Enalapril Genericon 20 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Enalapril Genericon 5 mg Tabletten

Enalapril Genericon 10 mg Tabletten

Enalapril Genericon 20 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Enalapril Genericon 5 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 5 mg Enalaprilmaleat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 42,81 mg Lactose-Monohydrat und weniger als 1 mmol Natrium.

Enalapril Genericon 10 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 85,62 mg Lactose-Monohydrat und weniger als 1 mmol Natrium.

Enalapril Genericon 20 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 171,24 mg Lactose-Monohydrat und weniger als 1 mmol Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Enalapril Genericon 5 mg Tabletten:

Tablette

Weiße, längliche Tabletten mit Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Enalapril Genericon 10 mg Tabletten und Enalapril Genericon 20 mg Tabletten: Tablette

Weiße, runde Tabletten mit Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– Behandlung der Hypertonie

– Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz

– Prävention der symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer

linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF]<35 %)

(Siehe Abschnitt 5.1)

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Resorption von Enalapril wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Die Dosis ist individuell dem Zustand des Patienten (siehe Abschnitt 4.4) und dem Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.

Hypertonie

Die Anfangsdosis beträgt 5 bis maximal 20 mg, je nach Schweregrad der Hypertonie und dem Zustand des Patienten (siehe unten). Enalapril wird einmal täglich verabreicht. Bei leichter Hypertonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5–10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z.B. bei renaler Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall bei Therapiebeginn kommen. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis sowie unter ärztlicher Überwachung einzuleiten.

Eine vorausgegangene Therapie mit hoch dosierten Diuretika kann zu Volumenmangel führen, so dass die Gefahr einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril besteht. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 5 mg oder weniger empfohlen. Wenn möglich sind die Diuretika 2–3 Tage lang abzusetzen, bevor die Therapie mit Enalapril eingeleitet wird. Die Nierenfunktion und Serum-KaliumWerte sind zu überwachen.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Enalapril täglich. Die maximale Erhaltungsdosis beträgt 40 mg Enalapril pro Tag.

Herzinsuffizi­enz/Asymptoma­tische linksventrikuläre Dysfunktion

Bei der Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz wird Enalapril üblicherweise zusätzlich zu Diuretika und, wenn angezeigt, Digitalis oder Betablockern eingenommen. Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion beträgt die Anfangsdosis von Enalapril 2,5 mg. Die Therapie ist unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten, um die anfängliche Wirkung auf den Blutdruck zu ermitteln. Kommt es nach Einleitung einer Therapie mit Enalapril bei Herzinsuffizienz nicht zu einer symptomatischen Hypotonie oder ist diese behoben, wird die Dosis schrittweise auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg erhöht. Je nach Verträglichkeit wird die Erhaltungsdosis als Einzeldosis gegeben oder aufgeteilt auf zwei Gaben. Es wird empfohlen, diese Dosistitration über einen Zeitraum von 2–4 Wochen durchzuführen. Die Maximaldosis von 40 mg pro Tag wird auf zwei Gaben verteilt.

Vorschlag zur Dosistitration von Enalapril bei Patienten mit Herzinsuffizi­enz/asymptoma­tischer linksventrikulärer Dysfunktion:

Woche	Dosis (mg/Tag)
Woche 1	Tage 1 – 3: 2,5 mg/Tag* als Einzeldosis Tage 4 – 7: 5 mg/Tag auf 2 Gaben verteilt
Woche 2	10 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt
Wochen 3 und 4	20 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Diuretika sind zu beachten (siehe Abschnitt 4.4).

Vor und nach Beginn der Therapie mit Enalapril sind Blutdruck und Nierenfunktion engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4), da über Hypotonie und (seltener) nachfolgendes Nierenversagen berichtet wurde. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, ist – falls möglich – deren Dosis vor Beginn der Behandlung mit Enalapril zu verringern. Ein Auftreten von Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril bedeutet nicht, dass auch während der Dauerbehandlung mit Enalapril solche Reaktionen wieder auftreten und schließt die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel nicht aus. Serum-Kalium und die Nierenfunktion sind ebenfalls zu überwachen.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Grundsätzlich sind die Abstände zwischen den Einnahmen von Enalapril zu verlängern und/oder die Dosis zu reduzieren.

Kreatinin-Clearance (Kr-Cl) ml/min	Anfangsdosis mg/Tag
30 < Kr-Cl < 80 ml/min.	5 – 10 mg
10 < Kr-Cl < 30 ml/min.	2,5 mg
Kr-Cl< 10 ml/min.	2,5 mg an Dialyse-Tagen

* Siehe Abschnitt 4.4 Enalaprilat ist dialysierbar. An dialysefreien Tagen richtet sich die Dosis nach der Blutdrucksenkung.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Dosis richtet sich nach der Nierenfunktion des Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Es gibt nur begrenzt Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Enalapril bei pädiatrischen Patienten mit Hypertonie (siehe Abschnitte 4.4, 5.1, sowie 5.2).

Bei Patienten, die Tabletten schlucken können, wird die Dosis individuell dem Zustand des Patienten und dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und 5 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht > 50 kg. Enalapril wird einmal täglich eingenommen. Die Dosierung richtet sich nach den Erfordernissen des Patienten, wobei 20 mg/Tag bei Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und von 40 mg/Tag bei Patienten > 50 kg nicht überschritten werden darf (siehe Abschnitt 4.4).

Enalapril wird nicht für Neugeborene und pädiatrische Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

4.3. Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen anderen ACE-Hemmer.

– Anamnestisch bekanntes, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstes Angioödem.

– Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.

– 2.und 3. Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

– Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

– Eine Kombination mit Sacubitril/Val­sartan aufgrund eines erhöhten Risikos für die Bildung eines Angioödems. Im Zuge einer Therapieumstellung von oder auf die Arzneimittelkom­bination Sacubitril/Val­sartan, welche einen Neprilysin Inhibitor enthält, darf Enalapril nicht innerhalb von 36 Stunden verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie wird selten eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalapril eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z.B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit

Herzinsuffizienz, mit oder ohne einhergehender Niereninsuffizienz, wurde ebenfalls symptomatische Hypotonie beobachtet.

Insbesondere Patienten mit höhergradiger Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schweregrades ihrer Erkrankung eine Therapie mit hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder Nierenfunktion­seinschränkun­gen aufweisen, können davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und im weiteren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis von Enalapril und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen vorzugehen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, ist der Patient in eine liegende Position zu bringen und, falls erforderlich, eine intravenöse Kochsalzinfusion zu verabreichen. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos weitergeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Bei manchen Herzinsuffizienz-Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von Enalapril noch weiter absinken. Diese zu erwartende Wirkung ist normalerweise kein Grund, das Arzneimittel abzusetzen. Wird der Blutdruckabfall symptomatisch, kann es notwendig werden, die Dosis von Enalapril zu reduzieren und/oder das Diuretikum und/oder Enalapril abzusetzen.

Aorten- oder Mitralklappen­stenose/hyper­trophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sind wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht anzuwenden. Bei Kreislaufschock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung ist ihre Anwendung zu vermeiden.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) ist die Initialdosis von Enalapril der Kreatinin-Clearance des Patienten anzupassen (siehe Abschnitt 4.2). Die Wahl der Erhaltungsdosis richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt im Rahmen der üblichen medizinischen Betreuung dieser Patienten.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterien­stenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforderlich sein. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrundeliegende Nierenarterien­stenose zu denken (siehe Abschnitt 4.4, Renovaskuläre Hypertonie).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterien­stenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nierentransplan­tation

Hinsichtlich der Behandlung von Patienten mit frischer Nierentransplan­tation mit Enalapril bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung mit Enalapril für diese Patienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet.

Der Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/A­granulozytose

Unter ACE-Hemmer-Therapie, wurde über Neutropenie/A­granulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril darf bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sind anzuweisen, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Überempfindlichke­it/angioneuro­tisches Ödem

Angioödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmer-Therapie, einschließlich Enalapril, berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist Enalapril sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen.

Selbst in Fällen, bei denen nur eine Schwellung der Zunge vorliegt, ohne Atembeschwerden, kann bei diesen Patienten ein längerer Beobachtungsze­itraum erforderlich sein, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden nicht ausreichend sein könnte.

Sehr selten wurde über Todesfälle als Folge von Angioödemen berichtet, die mit Kehlkopf- und Zungenödem assoziiert waren. Bei Patienten mit Beteiligung der Zunge, Glottis oder Larynx, insbesondere solche mit Operationen an den Atemwegen in der Anamnese, ist es wahrscheinlich, dass eine Atemwegsobstruktion auftritt. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind und eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. subkutane Gabe von 0,3 ml-0,5 ml Adrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/oder sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos für ein Angioödem kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Enalapril begonnen werden. Eine Behandlung mit Enalapril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko für ein Angioödem führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmer und Neprilysin-Inhibitor (z.B. Sacubitril, Racecadotril)

Patienten, die gleichzeitig einen ACE-Hemmer und einen Neprilysin-Inhibitor (z.B. Sacubitril, Racecadotril) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für die Bildung eines Angioödems haben (siehe Abschnitt 4.5). Die Kombination von Enalapril mit Sacubitril/Val­sartan ist aufgrund eines erhöhten Risikos für die Bildung eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Therapie mit Sacubitril/Val­sartan darf nicht innerhalb von 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis der Therapie mit Enalapril begonnen werden. Wenn die Therapie mit Sacubitril/Val­sartan beendet wird, darf die Therapie mit Enalapril nicht innerhalb von 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisi­erungstherapie gegen Insektengifte Selten kam es während einer Desensibilisi­erungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.

Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z.B. AN 69®) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Hypoglykämie

Diabetische Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden und eine ACE-Hemmer-Behandlung beginnen, müssen darüber aufgeklärt werden, genau auf mögliche Anzeichen einer Hypoglykämie zu achten, insbesondere während des ersten Monats der gemeinsamen Anwendung (siehe Abschnitt 4.5).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten ist bei der Differentialdi­agnose des Hustens in Betracht zu ziehen.

Operation/Anästhe­sie

Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalapril als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Wenn es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommt, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Serumkalium

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei

Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sul­famethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sind bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht anzuwenden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie, einschließlich Enalapril, beobachtet.

Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind:

– Niereninsuffizienz,

– Verschlechterung der Nierenfunktion,

– Alter (> 70 Jahre),

– Diabetes mellitus,

– inkurrente Ereignisse wie Dehydration,

– akute kardiale Dekompensation,

– metabolische Azidose

– gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhältiger Salzsubstitution, sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-KaliumWerte führen können (z.B. Heparin, Co-Trimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim/Sul­famethoxazol).

Die Gabe von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhältigen Salzen kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer signifikanten Erhöhung von Serum-Kalium führen.

Hyperkaliämie kann zu schwerwiegenden, manchmal letalen Arrhythmien führen. Ist die gleichzeitige Gabe von Enalapril mit einer der oben genannten Substanzen erforderlich, muss deren Anwendung mit besonderer Vorsicht und unter regelmäßiger Überwachung der Serum-Kalium-Werte erfolgen (Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalapril wird im Allgemeinen generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, hat diese nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck zu erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind nicht dazu geeignet bei Patienten mit diabetischer Nephropathie gleichzeitig angewendet zu werden.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Enalapril Genericon enthält weniger als 200 mg Lactose pro Tablette.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Anwendung bei Kindern

Zur Anwendung von Enalapril bei Kindern über 6 Jahre mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Verträglichke­it vor.

Zu den anderen Indikationen gibt es keine Daten.

Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik liegen für Kinder ab 2 Monaten vor (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2). Enalapril wird für Kinder ausschließlich für die Indikation Hypertonie empfohlen. Enalapril wird nicht für Neugeborene und für Kinder mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer darf nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden.

Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, muss vor einer geplanten Schwangerschaft, auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt.

Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehan­dlung begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.6).

Während der Stillzeit wird die Anwendung von Enalapril nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.6. und 5.2.).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosterol-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Enalapril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Enalapril zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Enalapril mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiure­tika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko für eine Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril führen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, einem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalapril in niedriger Dosierung vermindert werden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Lithium wurde über reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiazid-Diuretika kann die Serum-Lithium-Konzentrationen und damit das Risiko für eine LithiumToxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalapril mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; wenn diese Kombination aber erforderlich ist, sind die Serum-LithiumKonzen­trationen sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Ne­uroleptika/Anästhe­tika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht steroidale antiinflammato­rische Arzneimittel (NSAIDs) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer

Nicht steroidale antiinflammato­rische Arzneimittel (NSAIDs) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer können die Wirkung von Diuretika oder anderen antihypertensiven Arzneimitteln abschwächen. Daher kann auch die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Antagonisten oder ACE-Hemmern durch NSAIDs einschließlich selektiver Cox-2-Hemmer abgeschwächt werden.

Die gemeinsame Anwendung von NSAIDs (einschließlich COX-2 Hemmer) und Angiotensin-II-Antagonisten oder ACE-Hemmern haben eine additive Wirkung im Hinblick auf eine Erhöhung von Serum-Kalium und können so eine Verschlechterung der Nierenfunktion bedingen. Diese Wirkungen sind normalerweise reversibel. Selten kann akutes Nierenversagen auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion z.B. bei älteren Patienten oder Patienten mit Volumenmangel einschließlich jener unter einer Therapie mit einem Diuretikum. Daher ist die Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sind ausreichend zu hydrieren und eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der gleichzeitigen Therapie sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie ist zu erwägen.

Gold

Es wurde selten über nitroide Reaktionen (Symptome wie Hitzewallungen im Gesicht, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) bei Patienten berichtet, die eine Therapie mit injizierbarem Gold (Natrium-Aurothiomaleat) zusammen mit einem ACE-Hemmer, einschließlich Enalapril, erhalten haben.

Inhibitoren des Zielproteins des Rapamycins im Säugetier (mTOR)

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus)er­halten, besteht eventuell ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (siehe Abschnitt 4.4).

Neprilysin Inhibitoren

Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit einem ACE Hemmer und einem Neprilysin Inhibitor (z.B. Sacubitril, Racecadotril) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für die Bildung eines Angioödems (siehe Abschnitt 4.4) haben. Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril und Sacubitril/Val­sartan ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Hemmung von Neprilysin und ACE das Risiko für die Bildung

eines Angioödems erhöhen kann. Die Therapie mit Sacubitril/Val­sartan darf nicht innerhalb von 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis der Therapie mit Enalapril begonnen werden. Die Therapie mit Enalapril darf nicht innerhalb von 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis der Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko für eine Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicyl­säure, Thrombolytika und Betablocker

Enalapril kann sicher mit Acetylsalicylsäure (in Dosierungen zur kardiovaskulären Prophylaxe), Thrombolytika und Betablockern angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die das Risiko für ein Angioödem erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos für eine Angioödem kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko für ein Angioödem führen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaf­tstrimenon nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimenon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsri­sikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer im ersten Schwangerschaf­tstrimenon ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden.

Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, ist vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umzustellen, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abzusetzen und, falls erforderlich, mit einer Alternativbehan­dlung zu beginnen.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ACE-Hemmer während des zweiten und dritten Trimenon beim Menschen fetotoxisch wirkt (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen wie Nierenversagen, Hypotonie oder Hyperkaliämie auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3). Oligohydramnie, vermutlich infolge einer verringerten Nierenfunktion des Fetus, wurde berichtet, welche zu Kontrakturen der Extremitäten, kraniofazialen Fehlbildungen und zur Entstehung einer Lungenhypoplasie führen kann.

Hat eine Exposition mit einem ACE-Hemmer im zweiten oder dritten Trimenon stattgefunden, werden Ultraschallkon­trollen des Schädels und der Nierenfunktion empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sind engmaschig im Hinblick auf Hypotonie zu überwachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Limitierte pharmakokinetische Daten zeigen eine sehr geringe Konzentration in der Muttermilch (siehe auch Abschnitt 5.2.). Obwohl diese Konzentrationen klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Enalapril aufgrund des hypothetischen Risikos für kardiovaskuläre und renale Auswirkungen und aufgrund unzureichender klinischer Erfahrungen bei stillenden Müttern von Früh-und Neugeborenen nicht empfohlen.

Bei älteren Säuglingen kann die Behandlung mit Enalapril bei einer stillenden Mutter in Betracht gezogen werden, wenn die Behandlung unumgänglich für die Mutter ist und das Kind auf jegliche Nebenwirkungen überwacht wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Schwächegefühl auftreten kann. Dies gilt in verstärktem Maße zu Behandlungsbeginn, nach einer Dosiserhöhung sowie im Zusammenwirken mit Alkohol und hängt ab von der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten.

4.8 Nebenwirkun­gen

Systemorganklasse	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100; < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000; <1/100)	Selten (>1/10.000; < 1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000)	Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Anämie (einschließ- lich aplastischer und hämolytischer Anämie)	Neutropenie, Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarksde­pression, Panzytopenie, Lymph-adenopathieAu­toimmunkrankhe­iten
Endokrine Erkrankungen						Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormon Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen			Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen		Depression	Verwirrtheitszus­tände, Nervosität, Schlaflosigkeit	abnorme Träume, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel	Kopfschmerzen, Synkope, Geschmacksstörungen	Schläfrigkeit, Parästhesien, Vertigo
Augenerkrankungen	Verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus
Herzerkrankungen		Brustschmerz, Herzrhythmus-störungen, Angina pectoris, Tachykardie	Palpitation, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult*, vermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei Patienten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrankungen		Hypotonie (einschließlich orthostatische Hypotonie)	Flush, orthostatische Hypotonie	RaynaudSyndrom
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Husten	Dyspnoe	Rhinorrhö, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/ As­thma	pulmonale Infiltration, Rhinitis, allergische Alveolitis/ eosinophile Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes	Übelkeit	Diarrhö, Bauchschmerzen	Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus	Stomatitis/ aphthöse Ulzerationen, Glossitis	intestinales Angioödem
Leber- und Gallenerkrankungen				Leberversagen, Hepatitis hepatozellulär oder cholestatisch einschließlich hepatische Nekrose, Cholestase

				(einschließlich Ikterus)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Hautausschlag, Überempfindlich-keit/ angioneurotisches Ödem: angioneurotisches Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4)	Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie	Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythrodermie		Ein Symptomen-komplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Nebenwirkungen einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgien/ Myositis, Arthralgien/ Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen			Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege			Nierenfunktion­sstörung, Nierenversagen, Proteinurie	Oligurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Impotenz	Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort	Asthenie	Müdigkeit	Unwohlsein, Fieber
Untersuchungen		Hyperkaliämie, Anstieg von Serum-Kreatinin	Anstieg von Serum-Harnstoff, Hyponatriämie	Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von SerumBilirubin

* die Inzidenzraten waren in klinischen Studien vergleichbar mit jenen zu Placebo bzw. zum aktiven Vergleichspräparat.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosierungen beim Menschen vor. Die auffälligsten Merkmale einer Überdosierung waren bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor. Symptome, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern stehen können, sind Kreislaufversagen, Elektrolytverluste, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten.

Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden 100– bzw. 200-fach höhere SerumKonzentra­tionen von Enalaprilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöse Infusion einer 0,9%igen Kochsalzlösung empfohlen.

Im Falle eines Blutdruckabfalls ist der Patient in Schocklagerung zu bringen. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder einer intravenösen KatecholaminIn­fusion in Erwägung gezogen werden. Wurden die Tabletten erst kurz zuvor eingenommen, sind Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat zu treffen (z.B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, ACE-Hemmer, rein; ATC-Code: C09AA02

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Abkömmling von 2 Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Es wird in der Leber zu Enalaprilat hydrolisiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipep­tidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt.

Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommt. Aus dem Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninak­tivität.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, ist noch unklar.

Wirkmechanismus

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt; dennoch wirkt Enalapril sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.

Pharmakodynamische Wirkung

Enalapril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein abruptes Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem übermäßigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2–4 Stunden nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von Enalapril ein. Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Enalaprilmaleat; die maximale Wirkung wurde in der Regel nach 4 – 6 Stunden erreicht. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. In den empfohlenen Dosen zeigte sich jedoch eine anhaltende antihypertensive und hämodynamische Wirkung über mindestens 24 Stunden.

Bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, wobei die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von Enalapril nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssigkeitsre­tention. Bei Patienten, die vor Behandlung mit Enalapril eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien mit diabetischen und nicht-diabetischen Patienten mit Nierenerkrankung wurde nach Einnahme von Enalapril eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtprotein beobachtet.

Bei gemeinsamer Anwendung von Enalapril mit Diuretika vom Thiazidtyp sind die blutdrucksenkenden Wirkungen zumindest additiv. Enalapril kann die Entwicklung einer thiazidinduzierten Hypokaliämie verringern oder verhindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die Digitalis und Diuretika erhielten, führte die Behandlung mit Enalapril (oral oder i. v.) zu einer Abnahme des peripheren Widerstands und des Blutdrucks. Das Herzminutenvolumen nahm zu; die Herzfrequenz, die bei Herzinsuffizi­enzpatienten normalerweise erhöht ist, nahm dagegen ab. Der Lungenkapillardruck war ebenfalls reduziert. Die körperliche Belastbarkeit und der Grad der Herzinsuffizienz (nach den Kriterien der New York Heart Association) wurden ebenfalls verbessert. Diese Wirkungen blieben während einer Langzeittherapie erhalten.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Herzinsuffizienz verzögerte Enalapril die Progression der Dilatation/Ver­größerung des Herzens und der Herzinsuffizienz, erkennbar an der Reduktion des linksventrikulären enddiastolischen und systolischen Volumens und der Verbesserung der Ejektionsfraktion.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosterol-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie (SOLVD Präventionsstudie) wurde eine Population mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 35 %) untersucht. 4228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n=2.117) oder Enalapril (n=2111). In der Placebo-Gruppe kam es zu 818 Fällen von Herzinsuffizienz bzw. Todesfällen (38,6 %), verglichen mit 630 Fällen in der Enalapril-Gruppe (29,8 %) (Risikoreduktion: 29 %; 95 % CI; 21–36 %; p<0,001). 518 Patienten der Placebo-Gruppe (24,5 %) und 434 in der Enalapril-Gruppe (20,6 %) starben an einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewiesen (Risikoreduktion: 20 %; 95 % CI; 9–30 %; p<0,001).

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie (SOLVD Behandlungsstudie) wurde eine Population mit symptomatischer Herzinsuffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion (EF< 35 %) untersucht. 2569 Patienten, deren symptomatische Herzinsuffizienz konventionell behandelt wurde, wurden in eine Placebo-Gruppe (n=1284) oder eine Enalapril-Gruppe (n=1285) randomisiert. In der Placebo-Gruppe kam es zu 510 Todesfällen (39,7 %), verglichen mit 452 Todesfällen in der Enalapril-Gruppe (35,2 %) (Risikoreduktion: 16 %; 95 % CI; 526 %; p=0,0036). In der Placebogruppe kam es zu 461 Todesfällen kardiovaskulärer Ursache im Vergleich zu 399 Fällen in der Enalapril-Gruppe (Risikoreduktion: 18 %; 95 % CI; 6–28 %; p<0,002); dies ist vor allem auf eine Abnahme der Todesfälle aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz zurückzuführen (251 in der Placebo-Gruppe vs. 209 in der Enalapril-Gruppe, Risikoreduktion 22 %, 95 % CI, 6–35 %). Weniger Patienten starben aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewiesen (736 in der Placebo-Gruppe und 613 in der Enalapril-Gruppe; Risikoreduktion 26 %; 95 % CI 18–34 %; p<0,0001).

Insgesamt senkte Enalapril in der SOLVD Studie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion das Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden um 23 % (95 % CI; 11–34 %; p<0,001) und das Risiko, aufgrund einer instabilen Angina pectoris ins Krankenhaus eingewiesen zu werden, um 20 % (95 %CI; 9–29 %, p< 0,001).

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Patienten über 6 Jahre und mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Enalapril vor. In einer klinischen Studie mit 110 hypertonen pädiatrischen Patienten im Alter von 6–16 Jahren erhielten Patienten mit einem Gewicht > 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate >30 ml/min/1,73m2 sowie Patienten mit einem Gewicht < 50 kg entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Enalapril pro Tag; Patienten mit einem Gewicht >50 kg erhielten entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Enalapril pro Tag. Die einmal tägliche Gabe von Enalapril senkte den Blutdruck in Abhängigkeit von der Dosis. Die dosisabhängige Blutdrucksenkung von Enalapril zeigte sich übereinstimmend in allen Subgruppen (Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit). Allerdings scheinen die niedrigsten Dosierungen von 0,625 mg bzw. 1,25 mg, die durchschnittlich 0,02 mg/kg/Tag entsprechen, keine gleichmäßige blutdrucksenkende Wirksamkeit zu haben. Die maximale Dosis, die untersucht wurde, beträgt 0,58 mg/kg/Tag (bis zu 40 mg). Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern unterschied sich nicht von jenem bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Enalapril wird nach Einnahme rasch resorbiert: Die maximale Plasmakonzentration tritt innerhalb einer Stunde auf. Anhand der Wiederfindung im Urin ist das Ausmaß der Resorption von Enalapril nach oraler Gabe von Enalaprilmaleat ca. 60%. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von Enalaprilmaleat wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Nach Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril rasch und weitgehend vollständig zu Enalaprilat, einem hochwirksamen ACE-Hemmer, in der Leber hydrolysiert. Maximale Plasmakonzentra­tionen von Enalaprilat treten ca 4 h nach oraler Gabe von Enalaprilmaleat auf. Die effektive Akkumulationshal­bwertszeit von Enalaprilat nach wiederholter oraler Gabe beträgt 11 Stunden. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurde der Steady-State der Serumenalapri­latkonzentrati­on am vierten Tag nach Verabreichung von Enalaprilmaleat erreicht. Das Ausmaß der Resorption und der Hydrolyse von Enalapril ist bei den verschiedenen Dosierungen innerhalb der empfohlenen therapeutischen Dosis ähnlich.

Verteilung

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaprotein­bindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

Biotransformation

Abgesehen von der Umwandlung zu Enalaprilat gibt es keine Hinweise für eine signifikante Metabolisierung von Enalapril.

Elimination

Enalaprilat wird vorwiegend renal ausgeschieden. Im Urin hauptsächlich wiedergefunden werden Enalaprilat (ca. 40% einer Dosis) sowie unverändertes Enalapril (ca. 20 %).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Expositionen von Enalapril- und Enalaprilat sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40–60 ml/min) war die AUC von Enalaprilat im Steady state ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach Gabe von 5 mg/Tag. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), war die AUC ca. achtmal größer. Nach Mehrfachgabe ist die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat in diesem Stadium der Niereninsuffizienz verlängert, das Erreichen des Steady state ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Kinder und Jugendliche

Eine pharmakokinetische Studie mit verschiedenen Dosierungen wurde mit 40 hypertonen weiblichen und männlichen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis <16 Jahre durchgeführt, die oral 0,07 – 0,14 mg/kg Enalaprilmaleat/Tag erhielten. Hinsichtlich der Pharmakokinetik von Enalaprilat ergab diese Studie insgesamt keine größeren Unterschiede zwischen Kindern und den bekannten Daten von Erwachsenen. Die Daten weisen auf eine Vergrößerung der AUC (bei Normierung auf Dosen pro Körpergewicht) mit zunehmendem Alter hin; diese Vergrößerung der AUC ist jedoch nicht zu beobachten, wenn die Daten auf die Körperoberfläche normiert werden. Im Steady state betrug die mittlere effektive Akkumulationshal­bwertszeit von Enalaprilat 14 Stunden.

Stillzeit

4 bis 6 Stunden nach der Einnahme einer oralen Einzeldosis von 20 mg betrug bei 5 Frauen nach der Geburt die durchschnittliche Spitzenkonzen­tration von Enalapril in der Muttermilch 1,7 jxg/l (Bereich 0,54 bis 5,9 tg/l). Die durchschnittliche Spitzenkonzen­tration von Enalaprilat lag bei 1,7 |Lig/l (Bereich 1,2 bis 2,3 tg/l); diese Spitzenkonzen­trationen traten im Zeitraum von 24 Stunden zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf.

Wenn man die Spitzenkonzen­trationen in der Muttermilch heranzieht, würde ein Säugling, der ausschließlich gestillt wird, maximal 0,16 % der maternalen, gewichtsangepassten Dosis aufnehmen. Eine Frau, die über 11 Monate täglich 10 mg Enalapril einnahm, hatte in der Muttermilch 4 Stunden nach der Einnahme Spitzenkonzen­trationen von Enalapril von 2 tg/l und nach ungefähr 9 Stunden nach der Einnahme Spitzenkonzen­trationen von Enalaprilat von 0,75 tg/l.

Die in der Milch über 24 Stunden gemessene Gesamtmenge von Enalapril betrug 1,44 tg/l bzw. 0,63 tg/l für Enalaprilat.

Enalaprilatspiegel in der Muttermilch waren bei einer Mutter nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg Enalapril und bei 2 Müttern nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg 4 Stunden nach der Einnahme nicht mehr nachweisbar (< 0,2 tg/l); die Enalaprilspiegel wurden nicht bestimmt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den präklinischen Daten (konventionelle Untersuchungen zur Sicherheitsphar­makologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung für den Menschen. Studien zur Reproduktionsto­xizität ergaben keinen Hinweis darauf, dass Enalapril bei Ratten eine Auswirkung auf Fruchtbarkeit und Fortpflanzung hat und teratogen wirkt. In einer Studie, in der weibliche Ratten Enalapril vor der Paarung und während der Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Sterblichkeitsrate bei den Jungtieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Substanz plazentagängig ist und in die Muttermilch übertritt. Die Klasse der ACE-Hemmer wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Feten), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydrogen­karbonat, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, pregelatinisierte Maisstärke, Magnesiumstearat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in Aluminium/OPA/A­luminium/PVC-Blisterstreifen verpackt, die in eine Faltschachtel eingeschoben sind.

Originalpackungen mit 14, 28, 30 und 50 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.,

A-8054 Graz

E-Mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER

Enalapril Genericon 5 mg Tabletten : 1–24099

Enalapril Genericon 10 mg Tabletten: 1–24100

Enalapril Genericon 20 mg Tabletten: 1–24101

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.06.2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16.09.2011

10. STAND DER INFORMATION

02/2019

Mehr Informationen über das Medikament Enalapril Genericon 20 mg Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24101
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genericon Pharma GmbH, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich