiger als unter Placebo auf, oder sind schwerwiegend und traten deutlich häufiger als unter Placebo auf, oder wurden nach Markteinführung beobachtet. Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und ihrer absoluten Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
| Sehr häufig: | > 1/10 |
| Häufig: | > 1/100 bis < 1/10 |
| Gelegentlich: | > 1/1.000 bis < 1/100 |
| Selten Sehr selten Nicht bekannt | > 1/10.000 bis <1/1.000 <1/10.000 Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Gelegentlich: Pyelonephritis, Infektion, Pharyngitis
Gelegentlich: Eosinophilie
Gelegentlich: Hypothyreose
Häufig: Hyperkaliämie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4), Hypercholesterinämie
Gelegentlich: Hyponatriämie, Dehydrierung, Hypertriglyzeridämie
Häufig: Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen
Gelegentlich: Hypästhesie
Häufig: Linksherzinsuffizienz, Vorhofflimmern
Gelegentlich: Tachykardie
Häufig: Hypotonie
Gelegentlich: Arterielle Thrombose in den Extremitäten, orthostatische Hypotonie
Häufig: Husten
Häufig: Durchfall, Übelkeit, Obstipation, Erbrechen
Gelegentlich: Flatulenz
Gelegentlich: Cholezystitis
Häufig: Ausschlag, Pruritus
Gelegentlich: Hyperhidrosis, Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelspasmen, Rückenschmerzen
Gelegentlich: Skelettmuskelschmerzen
Häufig: Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
Gelegentlich: Gynäkomastie
Häufig: Asthenie
Gelegentlich: Unwohlsein
Häufig: Blutharnstoff erhöht, Serumkreatinin erhöht,
Gelegentlich: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor vermindert, Glukosewert erhöht
In der Studie EPHESUS gab es in der Gruppe mit deutlich älteren Patienten (> 75 Jahre) zahlenmäßig mehr Schlaganfälle. Der Unterschied zwischen der Eplerenon-Gruppe (30) und Placebo-Gruppe (22) bezüglich der Zahl der Schlaganfälle war jedoch nicht signifikant. In der Studie EMPHASIS-HF betrug die Zahl der Schlaganfälle bei den deutlich älteren Patienten (> 75 Jahre) in der Eplerenon-Gruppe 9 und in der Placebo-Gruppe 8.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 Wien
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Bisher wurden keine Fälle von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer Überdosis von Eplerenon beim Menschen berichtet. Es ist anzunehmen, dass die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung beim Menschen Hypotonie bzw. Hyperkaliämie sind. Eplerenon kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Es wird zum großen Teil an Aktivkohle gebunden. Bei symptomatischer Hypotonie muss eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Kommt es zur Entwicklung einer Hyperkaliämie, sind übliche Therapiemaßnahmen einzuleiten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Aldosteronantagonisten, ATC-Code: C03DA04
Wirkmechanismus
Im Vergleich zur Bindung an rekombinante, humane Glucocorticoid-, Progesteron- und Androgenrezeptoren bindet Eplerenon vergleichsweise selektiv an rekombinante humane Mineralocorticoidrezeptoren. Eplerenon hemmt die Bindung von Aldosteron, einem Schlüsselhormon im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das an der Blutdruckregulation und der Pathophysiologie von kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt ist.
Pharmakodynamische Wirkungen
Es wurde gezeigt, dass Eplerenon zu einem anhaltenden Anstieg des Plasmarenins und des Serumaldosterons führt, beruhend auf der Hemmung des negativen regulatorischen Feedbacks von Aldosteron auf die Reninsekretion. Die resultierende erhöhte Plasmareninaktivität und die Spiegel von zirkulierendem Aldosteron beeinträchtigen die Wirkung von Eplerenon nicht.
In Dosisfindungsstudien bei chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation II bis IV) führte die zusätzliche Gabe von Eplerenon zur Standardtherapie zu einem erwarteten dosisabhängigen Anstieg von Aldosteron. Ebenso führte in einer kardiorenalen Substudie der EPHESUS-Studie die Therapie mit Eplerenon zu einem signifikanten Aldosteronanstieg. Die Ergebnisse bestätigen die Blockierung der Mineralocorticoidrezeptoren in diesen Patientengruppen.
Eplerenon wurde in der EPHESUS-Studie (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) untersucht. Die EPHESUS-Studie war eine 3-jährige, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 6.632 Probanden mit akutem Myokardinfarkt (MI), linksventrikulärer Dysfunktion (gemessen durch die linksventrikuläre Auswurffraktion [LVEF] < 40 %) und klinischen Anzeichen von Herzinsuffizienz. Diese Probanden erhielten eine Initialdosis von einmal täglich 25 mg Eplerenon bzw. Placebo innerhalb von 3 bis 14 Tagen (durchschnittlich 7 Tage) nach einem akuten Myokardinfarkt zusätzlich zur Standardtherapie. Die Dosis wurde nach 4 Wochen auf die Zieldosis von 50 mg einmal täglich gesteigert, wenn sie Serumkaliumwerte von < 5,0 mmol/l aufwiesen. Während der Studie erhielten die Probanden eine Standardtherapie aus Acetylsalicylsäure (92 %), ACE-Hemmern (90 %), Betablockern (83 %), Nitraten (72 %), Schleifendiuretika (66 %) oder HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (60 %).
In der EPHESUS-Studie waren die co-primären Endpunkte Gesamtmortalität jeglicher Ursache und der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder kardiovaskulärer Hospitalisierung. Unter Eplerenon verstarben 14,4 % der Probanden und unter Placebo 16,7 % der Probanden (alle Ursachen), während 26,7 % der Probanden mit Eplerenon und 30,0 % unter Placebo den kombinierten Studienendpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder kardiovaskulärer Hospitalisierung erfüllten. Somit verringerte Eplerenon in der EPHESUS-Studie im Vergleich zu Placebo das Risiko der Gesamtsterblichkeit jeglicher Ursache um 15 % (RR: 0,85; 95 %-Konfidenzintervall: 0,75 bis 0,96; p = 0,008), hauptsächlich durch die Reduktion der kardiovaskulären Mortalität. Das Risiko eines kardiovaskulären Todes bzw. einer kardiovaskulären Hospitalisierung wurde durch Eplerenon um 13 % verringert (RR: 0,87; 95 %-Konfidenzintervall: 0,79 bis 0,95; p = 0,002). Die absolute Risikoreduktion für die Endpunkte Mortalität jeglicher Ursache und kardiovaskuläre Mortalität/Hospitalisierung betrug 2,3 % bzw. 3,3 %. Die klinische
Wirksamkeit einer Behandlung mit Eplerenon zeigte sich vor allem bei Probanden < 75 Jahren. Der Nutzen dieser Therapie bei Probanden über 75 Jahren ist unklar. Im Vergleich zu Placebo verbesserte sich bei einem statistisch signifikant größeren Teil der Probanden, die Eplerenon erhielten, die NYHA-Klassifikation bzw. blieb stabil. Eine Hyperkaliämie trat in der Eplerenon-Gruppe bei 3,4 % und in der Placebo-Gruppe bei 2,0 % (p < 0,001) auf. Die Inzidenz von Hypokaliämie betrug in der Eplerenon-Gruppe 0,5 % und in der Placebo-Gruppe 1,5 % (p < 0,001).
Bei 147 Probanden, die auf EKG-Veränderungen während pharmakokinetischer Studien untersucht wurden, wurden keine einheitlichen Auswirkungen von Eplerenon auf die Herzfrequenz, Dauer der QRS bzw. des PQ- und QT-Intervalls beobachtet.
Die Studie EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) untersuchte die Wirkung von Eplerenon auf die klinischen Ergebnisse bei Probanden mit systolischer Herzinsuffizienz und leichten Symptomen (Funktionsklasse II nach NYHA) bei Anwendung zusätzlich zu einer Standardtherapie.
Probanden wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens 55 Jahre alt waren, eine LVEF von < 30 % oder eine LVEF von < 35 % zusätzlich zu einer QRS-Dauer von > 130 ms aufwiesen und entweder in den 6 Monaten vor dem Einschluss aus kardiovaskulären Gründen hospitalisiert gewesen waren oder einen Plasmaspiegel von B-Typ-natriuretischem Peptid (BNP) von mindestens 250 pg/ml oder einen Plasmaspiegel von N-terminalem-pro-BNP von mindestens 500 pg/ml bei Männern (750 pg/ml bei Frauen) aufwiesen. Die Behandlung mit Eplerenon wurde mit einer Dosis von 25 mg einmal täglich begonnen und nach 4 Wochen auf 50 mg einmal täglich erhöht, sofern der Serumkaliumspiegel < 5,0 mmol/l betrug. Lag die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) hingegen bei 30 – 49 ml/min/1,73 m2, wurde Eplerenon mit einer Initialdosis von 25 mg jeden 2. Tag verabreicht und die Dosis dann auf 25 mg einmal täglich gesteigert.
Insgesamt wurden 2.737 Probanden für eine Behandlung mit Eplerenon oder Placebo randomisiert (doppelblind) einschließlich einer Baseline-Therapie mit Diuretika (85 %), ACE-Hemmern (78 %), Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (19 %), Betablockern (87 %), Antithrombotika (88 %), Lipidsenkern (63 %) und Digitalisglykosiden (27 %).
Die mittlere LVEF betrug ~26 % und die mittlere QRS-Dauer lag bei ~122 ms. Die meisten Probanden (83,4 %) waren zuvor innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung aus kardiovaskulären Gründen hospitalisiert gewesen, davon etwa 50 % aufgrund von Herzinsuffizienz. In etwa 20 % der Probanden hatten implantierbare Defibrillatoren oder standen unter kardialer Resynchronisierungstherapie.
Der primäre Endpunkt – Mortalität aus kardiovaskulären Gründen oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz – trat bei 249 (18,3 %) Probanden der Eplerenon-Gruppe und 356 (25,9 %) Probanden der Placebo-Gruppe auf (RR 0,63; 95 %-Konfidenzintervall 0,54 bis 0,74; p < 0,001). Die Wirkung von Eplerenon auf die Ergebnisse für den primären Endpunkt war in allen präspezifizierten Subgruppen übereinstimmend.
Der sekundäre Endpunkt – Mortalität jeglicher Ursache – wurde von 171 (12,5 %) Probanden in der Eplerenon-Gruppe und 213 (15,5 % Probanden) in der Placebo-Gruppe erreicht (RR 0,76; 95 %-Konfidenzintervall 0,62 bis 0,93; p = 0,008). Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen wurde bei 147 (10,8 % Probanden) der in der Eplerenon-Gruppe und bei 185 (13,5 % Probanden) der in der Placebo-Gruppe berichtet (RR 0,76; 95 %-Konfidenzintervall 0,61 bis 0,94; p = 0,01).
Während der Studie wurde eine Hyperkaliämie (Serumkaliumspiegel > 5,5 mmol/l) bei 158 (11,8 % Probanden) in der Eplerenon-Gruppe und 96 (7,2 % Probanden) in der Placebo-Gruppe beobachtet (p < 0,001). Hypokaliämien, definiert als Serumkaliumspiegel < 4,0 mmol/l, traten unter Eplerenon statistisch weniger häufig auf als unter Placebo (38,9 % für Eplerenon im Vergleich zu 48,4 % für Placebo, p < 0,0001).
Kinder und Jugendliche:
Untersuchungen zu Eplerenon bei Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz wurden bisher nicht durchgeführt.
In einer 10-wöchigen Studie an Kindern und Jugendlichen mit Hypertonie (Altersbereich: 4 bis 16 Jahre, n = 304) bewirkte Eplerenon in Dosen (25 mg täglich bis 100 mg täglich), die zu vergleichbaren Expositionen wie bei Erwachsenen führten, keine effektive Blutdrucksenkung. In dieser Studie sowie in einer einjährigen Studie zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mit 149 Probanden (Alter 5 bis 17 Jahre) zeigte sich ein vergleichbares Sicherheitsprofil wie das von Erwachsenen. Studien zu Eplerenon bei Probanden mit Hypertonie im Alter unter 4 Jahren wurden nicht durchgeführt, da Untersuchungen bei älteren pädiatrischen Probanden eine mangelnde Wirksamkeit aufzeigten (siehe Abschnitt 4.2).
Auswirkungen (langfristige) jeglicher Art auf den Hormonstatus von Kindern und Jugendlichen wurden bisher nicht untersucht.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Eplerenon nach oraler Verabreichung einer 100-mg-Tablette beträgt 69 %. Plasmaspitzenspiegel werden nach ca. 1,5 bis 2 Stunden erreicht. Die Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) sowie die AUC-Werte sind dosisproportional für Dosierungen von 10 mg bis 100 mg und weniger als proportional bei Dosierungen über 100 mg. Ein Steady State wird innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die Resorption ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Eplerenon beträgt etwa 50 %, das hauptsächlich an Alpha-1-Säure-Glykoproteine bindet. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 42 – 90 l. Eplerenon bindet nicht vorzugsweise an rote Blutkörperchen.
Biotransformation
Der Metabolismus von Eplerenon wird hauptsächlich über CYP3A4 vermittelt. Aktive Metaboliten von Eplerenon wurden im Plasma des Menschen nicht gefunden.
Elimination
Im Urin und den Fäzes werden weniger als 5 % einer Eplerenon-Dosis als unveränderter Wirkstoff wiedergefunden. Nach einer oralen Einzeldosis des radioaktiv markierten Wirkstoffs wurden ca. 32 % mit den Fäzes ausgeschieden und etwa 67 % mit dem Urin. Die Eliminationshalbwertszeit von Eplerenon beträgt ca. 3 bis 6 Stunden. Die scheinbare Plasmaclearance beträgt ca. 10 l/Std.
Mehr Informationen über das Medikament Eplerenon Actavis 50 mg Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136056
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Actavis Group PTC ehf, Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjördur, Island