Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Doxybene 200 mg - lösbare Tabletten
– Lobär- und Bronchopneumonien, verursacht durch Mykoplasmen, Chlamydien und Rickettsien
– akute unkomplizierte Bronchitis bei Verdacht auf Beteiligung von bakteriellen Erregern
– akute Schübe chronischer Bronchitiden
Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich:
– Pharyngitis, verursacht durch Chlamydien
– Sinusitis, vorzugsweise bei Patienten mit ß-Lactamallergie
– Otitis media
Infektionen des Magen-Darm-Traktes und der Gallenwege:
Cholera, Yersinien- oder Campylobacter-Infektion; Shigellen-Infektion bei Nachweis der
Empfindlichkeit, ambulante Therapie von Gallenwegsinfektionen
Infektionen des Urogenitaltraktes:
– Infektionen der Niere, des Nierenbeckens, der Harnleiter, der Harnblase und der Harnröhre
– Adnexitis
– Endometritis
– nicht-gonorrhoische Urethritis, insbesondere durch Chlamydien und Ureaplasma urealyticum
- Ureaplasma-urealyticum -Infektion des männlichen Genitaltrakts mit ungeklärter Unfruchtbarkeit
– akute Prostatitis
– Lues I und II als Mittel zweiter Wahl, wenn eine Allergie gegen bakterizide Antibiotika, z.B. Penicillin, gegeben ist.
– Impetigo
– Furunkulose
– Phlegmone
– Abszess
– Wundinfektion
– Paronychium
Infektionen der Augen:
Chlamydienkonjunktivitis und Trachom
– Lyme-Borreliose (Erythema chronicum migrans durch Borrelia burgdorferi ), Stadium I
– Listeriosen (bei Patienten mit Penicillinallergie)
– Tularämie
– Milzbrand
– Tetanus
– Pest
– Rickettsiosen, (Fleckfieber, Q-Fieber etc.)
– Leptospirosen (Morbus Weil u. a.)
– Frambösie (bei Patienten mit Penicillinallergie)
– Rückfallfieber
– Bartonellosen (Oroyafieber, Verruga peruana)
– Malaria tropica durch Chloroquin-resistentes Plasmodium falciparum (alternative Therapie in Kombination mit Chinin oder Chinidin), Prophylaxe der Malaria tropica in Gebieten mit Multiresistenzen
– Brucellosen (Maltafieber, Morbus Bang) in Kombination mit Streptomycin
– Ornithose
Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Doxybene zu berücksichtigen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung:
Erwachsene über 70 kg KGW
Tagesdosis 200 mg.
Erwachsene unter 70 kg KGW sowie Jugendliche und Kinder ab 8 Jahren über 45 kg KGW
Die übliche Dosierung von Doxycyclin zur Behandlung von akuten Infektionen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 8 bis 18 Jahren über 45 kg KGW beträgt 200 mg am ersten Tag (als Einzeldosis oder aufgeteilt auf zwei Gaben), gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/Tag. Bei der Behandlung schwererer Infektionen sollen 200 mg täglich während der gesamten Behandlung verabreicht werden.
Kinder von 8 bis 12 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)
Die Anwendung von Doxycyclin zur Behandlung von akuten Infektionen bei Kindern im Alter von 8 bis 12 Jahren soll in Fällen, in denen andere Arzneimittel nicht verfügbar sind, oder nicht wirksam oder kontraindiziert sind, sorgfältig begründet werden.
Unter solchen Umständen ist die Dosierung für die Behandlung von akuten Infektionen:
Für Kinder ab 8 Jahren mit 45 kg KGW oder weniger – Anfangsdosis: 4,4 mg/kg (Einzeldosis oder aufgeteilt auf zwei Gaben) – mit Erhaltungsdosis: 2,2 mg/kg (Einzeldosis oder aufgeteilt auf zwei Gaben).
Bei der Behandlung schwereren Infektionen sollen bis zu 4,4 mg/kg während der gesamten Behandlung verabreicht werden.
Bei Kindern ab 8 Jahren über 45 kg soll die Dosierung für Erwachsene verwendet werden.
Kinder von 0 bis 8 Jahren:
Doxycyclin darf bei Kindern unter 8 Jahren wegen des Risikos einer Zahnverfärbung, von Schmelzdefekten und einer Verzögerung der Skelettentwicklung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).
Davon ausgenommen ist die Behandlung von schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankungen, wenn zu erwarten ist, dass der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt, vor allem wenn keine anderen Therapien zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Spezielle Therapien:
-Lyme-Borreliose, Stadium I :
Erwachsene: 200 mg täglich für 14 bis 60 Tage abhängig vom klinischen Bild und Symptomen.
-Ureaplasma-urealyticum-Infektion des männlichen Genitaltrakts mit ungeklärter Unfruchtbarkeit: 200 mg täglich 4 Wochen lang (Partnerbehandlung!).
-Akute Epididymo-Orchitis durch Chlamydien : 200 mg täglich 10 Tage lang.
-Lues I und II (bei Penicillinallergie): 300 mg täglich mindestens 14 Tage lang.
-Akute Adnexitis und Endometritis :
Stationär : täglich 200 mg Doxycyclin i.v. und Cefoxitin i.v. (Dosierung entsprechend Fachinformation bzw. Guidelines), mindestens 4 Tage lang und wenigstens 24 – 48 Stunden nach Abklingen der Symptome fortführen, dann 200 mg Doxybene täglich p.o., bis die Gesamtdauer der Therapie 14 Tage beträgt.
Ambulant: Am 1. Tag Cefoxitin i.m. (Amoxicillin p.o., oder Ampicilin p.o., oder Procain Penicillin i. m., Dosierung entsprechend Fachinformation bzw. Guidelines), dann 200 mg Doxybene täglich 10 – 14 Tage lang.
-Prävention und alternative Therapie von Milzbrand durch Inhalation :
Erwachsene, Jugendliche und Kinder über 8 Jahren und über 45 kg Körpergewicht: 100 mg zweimal täglich durch 60 Tage.
Kinder über 8 Jahren, aber unter 45 kg Körpergewicht: 2,2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich durch 60 Tage.
- Rickettsiosen (Fleckfieber, Q-Fieber etc.): Doxycyclin ist Mittel der Wahl für Erwachsene und Kinder jeden Alters:
Erwachsene: 100 mg zweimal täglich (alle 12 Stunden).
Kinder unter 45 kg KGW: 2,2 mg/kg KGW zweimal täglich
Kinder ab 45 kg KGW erhalten die Erwachsenendosis (siehe Abschnitt 4.4)
Die Patienten sind mindestens 3 Tage nach Abklingen des Fiebers weiterzubehandeln, bis eine Besserung klinisch nachweisbar ist. Die Behandlung hat mindestens 5–7 Tage zu dauern.
-Malaria tropica durch chloroquinresistentes Plasmodium falciparum : 200 mg täglich über mindestens 7 Tage
-Malariaprophylaxe
Erwachsene: 100 mg täglich
Kinder unter 45 kg KGW: 2 mg/kg KGW täglich
Kinder und Jugendliche ab 45 kg KGW erhalten die Erwachsenendosis.
-Cholera: 300 mg als Einzelgabe
Art der Anwendung:
Zum Einnehmen.
Doxybene-lösbare Tabletten können im Ganzen zusammen mit ausreichend Flüssigkeit (ausgenommen Milch oder Milchprodukte) oder in einem Glas Wasser gelöst eingenommen werden. Sie sind in aufrechter Position und nicht unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen werden, da sonst die Gefahr einer Schleimhautschädigung im Ösophagus besteht.
Die Einnahme während einer Mahlzeit beeinträchtigt die Resorption von Doxycyclin nicht, kann aber die Häufigkeit von Magen-Darm-Störungen verringern.
Dauer der Anwendung:
Die Behandlungsdauer richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung. Die Therapie soll mindestens 24 bis 48 Stunden nach Abklingen der Symptome und des Fiebers fortgesetzt werden, um Rezidive zu vermeiden. Bei Streptokokken-Infektionen soll die Behandlung mindestens 10 Tage dauern, um Spätschäden, wie z.B. rheumatisches Fieber oder Glomerulonephritis zu vermeiden.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Anwendung bei Dialysepatienten:
Hämodialyse und Peritonealdialyse verändern die Serum-Halbwertszeit von Doxycyclin nicht.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Bei schwerer Leberschädigung ist Doxybene kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Anwendung bei älteren Patienten:
Über pharmakokinetische Parameter bei älteren Patienten liegen keine Angaben vor.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff , gegen andere Tetracycline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– schwere Leberschädigung
– gleichzeitige Anwendung mit Isotretinoin (siehe Abschnitt 4.5)
– andere potenziell hepato- und nephrotoxischen Substanzen (siehe Abschnitt 4.5)
– Schwangerschaft; Es scheint, dass die mit der Anwendung von Tetracyclinen während der Schwangerschaft verbundenen Risiken hauptsächlich auf die Auswirkungen auf die Zähne und die Entwicklung des Skeletts zurückzuführen sind (siehe Abschnitt 4.4).
– Tetracycline werden in die Muttermilch ausgeschieden und sind daher bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).
– Neugeborene, Säuglinge, Kleinkinder und Kinder unter 8 Jahren, außer bei schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankungen, wenn zu erwarten ist, dass der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt, vor allem wenn keine anderen Therapien zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie andere Tetracycline bildet auch Doxycyclin einen stabilen Kalziumkomplex in knochenbildendem Gewebe. Bei Frühgeborenen, die orale Tetracycline in Dosierungen von 25 mg/kg alle 6 Stunden verabreicht erhielten, wurde ein verlangsamtes Fibulawachstum beschrieben, das sich nach Absetzen der Therapie wieder normalisierte.
Die Anwendung von Arzneimitteln der Tetracyclin-Klasse während der Zahnentwicklung (letzte Hälfte der Schwangerschaft; Säuglingsalter und Kindheit bis zum Alter von 8 Jahren) kann eine dauerhafte Verfärbung der Zähne (gelb-grau-braun) verursachen. Diese Nebenwirkung tritt während 4
der Langzeitanwendung der Arzneimittel häufiger auf, wurde jedoch nach wiederholten kurzfristiger Anwendungem beobachtet. Schmelzhypoplasie wurde ebenfalls berichtet. Die Anwendung von Doxycyclin bei pädiatrischen Patienten unter 8 Jahren darf nur dann erfolgen, wenn die potenziellen Vorteile die Risiken schwerer oder lebensbedrohlicher Erkrankungen (z. B. Rocky Mountain Fleckfieber) überwiegen und nur wenn keine adäquaten alternativen Therapien zur Verfügung stehen.
Obwohl das Risiko einer bleibenden Zahnverfärbung bei Kindern im Alter von 8 bis 12 Jahren selten ist, sollte die Anwendung von Doxycyclin in den Fällen, in denen andere Arzneimittel nicht verfügbar, möglicherweise nicht wirksam oder kontraindiziert sind, ausreichend begründet sein.
Allgemein:
Infektionen mit Verdacht auf Beteiligung von Staphylokokken, Streptokokken und Pneumokokken sollten wegen der unterschiedlichen Resistenzsituation mit Doxycyclin nicht behandelt werden. (siehe Abschnitt 5.1)
Es ist zu beachten, dass innerhalb der Tetracyclin-Gruppe eine Parallelallergie besteht.
Bei einigen Patienten mit Spirochäteninfektion kann kurz nach Beginn der Behandlung mit Doxycyclin eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion auftreten. Den Patienten sollte versichert werden, dass dies eine üblicherweise selbstbegrenzende Folge der antibiotischen Behandlung von Spirochäteninfektionen ist.
Bei der Verabreichung von Tetracyclinen an Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten, da diese eine schwach blockierende Wirkung auf die neuromuskuläre Erregungsübertragung haben.
Die benigne intrakranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) wurde mit der Anwendung von Tetracyclinen einschließlich Doxycyclin in Verbindung gebracht. Die benignen intrakraniellen Drucksteigerungen (Pseudotumor cerebri) sind in der Regel vorübergehend, jedoch wurden Fälle von dauerhaftem Sehverlust sekundär nach benigner intrakranieller Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) bei Anwendung von Tetracyclinen einschließlich Doxycyclin berichtet. Falls Sehstörungen während der Behandlung auftreten, ist eine unverzügliche ophthalmologische Abklärung sicherzustellen. Da der erhöhte intrakraniale Druck über Wochen nach Absetzen des Arzneimittels bestehen bleiben kann, müssen die Patienten überwacht werden bis sich ihr Zustand stabilisiert. Eine gleichzeitige Anwendung von Isotretinoin und Doxycyclin muss vermieden werden, weil Isotretinoin ebenfalls dafür bekannt ist, benigne intrakranielle Drucksteigerungen (Pseudotumor cerebri) hervorzurufen.
Da Tetracycline, einschließlich Doxycyclin, eine Photosensibilisierung hervorrufen können, sind die Patienten bei Beginn der Behandlung auf diese Nebenwirkung aufmerksam zu machen. UV-Exposition sollte vermieden werden. Bei den ersten Anzeichen einer Reizerscheinung ist die Therapie abzubrechen.
Bei Patienten, die Tetracycline, einschließlich Doxycyclin, in Tabletten- oder Kapselform verabreicht erhielten, wurden Fälle von Ösophagitis oder ösophagealer Ulzeration beschrieben. Die meisten dieser Patienten nahmen die Arzneimittel vor dem Schlafengehen ein.
Falls es zu einer Irritation der Magenschleimhaut kommt, sollten Doxybene 200 mg-lösbare Tabletten gemeinsam mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Clostridium difficile -assoziierte Durchfälle (CDAD) werden bei nahezu jeder Antibiotikatherapie, einschließlich Doxycyclin, berichtet und deren Schweregrad kann von einer leichten Diarrhoe bis zu einer lebensbedrohlichen Colitis reichen. Eine Antibiotikabehandlung verändert die normale Darmflora und kann zu einem Überwuchern von Clostridium difficile führen.
Clostridium difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung einer CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von Clostridium difficile führen zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität, da solche Infektionen möglicherweise nicht auf eine Antibiotikatherapie ansprechen und eine Kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten, die nach einer Antibiotikatherapie an Durchfall leiden, in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da das Auftreten von CDAD bis zu zwei Monaten nach der Verabreichung von Antibiotika berichtet wurde. Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (z.B. mit Vancomycin) einzuleiten. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert.
Schwere Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Doxycylin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Sollten schwere Hautreaktionen auftreten, ist Doxycyclin sofort abzusetzen und eine entsprechende Therapie einzuleiten.
Besteht bei Behandlung einer venerischen Erkrankung gleichzeitig Lues-Verdacht, sind geeignete diagnostische Maßnahmen (inkl. Dunkelfelduntersuchungen) zu ergreifen. Monatliche serologische Tests sollten über mindestens 4 Monate durchgeführt werden.
Das Auftreten von Leberfunktionsstörungen, Hepatitis und Hypoglykämie, sowie das Auftreten von TTP (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura) unter Doxybene-Therapie ist engmaschig zu überwachen.
Anders als bei antianabolisch wirkenden Tetracyclinen zeigten Patienten mit gestörter Nierenfunktion kein Ansteigen der BUN-Werte unter Doxybene. Eine Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.
Tetracyline können nephrotoxische Schäden verursachen oder eine schon vorher bestehende Nierenfunktionseinschränkung verschlimmern.
Doxycyclin soll bei Patienten mit leicht bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion oder bei Patienten, die Arzneimittel mit potenziell leberschädigender Wirkung erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion ist Doxycyclin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei chronischem Alkoholismus oder Einnahme von enzyminduzierenden Arzneimitteln (Barbituraten, Carbamazepin u.a.) empfiehlt sich eine kritische Überwachung der Doxybene-Therapie (mögliche Verkürzung der Serumhalbwertszeit; siehe Abschnitt 4.5).
Bei Behandlung von digitalisierten Patienten mit Tetracyclinen soll auf Überdosierungssymptome geachtet und die Dosis nach Bedarf angepasst werden. Bei Patienten, die unter Tetracyclinen geringere Digoxin-Dosen benötigen, soll auch nach dem Absetzen des Tetracyclins die DigoxinPlasmakonzentration überwacht und die Digoxin-Dosis nach Bedarf erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Langzeittherapie:
Bei Langzeittherapie in hohen Dosen werden Leber-, Nieren- und Blutbildkontrollen empfohlen.
Länger dauernde Antibiotika-Anwendung kann gelegentlich ein Überwuchern resistenter Keime nach sich ziehen. Der Patient ist diesbezüglich ständig zu überwachen. Bei Resistenzentwicklung oder Keimselektion ist das Antibiotikum zu wechseln.
Bei Langzeitbehandlung ist auf einen möglichen Mangel an B-Vitaminen zu achten.
Beeinflussung von Laboruntersuchungen:
Unter Doxycyclintherapie können die Gerinnungszeit verändert und die Ergebnisse von Harneiweiß-, Harnzucker-, Urobilinogen-Test sowie der Nachweis von Katecholaminen im Urin verfälscht werden.
Sonstiger Bestandteil
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro lösbare Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln ist kontraindiziert:
IsotretinoinKurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne darf Doxycyclin nicht verabreicht werden, da beide Wirkstoffe in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) verursachen können.
Andere potenziell hepato- und nephrotoxische SubstanzenDoxycyclin darf nicht gleichzeitig mit anderen potenziell hepato- und nephrotoxischen Stoffen eingesetzt werden, da es zu schädlichen Wirkungen auf Leber und Niere kommen kann.
Die Kombination einer potenziell nephrotoxischen Methoxyfluran-Narkose mit einer DoxycyclinTherapie kann zu Nierenversagen führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Doxybene mit folgenden Arzneimitteln/Nahrungsmitteln wird nicht empfohlen:
Al-, Ca-, Mg-haltige Antacida oder andere Arzneimittel, die diese Kationen enthalten sowie Präparate, die Wismut- Salze oder Fe+±Ionen enthalten, medizinische Aktivkohle und Anionenaustauscherharze (Colestyramin, Colestipol)Die Resorption von Doxybene wird verschlechtert und deshalb sollten diese Arzneimittel nicht gleichzeitig eingenommen werden. Ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Stunden soll eingehalten werden.
Milch und MilchprodukteDoxybene soll nicht gleichzeitig mit Milch und Milchprodukten eingenommen werden, da diese die Resorption von Doxycyclin verschlechtern. Doxybene sollte zumindest 2 Stunden vor diesen Nahrungsmitteln eingenommen werden.
Andere AntibiotikaDa bakteriostatische Antibiotika wie Doxycyclin die bakterizide Wirkung der ß-Lactamantibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine) hemmen können, ist eine gleichzeitige Verabreichung nicht sinnvoll.
Folgende Arzneimittel/Genussmittel beeinflussen die Wirkung von Doxybene:
Enzyminduktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Primidon oder RifampicinLängerfristige Verabreichung kann den Abbau von Doxycyclin in der Leber beschleunigen und dessen Plasmakonzentrationen verringern.
AlkoholChronischer Alkoholismus kann den Doxycyclin-Abbau in der Leber beschleunigen und die Plasmakonzentrationen verringern.
TheophyllinDie gleichzeitige Anwendung kann das Vorkommen von Nebenwirkungen im Magen-DarmTrakt erhöhen.
Doxybene beeinflusst die Wirkung folgender Arzneimittel:
AntikoagulanzienTetracycline vermindern die Prothrombin-Aktivität und verstärken so die AntikoagulantienWirkung. Bei gleichzeitiger Gabe sollte eine Reduktion der Antikoagulantiendosis erwogen werden.
Orale AntidiabetikaDoxycyclin kann deren hypoglykämische Wirkung verstärken.
Secale-AlkaloideTetracycline hemmen möglicherweise deren Abbau in der Leber (Auftreten von Ergotismus mit Gefäßspasmen und Mangeldurchblutung in Einzelfällen möglich).
MethotrexatBei gleichzeitiger Anwendung kann dessen Toxizität verstärkt werden.
CiclosporinDurch die gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin kann die toxische Wirkung des Immunsuppressivums verstärkt werden.
Digoxin bzw. Digoxin-DerivateBei gleichzeitiger Behandlung mit diesen Arzneimitteln besteht die Gefahr einer Erhöhung der Digoxin-Plasmakonzentration durch Inaktivierung der Darmreduktion von Digoxin, was zu einer Digoxin-Intoxikation (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Herzrhythmusstörungen) führen könnte (siehe Abschnitt 4.4).
Nichtpolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarin und Gallamin) Die neuromuskuläre Blockade kann verstärkt werden. Lithiumhältige ArzneimittelIn einem Einzelfall wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Doxycyclin und einem lithiumhältigen Arzneimittel eine Erhöhung der Lithium-Serumspiegel mit Auftreten von zentralnervösen Störungen, wie Verwirrtheit und Benommenheit beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Lithium-Serumspiegel daher besonders sorgfältig überwacht werden.
Sonstige Wechselwirkungen:
Beeinflussung von Laboruntersuchungen:Unter Doxycyclintherapie können die Gerinnungszeit verändert und die Ergebnisse von Harneiweiß-, Harnzucker-, Urobilinogen-Test sowie der Nachweis von Katecholaminen im Urin verfälscht werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Da es beim Feten und Säugling zu einer bleibenden Verfärbung der Zähne mit Schmelzdefekten und zu einer reversiblen Verzögerung der Skelettentwicklung kommen kann, darf Doxybene während der Schwangerschaft nur nach strengster Indikationsstellung und Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden und auch nur, wenn andere Antibiotika nicht gegeben werden können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Während der Schwangerschaft besteht erhöhte Gefahr von Leberschäden.
Stillzeit
Da Tetracycline einschließlich Doxycyclin in der Muttermilch stillender Frauen nachgewiesen werden konnten, darf Doxycyclin bei stillenden Müttern nicht verwendet werden.
Gegebenenfalls empfiehlt sich Abpumpen und Verwerfen der Milch während der Therapiedauer.
Fertilität
Es stehen keine Daten zum Einfluss von Doxycyclin auf die Fertilität zur Verfügung.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Vereinzelt ist über eine vorübergehende Myopie unter der Gabe von Tetracyclinen berichtet worden, die zu einer Beeinträchtigung der Sicherheit beim Steuern von Kraftfahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen führen kann.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: (>1/10)
Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
(>1/100, <1/10)
(>1/1.000, <1/100)
(>1/10.000, <1/1.000)
(<1/10.000)
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter einer Behandlung mit Tetracyclinen, einschließlich Doxycyclin, beschrieben:
| Systemorganklasse | Häufig > 1/100, < 1/10 | Gelegentlich > 1/1.000, < 1/100 | Selten > 1/10.000, <1/1.000 | Sehr selten <1/10.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Blutgerinnungsstörungen | Hämolytische Anämie Neutropenie Thrombozytopenie Eosinophilie Leukozytose Atypische Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten Lymphozytopenie Lymphadenopathie |
| Systemorganklasse | Häufig > 1/100, < 1/10 | Gelegentlich > 1/1.000, < 1/100 | Selten > 1/10.000, <1/1.000 | Sehr selten <1/10.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Angiödem, Exazerbation eines systemischen Lupus erythematodes, Perikarditis, Serumkrankheit, Henoch-Schönlein Purpura, Hypotonie, Dyspnoe, Tachykardie, periphere Ödeme und Urtikaria) Asthma | Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Jarisch-Herxheimer-Reaktion (siehe Abschnitt 4.4) | |||
| Endokrine Erkrankungen | Mikroskopische bräunlich-schwarze Verfärbung der Schilddrüse | ||||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | Verminderter Appetit | ||||
| Psychiatrische Erkrankungen | Unruhe Angstzustände |
| Systemorganklasse | Häufig > 1/100, < 1/10 | Gelegentlich > 1/1.000, < 1/100 | Selten > 1/10.000, <1/1.000 | Sehr selten <1/10.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Benigne intrakranielle Drucksteigerung bei Erwachsenen (Pseudotumor cerebri: mögliche Symptome sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Papillenödem und Sehstörungen, z. B. Diplopie) Vorwölbung der Fontanellen bei Kleinkindern (rasche Rückbildung nach Absetzen der Therapie) Parästhesien Störung bzw. Verlust der Geruchs- und Geschmacksempfindung | Krampfanfälle | ||
| Augenerkrankungen | Passagere Myopie | ||||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus | ||||
| Gefäßerkrankungen | Flush | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | Übelkeit Erbrechen Meteor-ismus Steatorrhoe | Dyspepsie (Sodbrennen/ Gastritis) Mund- und Rachen-schleimhautentzündung Heiserkeit Schwarze Haarzunge | Pankreatitis Pseudomembranöse Colitis Durch Clostridium difficile bedingte Colitis Ösophagealer Ulcus Ösophagitis Enterocolitis Entzündliche Veränderungen (mit CandidaBesiedelung) im Anogenitalbereich Bauchschmerzen Diarrhoe Dysphagie Glossitis | Zahnverfärbung* | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Lebertoxizität Hepatitis Abnormale Leberfunktion |
| Systemorganklasse | Häufig > 1/100, < 1/10 | Gelegentlich > 1/1.000, < 1/100 | Selten > 1/10.000, <1/1.000 | Sehr selten <1/10.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Photo-sensitivitäts-reaktionen mit Erythem, Hautödem und Blasebildung Ausschläge einschlielich makulo-papulärer und erythemtöser Ausschläge | Toxische epidermale Nekrolyse Stevens-Johnson- Syndrom Erythema multiforme Exfoliative Dermatitis Nagelablösung und -verfärbung | |||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Reversible Knochenwachstumsverzögerungen bei Anwendung während der Schwangerschaft und bei Kindern unter 8 Jahren | Arthralgie Myalgie | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Hämaturie | Erhöhte BUN-Werte | Nierenschädigung, wie z. B. interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen und Anurie |
* Bei Verwendung von Doxycyclin wurde eine reversible und oberflächliche Verfärbung bleibender Zähne berichtet, die Häufigkeit kann jedoch anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung direkt über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Aute Doxycyclin-Intoxikationen sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis.
Bei einer oralen Überdosierung von Doxycyclin sollten die noch nicht resorbierten Anteile der Substanz durch Gaben von Antazida, Magnesium- oder Calcium-Salzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden, Nach sofortigem Absetzen der Therapie sind unter Umständen symptomatische Maßnahmen indiziert. Doxycyclin ist nicht ausreichend dialysierbar, sodass eine Hämo- oder Peritonealdialyse wenig effektiv ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Wirkmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Doxycyclin beruht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese durch reversible Blockade der Bindungsstelle der Aminoacyl-t-RNS an der 30S-Untereinheit des Ribosoms, wodurch die Elongation der Peptidkette unterbrochen wird. Hieraus resultiert eine vorwiegend bakteriostatische Wirkung.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Doxycyclin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
– Zumeist beruht die Resistenz auf dem Vorhandensein von Effluxpumpen, die Tetracycline aktiv aus der Zelle transportieren.
– Als weiterer Mechanismus sind ribosomale Schutzproteine beschrieben, die eine Bindung von Doxycyclin an das Ribosom verhindern.
– Ein selten vorkommender Mechanismus ist die enzymatische Inaktivierung von Doxycyclin.
Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Doxycyclin mit anderen Tetracyclinen.
Tetracyclin-intermediäre/-resistente Stämme können empfindlich gegenüber Doxycyclin sein.
Grenzwerte
Die Testung von Doxycyclin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe.
Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte _______________
| Erreger | Sensibel | Resistent |
| Staphylococcus spp.1) | < 1 mg/l | > 2 mg/l |
| Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 1) | < 1 mg/l | > 2 mg/l |
| Streptococcus pneumoniae 1) | < 1 mg/l | > 2 mg/l |
| Haemophilus influenzae 1) | < 1 mg/l | > 2 mg/l |
| Moraxella catarrhalis 1) | < 1 mg/l | > 2 mg/l |
1) Tetracyclin-sensible Isolate sind immer Doxycyclin-sensibel, aber auch einige Tetracyclin-resistente Isolate können Doxycyclin-sensibel sein. Zur Bestimmung der Doxycyclin-Empfindlichkeit von Tetracyclin-resistenten Isolaten sollte die MHK von Doxycyclin bestimmt werden.
Prävalenz der erworbenen Resistenz
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Doxycyclin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Doxycyclin anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien in Deutschland (Stand: Februar 2018):
Üblicherweise empfindliche Spezies ______________________________________________
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen _________________________________________
Actinomyces israelii ° __________________________________________________________________
Listeria monocytogenes ° 1 ______________________________________________________________
Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme) ____________________________
Tropheryma whippelii ° _____________________________________________________________
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen ________________________________________
Bartonella henselae ° __________________________________________________________________
Borrelia burgdorferi ° __________________________________________________________________
Burkholderia mallei ° _______________________________________________________________
Burkholderia pseudomallei _____°____________________________________________________
Brucella spp. ° _________________________________________________________________________
Francisella tularensis ° ____________________________________________________________________
Haemophilus ducreyi ° ___________________________________________________________
Haemophilus influenzae _____________________________________________________________
Moraxella catarrhalis _______________________________________________________________
Pasteurella multocida ° ________________________________________________________________
Vibrio cholerae ° ______________________________________________________________________
Vibrio parahaemolyticus ° ___________________________________________________________
Yersinia enterocolitica ° ___________________________________________________________________
Yersinia pestis ° ____________________________________________________________________________
Anaerobe Mikroorganismen _________________________________________________
Propionibacterium acnes ° __________________________________________________________
Andere Mikroorganismen ___________________________________________________
Chlamydia trachomatis ° ____________________________________________________________
Chlamydophila pneumoniae ° __________________________________________________
Chlamydophila psittaci ° ____________________________________________________________
Ehrlichia spp. ° ____________________________________________________________________________
Leptospira spp. ° _______________________________________________________________________
Mycoplasma hominis ° ________________________________________________________</em>
Mycoplasma pneumoniae ° __________________________________________________
Rickettsia spp. ° ____________________________________________________________________________
Treponema pallidum ° A __________________________________________________________
Ureaplasma urealyticum ° ________________________________________________________</em>
Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können _______________________________________________________________
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen _________________________________________
Staphylococcus epidermidis _________________________________________________________
Staphylococcus haemolyticus ________________________________________________________</em>
Staphylococcus hominis
Streptococcus agalactiae +__________________________________________________________________
Streptococcus pneumoniae 2______________________________________________________________
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen____________________________________________
Campylobacter jejuni________________________________________________________________
Von Natur aus resistente Spezies_____________________________________________________
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen____________________________________________
Morganella morganii_________________________________________________________________
Proteus spp.________________________________________________________________________________
Pseudomonas aeruginosa __________________________________________________________
Die angegebenen Kategorisierungen basieren z. T. auf Daten zu Tetracyclin.
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen..
+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
4 Nur bei Penicillinallergie
1 Doxycyclin ist nur zur Therapie okuloglandulärer oder kutaner Listeriosen bei Penicillinallergie geeignet.
2 Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl zur Therapie der Pneumokokken-Pneumonie und systemischer Pneumokokken-Infektionen.
Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl bei Infektionen durch Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae -Spezies.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig (> 90 % einer Dosis) resorbiert. Bereits nach 30 Minuten werden relevante Konzentrationen und nach 1 – 2 Stunden die Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis in Höhe von 200 mg wurden Spitzenkonzentrationen in einem Bereich von 3 – 5,3 mg/l ermittelt.
Unter therapeutischen Bedingungen wird normalerweise am 1. Behandlungstag eine Dosis von 200 mg verabreicht und an den folgenden Tagen (in 24-stündigem Abstand) Einzeldosen in Höhe von jeweils 100 mg. Dadurch werden Steady-state-Konzentrationen schnell erreicht. Beim 200-mg-/100-mg-Schema sind diese etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200-mg-Einzeldosis. Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200-mg-Dosis.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16 ± 6 Stunden.
Verteilung:
Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80 – 90 %. Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die entzündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Doxycyclin beträgt etwa 0,75 l/kg.
Biotransformation:
Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil (< 10 % einer Dosis) metabolisiert.
Elimination:
Die Exkretion erfolgt im Wesentlichen in Form mikrobiologisch aktiver Substanz über den Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und zu einem gewissen Anteil auch über die Nieren. Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41 % (Bereich: 22 – 60 %) einer DoxycyclinDosis wieder gefunden.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Schwere Nierenfunktionsstörungen und Hämodialyse haben nur einen geringen Einfluss auf die Plasmahalbwertszeit, da Doxycyclin hauptsächlich direkt aus dem Blut in das Darmlumen ausgeschieden werden kann.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei eingeschränkter Leberfunktion kann die Plasmahalbwertszeit stärker verlängert sein.
Bei intrahepatischer Cholestase kann die Doxycyclinkonzentration in der Galle massiv ansteigen und zu einer Leberschädigung führen. Daher darf Doxycyclin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht angewendet werden.
Ältere Patienten
Da die Ausscheidung von Doxycyclin durch Nierenfunktionseinschränkung nicht wesentlich beeinflusst wird, ist es unwahrscheinlich, dass die Pharmakokinetik von Doxycyclin bei älteren Patienten verändert ist. Da krankhafte Veränderungen im Bereich der Leber oder des Gastrointestinaltrakts bei älteren Menschen häufiger auftreten, kann dadurch unter Umständen die Ausscheidung von Doxycyclin beeinträchtigt sein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische Toxizität:
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential:
Bisher durchgeführte In-vivo – und In-vitro -Tests zur Mutagenität verliefen negativ, reichen aber für eine abschließende Beurteilung nicht aus.
Aus einer 18-Monats-Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential.
Reproduktionstoxizität:
Bei teratologischen Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) zeigten sich keine kongenitalen Missbildungen.
Bei Feten vom 4. Monat an kann es nach Einlagerung von Doxycyclin zu einer reversiblen Verzögerung des Knochenwachstums sowie zu bleibenden kindlichen Zahnverfärbungen und Schmelzdefekten kommen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose
Natriumstärkeglycolat
Talk
Magnesiumstearat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Gereinigtes Wasser
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Aluminium-/PVC-Folien-Blisterpackungen
5 und 10 Stück
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Mehr Informationen über das Medikament Doxybene 200 mg - lösbare Tabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-20852
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande