Duphaston 10 mg - Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

DUPHASTON 10 mg – Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 10 mg Dydrogesteron

Sonstige Bestandteile: 111,1 mg Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde und bikonvexe Filmtablette, und einer Bruchrille mit der Prägung 155 beiderseits der Bruchrille auf einer Seite, zur oralen Einnahme.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung aller gynäkologischen Störungen, bei denen eine Gestagentherapie angezeigt ist:

4.1.1 Absoluter oder relativer Progesteronmangel:

Prämenstruelles Syndrom

Infertilität infolge nachgewiesener Corpus luteum-Insuffizienz

Dysmenorrhoe

Endometriose

4.1.2 Hormonsubstitutionstherapie

Zusatztherapie im Rahmen einer Estrogensubsti­tution in der Menopause bei Frauen mit intaktem Uterus.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Erwachsene:

Prämenstruelles Syndrom:

2 x täglich 1 Filmtablette vom 11.-25. Zyklustag

Infertilität infolge Corpus luteum-Insuffizienz: 2 x täglich 1 Filmtablette vom 11.-25. Zyklustag. Die Behandlung sollte sich über mindestens 6 Zyklen erstrecken. Bei Eintritt der Schwangerschaft wird empfohlen, die Therapie während der ersten Monate der Gravidität mit 2 x täglich 1 Filmtablette bis SSW 12 fortzusetzen.

Dysmenorrhoe:

2 x täglich 1 Filmtablette vom 5.-25. Zyklustag

Endometriose:

2 – 3 x täglich 1 Filmtablette vom 5.-25. Zyklustag

Hormonsub stitutionsthe­rapie:

– In Kombination bei kontinuierlicher Estrogensubsti­tution (28 Tage-Zyklus):

1 – 2 x täglich 1 Filmtablette während der letzten 14 aufeinander­folgenden Tage der

4-wöchigen Estrogenbehandlung

– In Kombination bei zyklischer Estrogensubsti­tution (21 Tage-Zyklus):

1 – 2 x täglich 1 Filmtablette während der letzten 12 – 14 aufeinander­folgenden Tage der 3-wöchigen Estrogenbehandlung, so dass die 4. Woche jedes Zyklus behandlungsfrei bleibt.

Falls noch unregelmäßige Monatsblutungen vorhanden sind, wird empfohlen, vor Beginn der Estrogensubsti­tution mittels Gestagengabe über 10 – 14 Tage eine Entzugsblutung auszulösen („Chemische Curettage“).

Nach Absetzen von Dydrogesteron kommt es zu einer Entzugsblutung.

Kinder und Jugendliche bis18 Jahre:

Duphaston 10 mg wird nicht empfohlen bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre auf Grund nicht ausreichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Filmtabletten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

– bekannte oder vermutete progesteronab­hängige Neoplasmen

– Schwere Leberfunktion­sstörungen,

– Dubin-Johnson-Syndrom (konstitutionelle Hyperbilirubinämie)

– Rotor-Syndrom (idiopathische Hyperbilirubinämie)

– Idiopathischer Schwangerschaf­tsikterus

– Vorausgegangene oder bestehende Lebertumore

– Nicht abgeklärte Genitalblutungen

– Herpes gestationis

– vorangegangene oder bestehende thrombo-embolische Prozesse, Thrombophlebi­tiden oder

kardiovaskuläre Erkrankungen

– Für die kombinierte Behandlung mit einem Estrogenmonopräpa­rat sind die Gegenanzeigen für die Anwendung von Estrogenen in Kombination mit Gestagenen (wie z.B. Dydrogesteron) zu beachten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor dem Einsatz von Duphaston bei abnormen Blutungen muss die Ätiologie der Blutung abgeklärt werden. Sollten zu irgendeinem Zeitpunkt abnormale Vaginalblutungen auftreten, ist jeder Zweifel an der Ursache durch eine Endometriumdi­agnostik einschließlich Endometriumsbiopsie abzuklären.

Die Behandlung mit Dydrogesteron ist selten mit Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht worden, manchmal begleitet von klinischen Symptomen. Daher sollte Dydrogesteron bei Patienten mit akuten Lebererkrankungen in der Vorgeschichte nur mit Vorsicht angewendet werden, solange sich die relevanten Leberwerte noch nicht wieder normalisiert haben. Bei Auftreten von schweren Leberfunktions-störungen sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Bei manchen Patientinnen können Durchbruchsblu­tungen auftreten.

Zustände die einer Überwachung bedürfen:

Wenn einer der nachfolgenden Erkrankungen vorliegt, früher aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder vorhergehenden Hormontherapie verschlechtert hat, soll die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass besonders diese Krankheiten während der Behandlung mit Duphaston wieder auftreten oder sich verschlechtern können:

– gestagenabhängige Tumore (z.B. Meningiom)

– Porphyrie

– Depression

Andere Zustände:

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat und sollte daher von Patienten mit den seltenen erblich bedingten Stoffwechselstörun­gen wie Galactoseinto­leranz, einem Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht eingenommen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von Dydrogesteron in der Indikation „Zur Ergänzung einer Estrogenbehandlung bei nicht-hysterektomierten Frauen nach der Menopause“ (s. auch entsprechende Passage der Fachinformation des Estrogenpräpa­rates).

Eine Hormonersatzthe­rapie sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, die die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine Hormonersatzthe­rapie sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Medizini sche Untersuchung/Kon­trollunt ersuchungen :

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonersatzthe­rapie (HRT) ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrollunter­suchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen.

Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Endometriumhy­perplasie:

Das Risiko für Endometriumhy­perplasie und -karzinom ist bei längerfristiger Estrogenmonot­herapie erhöht. Bei nicht-hysterektomierten Frauen wird dieses Risiko durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens wie Dydrogesteron für mindestens 12 Tage pro Zyklus weitgehend reduziert.

Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubsti­tutionstherapie zu geben, in denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endomteriose vorliegt.

Brustkrebs:

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studie, der Women’s Health Initiative (WHI)-Studie (im Folgenden WHI-Kombi-Studie), und in epidemiologischen Studien einschließlich der Million Women Study (MWS) wurde bei Frauen, die im Rahmen einer HRT über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon eingenommen hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt.

Für alle HRT-Varianten zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt, aber einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückkehrt.

In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko bei einer HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E2) größer, wenn ein Gestagen hinzugefügt wurde, und zwar unabhängig von der Art des Gestagens und des HRT-Regimes (kontinuierliche oder sequenzielle Gabe des Gestagens).

Ovarialkarzinom­risiko:

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.

Einige weitere Studien, einschließlich der WHI Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolien (VTE):

Eine Hormonsubstitu­tionstherapie ist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Die Wahrscheinlichkeit hierfür ist im ersten Jahr der HRT stärker erhöht als im späteren Verlauf.

Generelle Risikofaktoren für das Auftreten von VTE:

positive Eigenanamnese positive Familienanamnese erhebliche Adipositas (Body Mass Index > 30 kg/m2) systemischer Lupus erythematosus (SLE)

Es gibt keinen Konsens bezüglich der möglichen Rolle von Varizen bei VTE.

Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormonsubstitu­tionstherapie kann dieses Risiko weiter erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf VTE oder wiederholte Spontanaborte in der Anamnese sollten zum Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden. Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulantien ist eine Hormonsubstitu­tionstherapie kontraindiziert. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer Hormonsubstitu­tionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schwereren Trauma oder einer größeren Operation zeitweilig erhöht sein. Bei Patientinnen unter Hormonsubstitu­tionstherapie müssen, wie bei allen postoperativen Patienten, die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation, vor allem im abdominellen oder im orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten, mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der Hormonsubstitu­tionstherapie 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Die Behandlung sollte ggf. erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitu­tionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit:

Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitu­tionstherapie mit konjugierten Estrogenen und MPA. Zwei große klinische Studien (WHI-Kombi-Studie und HERS [= Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study]) zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und insgesamt keinen Nutzen.

Schlaganfall:

In einer großen, randomisierten, klinischen Studie (WHI-Kombi-Studie) wurde ein erhöhtes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitu­tionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyproges­teronacetat gefunden.

Da Gestagene zu einer geringfügigen Wasserretention führen können, bedürfen Zustände, welche dadurch beeinflusst werden können, wie z.B. Epilepsie, Migräne, Asthma bronchiale oder Nieren- und Herzinsuffizienz einer sorgfältigen Überwachung.

Ebenso sollten Patientinnen mit Hypertonie, Multipler Sklerose oder Hyperkalzämie vor allem zu Beginn der Behandlung engmaschig kontrolliert werden.

Bei latentem oder manifestem Diabetes mellitus sind regelmäßige Kontrollen angezeigt.

Gründe für das sofortige Absetzen sind: erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; Anzeichen von Thromboembolien, Stenokardien, starker Blutdruckanstieg; Cholestase, Ikterus, Hepatitis, Juckreiz; Zunahme epileptischer Anfälle; plötzliche Sehoder Hörstörungen.

Nach Abklingen einer Virushepatitis sollte ein Abstand von 6 Monaten bis zur Anwendung von Dydrogesteron eingehalten werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Barbiturate, Antiepileptika (Mephenytoin, Phenytoin, Primidon, Carbamazepin), Ampicillin, Tetracycline, Griseofulvin und Phenylbutazon können theoretisch die Wirksamkeit von Gestagenen abschwächen. Die Wirkung von Antidiabetika kann durch Gestagene vermindert werden.

Von Dydrogesteron sind jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Schwangerschaf­tstests, die auf HCG-Bestimmung im Harn oder auf Progesteron-Bestimmung im Plasma beruhen, werden durch Dydrogesteron nicht beeinflusst.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Dydrogesteron ist nur zur Weiterbehandlung bei nachgewiesener Corpus luteum-Insuffizienz in der Schwangerschaft indiziert (siehe Anwendungsgebiete).

Schätzungen zu Folge wurden insgesamt ca. 35 Millionen Frauen mit Dydrogesteron behandelt. Obwohl die Anzahl der unter der Therapie aufgetretenen Schwangerschaften schwer abzuschätzen ist, kann für ca. 9 Millionen Schwangerschaften eine in-Utero-Exposition der Feten gegenüber Dydrogesteron angenommen werden. Bis zum heutigen Zeitpunkt liegen anhand des Spontanmeldesystems keine Hinweise vor, dass Dydrogesteron in der Schwangerschaft nicht angewendet werden darf. Andere relevante epidemiologische Daten sind für Dydrogesteron nicht verfügbar.

Eine in den Vereinigten Staaten durchgeführte Fall-Kontroll-Studie, in der 502 Fälle von Hypospadie und 1286 gesunde Kontrollen untersucht wurden, ergab ein 2-fach erhöhtes Risiko für Hypospadien zweiten und dritten Grades bei männlichen Neugeborenen, deren Mütter kurz vor der Schwangerschaft oder während der Frühschwangerschaft Gestagene (vorwiegend Progesteron) eingenommen hatten (OR 2.2, 95% CI 1.0–5.0). Ob ein Kausalzusammenhang zwischen der Gestagentherapie und dem Auftreten von Hypospadien besteht, ist unklar, da die zugrundeliegende Indikation für die Progesterongabe in der Schwangerschaft an sich bereits einen potentiellen Risikofaktor für Hypospadie darstellen kann.

Für Dydrogesteron ist ein Risiko für Hypospadien nicht bekannt.

Die Datenlage aus Tierstudien in Bezug auf direkte oder indirekte schädliche Effekte auf die Schwangerschaft, die embryonale, fetale oder postnatale Entwicklung ist unzureichend, da der Stoffwechsel von Mensch und Ratte zu unterschiedlich ist (s. auch Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Limitierte Sicherheitsdaten aus Tierstudien lassen vermuten, dass Dydrogesteron eine verzögernde Wirkung auf die Entbindung hat, was mit der Gestagen-Wirkung vereinbar ist.

Stillzeit:

Dydrogesteron geht in die Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Dydrogesteron während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Sollte eine Weiterbehandlung notwendig sein, muss abgestillt werden.

Fertilität:

Es gibt keine Hinweise, dass Dydrogesteron die Fertilität unter therapeutischen Dosen beeinrächtigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

DUPHASTON hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sind die möglichen Nebenwirkungen (z.B. Müdigkeit, Schwindel) zu beachten.

4.8 Nebenwirkun­gen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

(> 1/10) (> 1/100 bis < 1/10) (> 1/1.000 bis < 1/100) (> 1/10.000 bis < 1/1.000) (< 1/10.000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Über folgende unerwünschte Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien und/oder im Rahmen der Marktbeobachtung berichtet:

Organsystemklasse	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Störungen des Gerinnungssystems		Hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfindlichke­itsreaktionen
Endokrine Erkrankungen			Abnahme der Glukosetoleranz
Psychatrische Erkrankungen				Müdigkeit, Veränderung der Libido
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen / Migräne	Schwindel
Gefäßerkrankungen			Blutdrucksteigerung
Leber Galleerkrankungen		Leberfunktionsstör ungen (mit Asthenie oder Unwohlsein, Ikterus und abdominellen Schmerzen)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		allergische Dermatitis (z.B. Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria)		Angioödem, Chloasma
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Metrorrhagie	Brustschmerzen / Spannung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort				Ödeme

Andere unerwünschte Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit einer Dydrogesteron-Behandlung ohne Angabe von Häufigkeiten spontan aus dem Markt berichtet wurden: ;

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Größenzunahme gestagenabhängiger Tumore (z.B. Meningiom, siehe Abschnitt 4.3)

Psychiatrische Erkrankungen:

Depressive Verstimmung

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

Das Risiko für Gallensteinbildung kann erhöht sein.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Schwellung der Brüste

Untersuchungen:

Gewichtszunahme

Unerwünschte Wirkungen, die in Zusammenhang mit einer Estrogen-Gestagenbehandlung auftreten können (s. auch 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung“):

Brustkrebs Endometriumhy­perplasie, Endometriumkarzinom Sexualhormonab­hängige Tumore (bösartig/gutartig) Venöse Thrombosen Myokardinfarkt, Schlaganfall

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die verfügbaren Daten im Hinblick auf Überdosierung beim Menschen sind limitiert.

Dydrogesteron wurde bei oraler Anwendung (bislang maximal eingenommene tägliche Dosis beim Menschen 360 mg) gut vertragen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Nach Absetzen des Arzneimittels empfiehlt sich eine symptomatische Therapie. Mit einer Abbruchblutung muss gerechnet werden. Diese Aussagen gelten auch für die Überdosierung bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems ATC-Code: G03D B01

Dydrogesteron ist ein oral wirksames Gestagen, das sich nur durch seine Retrostruktur von Progesteron, dem Corpus luteum-Hormon, unterscheidet. Dementsprechend sind die biologischen Wirkungen von Dydrogesteron nahezu identisch mit denen des körpereigenen Progesterons.

Dydrogesteron ist zur Behandlung eines relativen oder absoluten Mangels an Progesteron geeignet, es hat keine androgenen, estrogenen, kortisonartigen, maskulinisierenden oder virilisierenden Eigenschaften, entsprechende Nebenwirkungen sind daher nicht zu erwarten.

Dydrogesteron hat keine thermogenetischen Eigenschaften, d.h. der biphasische Zyklus und die Basaltemperatur werden im therapeutischen Dosisbereich nicht beeinflusst.

Vom Arzneimittelüber­wachungssystem gibt es bislang keine Hinweise, dass Dydrogesteron während der Schwangerschaft nicht angewendet werden kann.

Dydrogesteron löst an dem unter der Wirkung von Estrogenen proliferierten Endometrium die Umwandlung in die Sekretionsphase aus, es schützt daher vor dem bei Estrogensubsti­tution erhöhten Risiko einer Hyperplasie und eines Endometriumkar­zinoms.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption:

Dydrogesteron wird schnell resorbiert: Die Zeitpunkte für das Auftreten der maximalen Plasmakonzentra­tionen (Tmax) von Dydrogesteron und DHD variieren zwischen 0,5 und 2,5 Stunden.

Distribution:

Nach oraler Gabe von Dydrogesteron ist die DHD-Plasmakonzentration wesentlich höher als die der Ausgangssubstanz. Das Verhältnis von DHD zu Dydrogesteron für AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) beträgt ungefähr 40 und für Cmax (maximale Plasmakonzentra­tion) 25.

Metabolismus:

Dydrogesteron wird vollständig metabolisiert. Der Hauptmetabolit von Dydrogesteron ist 20a-Dihydrodydroges­teron (DHD). Dieser Metabolit liegt im Urin hauptsächlich als Glucuronsäure­konjugat vor. Als gemeinsames Merkmal weisen alle beschriebenen Metabolite die 4,6-dien-3-on-Konfiguration der Ausgangssubstanz auf, wohingegen eine 17a – Hydroxylierung nicht auftritt. Dies erklärt das Nichtvorhandensein estrogener und androgener Aktivität.

Elimination:

Nach oraler Gabe von markiertem Dydrogesteron werden durchschnittlich 63% mit dem Urin ausgeschieden. Nach 72 Stunden ist die Ausscheidung abgeschlossen.

Dydrogesteron wird nicht als Pregnandiol mit dem Urin ausgeschieden und unterscheidet sich darin vom Progesteron. Daher bleibt die Bestimmung der endogenen Progesteronpro­duktion anhand des ausgeschiedenen Pregnandiols weiterhin möglich.

Die mittleren Eliminations-Halbwertszeiten von Dydrogesteron und DHD variieren zwischen 5 und 7 bzw. zwischen 14 und 17 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Rezeptorbindun­gsstudien sowie Analysen der funktionellen Aktivität zeigten eine antiandrogene Wirkung von Progesteron, Dydrogesteron und seinem Hauptmetaboliten Dihydrodydroges­teron (DHD). Die antiandrogene Wirkung von Dydrogesteron und seinem Hauptmetaboliten DHD ist jedoch wahrscheinlich um ein Vielfaches schwächer ausgeprägt als diejenige von Progesteron.

Im Hinblick auf antiandrogene Wirkung, die über die Hemmung der 5a-Reductase Typ II (ein wichtiges Enzym für die Differenzierung der äusseren männlichen Genitalien) vermittelt wird, ist Progesteron genauso potent wie der synthetische Enzyminhibitor Finasterid (hemmt den Abbau von Testosteron in Dihydrotestosteron, die Wirkform von Testosteron).

Dydrogesteron und DHD sind im Gegensatz dazu inaktiv, d.h. weder über Dydrogesteron noch über DHD wird eine 5a-Reductase-Hemmung vermittelt.

Das Gesamtpotential, als antiandrogener endokriner Störfaktor zu wirken, kann somit bei Progesteron als am höchsten, bei Dydrogesteron als niedriger und bei DHD – dem Hauptmetaboliten von Dydrogesteron -als am niedrigsten eingestuft werden.

Embryofetale Entwicklungsstudien wurden unter Gabe von hohen Dosen Dydrogesteron an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Es wurden keine strukturellen unerwünschten Effekte bei den neugeborenen Jungen beobachtet. In einer anschließenden peripostnatalen Entwicklungsstudie wurden trächtige Ratten während der Gestationsperiode mit ähnlichen Dosen Dydrogesteron behandelt und die Jungen aufgezogen. Es gab zwar Fälle von Hypospadie bei den männlichen Nachkommen, allerdings nur unter der höchsten Dydrogesterondosis. Die nächst niedrigere Dosis von Dydrogesteron zeigte bereits einen ausreichenden Sicherheitsabstand (> 80fach) bezogen auf die Plasmakonzentra­tionen in der Ratte im Vergleich zu der geschätzten Plasmaexposition unter der beim Menschen maximalen täglichen Dosis von 60 mg. Auf Grund von bedeutenden Arten-spezifischen-Unterschieden im Stoffwechsel zwischen Mensch und Ratte konnte keine adäquate Expositionsspanne für den Hauptmetaboliten Dihydrodydroges­teron im Menschen ermittelt werden.

Limitierte Sicherheitsdaten aus Tierstudien deuten darauf hin, dass Dydrogesteron einen verzögernden Effekt auf die Entbindung hat. Dies steht in Übereinstimmung mit der gestagenen Aktivität von Dydrogesteron.

Dydrogesteron wurde in mehren Tiermodellen verwendet und hat sich als Substanz mit niedriger Toxizität ohne mutagene oder karzinogene Eigenschaften erwiesen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Maisstärke, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat; Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400 sowie Farbstoff Titandioxid E 171.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

Mehr Informationen über das Medikament Duphaston 10 mg - Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-15953
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Mylan ÖSterreich Gmbh, Guglgasse 15, 1110 Wien, Österreich