Enalaprilmaleat Alternova 20 mg - Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Enalaprilmaleat Alternova 5 mg – Tabletten

Enalaprilmaleat Alternova 10 mg – Tabletten

Enalaprilmaleat Alternova 20 mg – Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

5 mg Tablette:

Jede Tablette enthält 5 mg Enalaprilmaleat

10 mg Tablette:

Jede Tablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat

20 mg Tablette:

Jede Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

5 mg Tablette:

Jede Tablette enthält 129,80 mg Lactose-Monohydrat.

10 mg Tablette:

Jede Tablette enthält 124,60 mg Lactose-Monohydrat.

20 mg Tablette:

Jede Tablette enthält 117,80 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

5mg Tablette: Runde, weiße Tablette mit abgerundeten Kanten, Bruchrille auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

10mg Tablette: Runde, rotbraune Tablette mit abgerundeten Kanten, Bruchrille auf einer Seite. Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette

20mg Tablette: Runde, blassorange Tablette mit abgerundeten Kanten, Bruchrille auf einer Seite. Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– Behandlung von Hypertonie

– Behandlung von symptomatischer Herzinsuffizienz

– Prävention von symptomatischer Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion < 35 %) (Siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung sollte individuell angepasst sein, abhängig vom Profil des Patienten (siehe Abschnitt 4.4) und von der Wirkung auf den Blutdruck.

Hypertonie

Die Initialdosis beträgt 5 bis maximal 20 mg, abhängig vom Grad der Hypertonie und von der Erkrankung des Patienten (siehe unten). Enalapril wird einmal/Tag verabreicht. Bei geringer Hypertonie ist die empfohlene Dosis 5 bis 10 mg. Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z. B. Renovaskuläre Hypertonie, Salz- und/oder Wasserverlust, kardiale Dekompensation oder schwere Hypertonie) können mit der Initialdosis einen exzessiven Blutdruckabfall erleiden. Bei solchen Patienten wird eine Initialdosis von 5 mg oder niedriger empfohlen. Der Beginn der Therapie sollte unter medizinischer Überwachung stattfinden.

Vorangegangene Therapien mit hoch dosierten Diuretika können einen Volumenverlust oder Blutdruckabfall verursachen, wenn mit der Therapie mit Enalapril begonnen wird. In solchen Fällen wird eine Initialdosis von 5 mg oder weniger benötigt. Wenn möglich sollte die Therapie mit Diuretika für 2 bis 3 Tage unterbrochen werden, bevor mit der Therapie mit Enalapril begonnen wird. Die renale Funktion und der Serumkaliumspiegel sollten überwacht werden.

Die üblich angewendete Erhaltungsdosis beträgt 20 mg/Tag. Die maximale Erhaltungsdosis beträgt 40 mg/Tag.

Herzinsuffizi­enz/asymptoma­tische linksventrikuläre Dysfunktion

Enalapril wird zur Behandlung von symptomatischer Herzinsuffizienz zusätzlich zu Diuretika angewendet und, wenn notwendig zu Digitalis oder Beta-Blockern. Die Initialdosis von Enalapril bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion beträgt 2,5 mg und sollte unter engmaschiger medizinischer Kontrolle angewendet werden, um den initialen Effekt auf den Blutdruck bestimmen zu können. Kommt es nach Einleitung der Therapie mit Enalapril bei Herzinsuffizienz nicht zu einer symptomatischen Hypotonie oder ist diese behoben, sollte die Dosis schrittweise auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis kann als Einzeldosis gegeben oder auf zwei Gaben verteilt werden, je nach Verträglichkeit. Es wird empfohlen diese Dosistitration über eine Periode von 2 bis 4 Wochen durchzuführen. Die Maximaldosis von 40 mg pro Tag wird in 2 geteilten Dosen angewendet.

Empfohlene Dosistitration von Enalapril bei Patienten mit Herzinsuffizienz / asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion

Spezielle Vorsichtsmaßnahmen sind notwendig bei Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion oder bei Patienten, die Diuretika einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Blutdruck und renale Funktion sollten vor und nach dem Beginn einer Therapie mit Enalapril engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4), da über Hypotonie und (seltener) in Folge Nierenversagen berichtet wurde. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte – falls möglich – deren Dosis vor Beginn der Behandlung mit Enalapril verringert werden. Das Auftreten von Hypotonie nach Initialdosis von Enalapril bedeutet nicht, dass Hypotonie in Langzeitbehandlung wieder auftritt und schließt die Langzeitanwendung von Enalapril nicht aus. Serum-Kalium und renale Funktion sollten überwacht werden.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Im Allgemeinen sollten die Intervalle zwischen den Gaben von Enalapril verlängert werden und/oder die Dosis reduziert werden.

* Siehe Abschnitt 4.4 – Hämodialyse-Patienten : Enalapril ist dialysierbar. Die Dosierung sollte an dialysefreien Tagen dem Blutdruck, je nach Blutdruck-Response, angepasst werden.

Ältere Patienten

Die Dosierung sollte der Nierenfunktion älterer Patienten angepasst sein (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es existieren nur limitierte klinische Erfahrungen bei der Anwendung von Enalapril bei Kindern mit Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4, 5.1, und 5.2).

Für Patienten, die Tabletten schlucken können, sollte die Dosis individuell, dem Patientenprofil und der Wirkung auf den Blutdruck entsprechend angepasst werden. Die empfohlene Initialdosis bei Patienten mit 20 bis < 50 kg beträgt 2,5 mg, bei Patienten ab 50 kg 5 mg. Enalapril wird einmal am Tag eingenommen. Die Dosis sollte den Bedürfnissen der Patienten angepasst sein und bis zu einem Maximum von 20 mg/Tag bei einem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und 40 mg/Tag bei einem Körpergewicht ab 50 kg (siehe Abschnitt 4.4) betragen.

Da keine Daten verfügbar sind, wird die Anwendung bei Neugeborenen und pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Die Resorption von Enalapril ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen anderen ACE-Hemmer

Angioödem in der Vergangenheit assoziiert mit ACE-Hemmer-Therapie

Erbliches oder idiopathisches Angioödem

2. und 3. Trimester der Schwangerschaft (siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.6)

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Die gleichzeitige Anwendung von Enalaprilmaleat Alternova mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Val­sartan-Therapie. Die Behandlung mit Enalaprilmaleat Alternova darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalapril eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein zu geringes Volumen vorliegt, z. B. auf Grund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.5und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz – mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz – wurden symptomatische Hypotonien beobachtet. Insbesondere Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schweregrades ihrer Erkrankung eine Therapie mit hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder Nierenfunktion­seinschränkun­gen aufweisen, können davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit Enalapril unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und im weiteren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis von Enalapril und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen zu verfahren, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebrovaskulären Insult führen könnte.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden, und, falls erforderlich, eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach Volumenexpansion normalisiert hat.

Bei manchen Patienten mit Herzinsuffizienz mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von Enalapril noch weiter absinken. Diese nicht unerwartete Wirkung ist normalerweise kein Grund, das Arzneimittel abzusetzen. Wird der Blutdruckabfall symptomatisch, kann es notwendig werden, die Dosis von Enalapril zu senken und/oder das Diuretikum und/oder Enalapril abzusetzen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Aorten- oder Mitralklappen­stenose/hyper­trophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehin­derungen mit besonderer Vorsicht angewendet werden, und bei Kreislaufschock und hämodynamischer deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung 4

vermieden werden.

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von Enalapril der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2) und dann richtet sich die Wahl der Erhaltungsdosis nach dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt im Rahmen der üblichen medizinischen Betreuung dieser Patienten.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zu Grunde liegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterien­stenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum zum Anstieg von Blut-Harnstoff und -Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforderlich sein. In diesen Fällen ist an eine Nierenarterien­stenose zu denken. (siehe Abschnitt 4.4).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterien­stenose oder Nierenarterien­stenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nierentransplan­tation

Hinsichtlich der Behandlung mit Enalapril von Patienten mit frischer Nierentransplan­tation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung mit Enalapril für diese Patienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet. Der Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/A­granulozytose

Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/A­granulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt eine selten Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Überempfindlichke­it/Angioödem

Angioödem mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf

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wurden unter ACE-Hemmern, einschließlich Enalapril, berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist Enalapril sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klink sicherzustellen. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildet sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück, obwohl Antihistaminika bei der Linderung der Symptome hilfreich waren.

Sehr selten können angioneurotische Ödeme mit Beteiligung des Kehlkopfes oder der Zunge letal verlaufen. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sodass eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. subkutane Gabe von 0,3 ml-0,5 ml Epinephrin, 1:1.000 verdünnt) und/oder sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch ACE-Hemmern ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Enalapril begonnen werden. Eine Behandlung mit Enalapril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisi­erungstherapie gegen Insektengifte

Selten kam es während einer Desensibilisi­erungstherapie gegen Insektengifte zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese) mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.

Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z. B. AN 69°) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialyse-Membran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Hypoglycämie

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, und eine ACE Hemmer-Therapie beginnen, sollten engmaschige Blutzuckerkon­trollen im Hinblick auf

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Hypoglykämie erfolgen, besonders während des 1. Monats einer Kombinationsthe­rapie mit einem ACE-Hemmer (siehe Abschnitt 4.5).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differenzialdi­agnose in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhe­sie

Bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen müssen oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalapril als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin-II. Sollte es auf Grund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Risikofaktoren eine Hyperkaliämie zu entwickeln sind: Niereninsuffizienz, Hypoaldostero­nismus, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre), Diabetes mellitus, zwischenzeitliche Ereignisse, insbesondere Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Acidose, gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid) Kaliumpräparaten oder kaliumhaltige Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z. B. Heparin, Trimethoprim oder Co-Trimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim/Sul­famethoxazol und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder AngiotensinRezeptor-Blocker). Die Verwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzsubstitutionen besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann zu einem signifikanten Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können. Hyperkaliämie kann schwere, manchmal fatale Arrhythmien verursachen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-RezeptorBlocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalapril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Lactose

Enalaprilmaleat Alternova enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Enalapril bei Kindern über 6 Jahre mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vor. Zu den anderen Indikationen gibt es keine Daten. Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik liegen für Kinder ab 2 Monaten vor (siehe Abschnitt 4.2, 5.1und 5.2).

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Enalapril wird für Kinder ausschließlich für die Indikation Hypertonie empfohlen.

Enalapril wird nicht für Neugeborene und für pädiatrische Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30ml/min/1,73m2 empfohlen, da keine Daten vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft

Die Behandlung mit einem ACE – Hemmer sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE – Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt.

Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit einem ACE – Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehan­dlung begonnen werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.6).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark, als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe, vermutlich, weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie eine höhere Prävalenz niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel

Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Enalapril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Enalapril zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Enalapril mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4.)

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiure­tika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril führen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch das Absetzen des Diuretikums, einem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalapril in niedriger Dosierung vermindert werden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie,

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Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Lithium wurden reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentration und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Lithium-Konzentration und damit das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalapril mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind die Serum-LithiumKonzen­trationen sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Ne­uroleptika/Anästhe­tika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht steroidale antiinflammato­rische Arzneimittel (NSAIDs) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen.

NSAIDs und ACE-Hemmer wirken bezüglich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv und können so zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese ist gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten. Daher ist die Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sind ausreichend zu hydrieren und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der gleichzeitigen Therapie sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie ist zu erwägen.

Gold

Selten wurde bei Patienten die mit parenteralem Gold (Natrium aurothiomalat) und gleichzeitig ACE Hemmer wie auch Enalapril über nitro-artige Reaktionen (Symptome einschließlich Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) berichtet.

Arzneimittel, die das Risiko für ein Angioödem erhöhen

Sacubitril/Val­sartan

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Racecadotril, Zielprotein des Rapamycins im Säugetier (mTOR) Inhibitoren Inhibitoren (z. B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) und Vildagliptin

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, sodass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8)

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol)

Bei Patienten, die gleichzeitig Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol) anwenden, besteht eventuell ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicyl­säure, Thrombolytika und Beta-Blocker

Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischer Dosierung), Thrombolytika und Beta-Blockern angewendet werden.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Während des ersten Trimesters der Schwangerschaft wird die Anwendung von ACE-Hemmern nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft ist die Anwendung von ACE-Hemmern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4)

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsri­sikos nach einer Behandlung mit einem ACE – Hemmer im ersten Schwangerschaf­tstrimester ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE – Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit einem ACE – Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehan­dlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ACE – Hemmer während des zweiten und dritten Trimesters foetotoxisch wirkt (Nierenfunkti­onsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen wie Nierenversagen, Hypotension, Hyperkaliämie auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3). Mütterliche Oligohydramnie, die vermutlich eine verminderte fetale Nierenfunktion darstellt, ist aufgetreten und könnte zu Kontrakturen der Gliedmaßen, kraniofazialen Deformierungen oder Lungenhypoplasie führen.

Sollte eine Exposition mit einem ACE – Hemmer im zweiten oder dritten Trimester stattgefunden haben, werden Ultraschallkon­trollen des Schädels und der Nierenfunktion empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE – Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf Hypotension überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Limitierende pharmakokinetische Daten zeigen eine sehr geringe Konzentration in der Muttermilch (siehe Abschnitt 5.2). Obwohl diese Konzentrationen klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Enalaprilmaleat Alternova, aufgrund des hypothetischen Risikos kardiovaskulärer und renaler Auswirkungen bzw. aufgrund unzureichender klinischen Erfahrungen, bei stillenden Müttern von früh – und neugeborenen Kindern nicht empfohlen.

Im Falle älterer Säuglinge: Die Behandlung von Enalaprilmaleat Alternova kann bei einer stillenden Mutter in Betracht gezogen werden, wenn die Behandlung unumgänglich für die Mutter ist und das Kind auf jegliche Nebenwirkungen überwacht wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass sehr häufig verschwommenes Sehen und gelegentlich Schwindel oder Schwächegefühl auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden unter Enalapril berichtet:

Sehr häufig > 1/10

Häufig > 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100

Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten < 1/10.000

Nicht bekannt (von verfügbaren Daten nicht einschätzbar)

Studien vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Symptome

Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosierungen beim Menschen vor. Als auffälligste Merkmale einer Überdosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Einnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor berichtet. Als weitere Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Kreislaufversagen, Elektrolytverluste, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten.

Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden 100– bis 200-fach höhere SerumKonzentra­tionen von Enalapril als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Behandlung

Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder einer intravenösen Katecholaminin­fusion in Erwägung gezogen werden. Wurden die Tabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zur Elimination von Enalapril getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbenzien oder Natriumsulfat). Enalapril kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und KreatininKonzen­trationen im Serum sind ständig zu überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Emzym-Hemmer

ATC-Code: C09A A02

Wirkmechanismus

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Abkömmling von 2 Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Enalaprilmaleat zu Enalaprilat hydrolysiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Sie führt zu einer erhöhten Plasmareninak­tivität (in Folge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und einer Abnahme der Aldosteronsekre­tion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutische Wirkung von Enalapril spielt bleibt noch aufzuklären.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril wird zwar in 1. Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, welches eine bedeutende Rolle in der Regulierung des Blutdrucks spielt, zurückgeführt, dennoch wirkt Enalapril sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Anwendung von Enalapril bei hypertonen Patienten führt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt nicht häufig auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein abruptes Absetzen von Enalaprilmaleat ging nicht mit einem übermäßigen Anstieg des Blutdrucks einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2–4 Stunden nach der Einnahme einer Einzeldosis von Enalapril ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4–6 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynamische Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei Patienten mit essentieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von Enalaprilmaleat nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssigkeitsre­tention. Bei Patienten, die vor der Behandlung mit Enalapril eine niedrige Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankungen mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalapril eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtprotein beobachtet.

Bei gemeinsamer Anwendung mit Diuretika vom Thiazid-Typ sind die blutdrucksenkenden Wirkungen von Enalapril zumindest additiv. Enalapril kann die Entwicklung einer thiazidinduzierten Hypokaliämie verringern oder verhindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz unter Therapie mit Digitalis und Diuretika führt die Behandlung mit Enalapril zu einer Abnahme des peripheren Widerstandes und des Blutdrucks. Das Herzminutenvolumen nahm zu; die Herzfrequenz (bei Herzinsuffizi­enzpatienten normalerweise erhöht) dagegen ab. Der Lungenkapillardruck war ebenfalls reduziert. Die körperliche Belastbarkeit und der Grad der Herzinsuffizienz nach NYHA (New York Heart Association) wurden ebenfalls verbessert und diese Wirkungen blieben bei Langzeittherapie erhalten. Bei Patienten mit leichter bis 16

mittlerer Herzinsuffizienz verzögerte Enalapril die Progression der Dilatation/Ver­größerung des Herzens und der Herzinsuffizienz (erkennbar an der Reduktion des linksventrikulären enddiastolischen und systolischen Volumens und der Verbesserung der Ejektionsfraktion).

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie (SOLVD Präventionsstudie) wurde eine Population mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 35 %) untersucht. 4228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n=2117) oder Enalapril (n=2111). In der Placebo-Gruppe kam es zu 818 Fällen von Herzinsuffizienz bzw. Todesfällen (38,6 %), in der Enalapril-Gruppe hingegen in 630 Fällen (29,8 %) (Risikoreduktion: 29 %, 95 % CI, 21–36 %, p<0,001). 518 Patienten der Placebo-Gruppe (24,5 %) und 434 der Enalapril-Gruppe (20,6 %) starben oder wurden mit einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingewiesen (Risikoreduktion: 20 %, 95 % CI, 930 %, p<0,001).

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie (SOLVD Behandlungsstudie) wurde eine Population mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz, infolge systolischer Dysfunktion (LVEF < 35 %) untersucht. 2569 Patienten mit konventioneller Therapie der Herzinsuffizienz wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n = 1284) oder Enalapril (n = 1285). In der Placebo-Gruppe kam es zu 510 Todesfällen (39,7 %), verglichen mit 452 Todesfällen in der Enalapril-Gruppe (35,2 %) (Risikoreduktion: 16 %; 95 % CI, 5 – 26 %; p = 0,0036). Es kam zu 461 kardiovas­kulären Todesfällen in der Placebo-Gruppe, verglichen mit 399 Todesfällen in der Enalapril-Gruppe (Risikoreduktion: 18 %; 95 % CI, 6 – 28 %; p < 0,002), hauptsächlich bedingt durch Senkung der Todesfälle infolge progressiver Herzinsuffizienz (251 in der Placebo-Gruppe vs. 209 in der Enalapril-Gruppe, Risikoreduktion 22 %, 95 % CI, 6–35 %). Weniger Patienten starben oder mussten mit sich verschlechternder Herzinsuffizienz hospitalisiert werden (736 in der Placebo-Gruppe und 613 in der Enalapril-Gruppe; Risikoreduktion: 26 %, 95 % CI, 18 – 34 %; p < 0,0001). Insgesamt reduzierte Enalapril in der SOLVD-Studie, bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion, das Risiko eines Myocardinfarkts um 23 % (95 % CI, 11 – 34 %; p < 0,001) und das Risiko, wegen instabiler Angina Pectoris hospitalisiert zu werden, um 20 % (95 % CI, 9 – 29 %; p < 0,001).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten über 6 Jahren mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Enalapril vor. In einer klinischen Studie mit 110 hypertonen pädiatrischen Patienten im Alter von 6–16 Jahren erhielten Patienten mit einem Gewicht > 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30ml/min/1,73m2 und Patienten mit einem Gewicht < 50 kg entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Enalapril pro Tag; Patienten mit einem Gewicht > 50 kg erhielten entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Enalapril pro Tag. Die einmal tägliche Gabe von Enalapril senkte den Blutdruck in Abhängigkeit von der Dosis. Die dosisabhängige Blutdrucksenkung von Enalapril zeigte sich übereinstimmend in allen Subgruppen (Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit). Allerdings scheinen die niedrigsten Dosierungen von 0,625 mg bzw. 1,25 mg – entsprechend durchschnittlich 0,02 mg/kg als einmal tägliche Gabe – keine gleichmäßige blutdrucksenkende Wirksamkeit zu haben. Die Maximaldosis, die untersucht wurde, war 0,58 mg/kg (bis zu 40 mg) als einmal tägliche Gabe. Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern unterschied sich nicht von dem bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentra­tionen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalapril in Tablettenform beträgt die Resorption ungefähr 60 %, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von Enalapril wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im MagenDarm-Trakt beeinflusst.

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril weitgehend rasch zu Enalaprilat hydrolysiert, einem potenten ACE-Hemmer. Die Spitzenplasma­konzentration von Enalaprilat zeigten sich ca. 4 Stunden nach oraler Gabe einer Enalapril-Tablette. Die effektive Akkumulationshal­bwertszeit von Enalaprilat nach oralen Mehrfachgaben beträgt 11 Stunden. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden die Steady-State-Serum-Konzentrationen von Enalaprilat 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Distribution

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaprotein­bindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

Biotransformation

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril vor.

Elimination

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril (ca. 20 %).

Nierenfunktion­seinschränkung

Die Enalapril- und Enalapril-Exposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40–60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von 5 mg einmal täglich ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), war die AUC ca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachdosen von Enalaprilmaleat ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady-State ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Kinder und Jugendliche

Eine pharmakokinetische Studie mit verschiedenen Dosierungen wurde bei 40 hypertonen Mädchen und Jungen im Alter von 2 Monaten bis zu 16 Jahren durchgeführt, die oral 0,07–0,14 mg/kg Enalaprilmaleat/Tag erhielten. Insgesamt ergab diese Studie bezüglich der Pharmakokinetik von Enalaprilat keine größeren Unterschiede zwischen Kindern und den bekannten Daten bei Erwachsenen. Die Daten weisen auf eine Vergrößerung der AUC (bei Normierung auf Dosen pro Körpergewicht) mit zunehmendem Alter hin; diese Vergrößerung der AUC ist jedoch nicht zu beobachten, wenn die Daten auf die Körperoberfläche normiert werden. Im Steady-State betrug die mittlere effektive Akkumulationshal­bwertszeit von Enalaprilat 14 Stunden.

Stillzeit

Nach einer oralen Einzelgabe von 20 mg bei 5 Müttern nach der Geburt war die durchschnittliche Enalapril Höchstkonzentration in der Milch 1,7 Lg/l (Bereich 0,54 – 5,9 |LLg/l) 4–6 Stunden nach der Einnahme. Die durchschnittliche Enalaprilat – Konzentration war 1,7 Lg/l (Beriech 1,2 – 2,3 gg/l); Peaks traten zu verschiedenen Zeiten über eine Periode von 24 Stunden auf. In Anbetracht der Konzentrationen in der Milch ist die geschätzte Einnahme bei einem Säugling ungefähr 0,16 % bei einer an das Gewicht der Mutter angepassten Dosierung. Bei einer Frau, die Enalapril 10 mg täglich über 11 Monate oral eingenommen hat, war der Enalapril-Peak 2 Lg/l 4 Stunden nach der Einnahme und der Enalaprilat-Peak 0,75 Lg/l ungefähr 9 Stunden nach der Einnahme, Die Gesamtmenge an Enalapril und Enalaprilat hochgerechnet in der Milch über 24 Stunden war 1,44 gg/l und 0,63 gg/l. Enalaprilat konnte bei einer Mutter nach einer oralen Einzelgabe von 5 mg Enalapril bzw. von 10 mg bei zwei Müttern 4 Stunden nach der Anwendung nicht nachgewiesen werden (< 0,2 gg/l). EnalaprilKonzen­trationen konnten nicht gemessen werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den präklinischen Daten übliche Untersuchungen zur pharmakologischen Verträglichkeit, zur Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung für den Menschen. Entsprechend den Studien zur Reproduktionsto­xizität hat Enalapril keine Wirkung auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzung bei Ratten und wirkt nicht teratogen. In einer Studie, in der weibliche Ratten Enalapril vor der Paarung und bis zur Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Todesrate bei den Jungtieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Substanz plazentagängig ist und in die Muttermilch übergeht. Die Klasse der ACE-Hemmer wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Feten), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydrogen­carbonat

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Talkum

Magnesiumstearat

5 mg-Tabletten zusätzlich: Hydroxypropyl­cellulose 10 mg-Tabletten zusätzlich: rotes Eisenoxid (E 172) 20 mg-Tabletten zusätzlich: rotes (E 172) und gelbes Eisenoxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10, 14 (20 mg), 20 (5 mg und 20 mg), 28, 30, 60, 98, 100, 100 × 1, 110 und 120 Tabletten in einem Polyamid/Alumi­nium/PVC-Aluminium Blister.

Polyethylen (HDPE) – Behälter mit Polypropylenver­schlusskappe. Der Behälter enthält eine 2 g-Kapsel mit Silikagel als Trockenmittel: 250 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto

Smarjeska cesta 6

8501 Novo mesto

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Enalaprilmaleat Alternova 5 mg – Tabletten: 1–27165

Enalaprilmaleat Alternova 10 mg – Tabletten: 1–27166

Enalaprilmaleat Alternova 20 mg – Tabletten: 1–27167

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20.09.2007

Datum der Verlängerung der Zulassung: 01.02.2008

10. STAND DER INFORMATION

05/2019

Mehr Informationen über das Medikament Enalaprilmaleat Alternova 20 mg - Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27167
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Krka, d. d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien