Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Doxorubicin Ebewe 2 mg/ml - Stechampulle
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Doxorubicin Ebewe 2 mg/ml – Stechampulle
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Doxorubicin-Hydrochlorid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 ml enthält 9 mg Natriumchlorid
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare rote Lösung pH-Wert: 2,5 – 4
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Doxorubicin wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern.
Mammakarzinom neoadjuvante und adjuvante Therapie von Osteosarkomen fortgeschrittenes Weichteilsarkom bei Erwachsenen kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) Hodgkin-Lymphom hoch malignes Non-Hodgkin-Lymphom Induktions- und Konsolidierungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie akute myeloblastische Leukämie fortgeschrittenes multiples Myelom fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom fortgeschrittenes oder als Rückfall auftretendes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom anaplastisches Schilddrüsenkarzinom systemische Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertemBlasenkarzinom
intravesikale Prophylaxe von Rezidiven eines oberflächigen Blasenkarzinoms nach transurethraler Resektion rezidivierendes Ovarialkarzinom Wilms-Tumor (im Stadium II in hoch malignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III-IV]) fortgeschrittenes Neuroblastom Ewing-SarkomDoxorubicin wird häufig in Dosierungsschemen der Kombinations-Chemotherapie mit anderen Zytostatika angewendet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Zur streng intravenösen und intravesikalen Anwendung.
Die Durchstechflasche soll Raumtemperatur angenommen haben, bevor sie mit einer Nadel angestochen wird.
Doxorubicin darf nur unter der Aufsicht eines dafür qualifizierten Arztes, der in der Therapie mit Zytostatika erfahren ist, verabreicht werden. Weiters müssen die Patienten während der Behandlung sorgfältig und häufig überwacht werden.
Aufgrund des Risikos einer oft tödlich verlaufenden Kardiomyopathie müssen die Risiken und der Nutzen für den einzelnen Patienten vor jeder Verabreichung abgewogen werden.
Vor dem Beginn der Behandlung wird empfohlen, die Leberfunktion durch konventionelle Tests wie Bestimmung von AST, ALT, ALP und Bilirubin als auch die Nierenfunktion zu messen (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Analyse der LVEF durch Anwendung von Ultraschall oder Herzszintigraphie ist durchzuführen, um den Herzzustand des Patienten zu bestimmen. Diese Kontrolle soll vor dem Beginn der Behandlung und nach jeder akkumulierten Dosis von annähernd 100 mg/m2 gemacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Eine intravenöse (i.v.) Verabreichung von Doxorubicin muss mit großer Sorgfalt durchgeführt werden und es ist ratsam, das Arzneimittel über den Infusionsschlauch einer frei laufenden i.v. Kochsalzlösung oder 5 %-igen Glucoselösung innerhalb von 3 – 5 Minuten zu verabreichen. Diese Methode minimiert das Risiko der Entwicklung von Thrombose und perivenöser Extravasation, die in schwerer Cellulitis, Bläschenbildung und Gewebsnekrose resultieren. Doxorubicin kann innerhalb von Minuten intravenös als Bolus, für bis zu einer Stunde als Kurzzeitinfusion oder für bis zu 24 Stunden als kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Eine direkte intravenöse Injektion wird nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer Extravasation, die sogar in Anwesenheit einer geeigneten Rückführung von Blut durch Aspiration über die Nadel auftreten kann.
Doxorubicin darf NICHT auf intramuskulärem, subkutanem, oralem oder intrathekalem Weg verabreicht werden.
Die Dosis wird üblicherweise basierend auf der Körperoberfläche (mg/m2) berechnet. Das Dosierungsschema einer Verabreichung von Doxorubicin kann je nach der Indikation (solide Tumore oder akute Leukämie) und in Bezug auf seine Anwendung in spezifischen Behandlungsregimen (als einzelner Wirkstoff oder in Kombination mit anderen Zytostatika oder als Teil von multidisziplinären Vorgehensweisen, die eine Kombination von Chemotherapie, chirurgischem Verfahren, und Radiotherapie und hormoneller Behandlung beinhalten) variieren.
Die empfohlene Dosis beträgt 60–75 mg/m2 Körperoberfläche i.v. als Einzeldosis oder in geteilten Dosen an 2 – 3 aufeinanderfolgenden Tagen, intravenös verabreicht in Intervallen von 21 Tagen. Dosierungsschema und Dosierung können je nach Protokoll angepasst werden. Für genaue Informationen über die Dosierung nehmen Sie Bezug auf die aktuellen Protokolle.
Wenn Doxorubicin in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wird, ist die Dosierung auf 30 – 60 mg/m2 alle 3 bis 4 Wochen zu verringern.
Maximale kumulative Dosis:
Die maximale Gesamtdosis von 450–550 mg/m2 Körperoberfläche darf nicht überschritten werden (einschließlich der Anwendung mit verwandten Arzneimitteln wie Daunorubicin).
Patienten mit einer gleichzeitig vorhandenen Herzerkrankung, die eine Bestrahlung von Mediastinum und/oder Herz erhalten, bei früherer Behandlung mit alkylierenden Wirkstoffen und bei Hochrisiko-Patienten (z.B. Patienten mit arterieller Hypertonie über einen 5 Jahre übersteigenden Zeitraum hinweg; Patienten mit vorhergehender koronarer, valvulärer oder myokardialer Herzschädigung oder Patienten im Alter von über 70 Jahren) dürfen eine maximale Gesamtdosis von 400 mg/m2 Körperoberfläche nicht überschreiten, und die Herzfunktion dieser Patienten ist zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).
Besondere Patientengruppen:
Immunsupprimierte Patienten:
Die Dosis muss im Fall einer Immunsuppression verringert werden, eine alternative Dosierung beträgt 15 – 20 mg/m2 Körperoberfläche pro Woche.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Im Fall einer verminderten Leberfunktion ist die Dosierung nach der folgenden Tabelle zu verringern:
| Serum-Bilirubin | Empfohlene Dosis |
| 20–50 pmol/l | % normale Dosis |
| > 50–85 pmol/l | % normale Dosis |
Doxorubicin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR weniger als 10 ml/min) sind 75 % der geplanten Dosis zu verabreichen.
Patienten mit Risiko einer Beeinträchtigung des Herzens:
Anstatt einer Injektion ist bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für kardiale Toxizität eine Behandlung mit einer 24 Stunden dauernden kontinuierlichen Infusion einer Einzeldosis in Betracht zu ziehen. Auf diesem Weg kann ohne eine Verminderung der therapeutischen Wirksamkeit eine kardiale Toxizität weniger häufig sein. Bei diesen Patienten soll die Auswurfsfraktion vor jedem Behandlungsverlauf gemessen werden.
Patienten mit begrenzter Knochenmarksreserve:
Die Dosierungen können bei Patienten mit der Krankengeschichte einer Behandlung mit myelosuppressiven Wirkstoffen verringert werden. Deren Knochenmarksreserve kann nicht ausreichend sein.
Adipöse Patienten:
Es kann notwendig sein, dass bei adipösen Patienten eine reduzierte Anfangsdosis oder ein verlängertes Dosisintervall in Betracht gezogen werden müssen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Dosierungen können bei älteren Patienten verringert werden.
Pädiatrische Population:
Angesichts des substantiellen Risikos einer durch Doxorubicin induzierten Kardiotoxizität während der Kindheit sind bestimmte kumulative Maximaldosierungen, die von der Jugend des Patienten abhängen, anzuwenden. Bei Kindern (in einem Alter unter 12 Jahren) wird üblicherweise die maximale kumulative Dosis als 300 mg/m2 angesehen, während bei Jugendlichen (im Alter über 12 Jahren) die maximale kumulative Dosis auf 450 mg/m2 festgesetzt ist. Bei Kleinkindern sind die maximalen kumulativen Dosierungen immer noch unentschieden, es wird aber eine weitaus geringere Verträglichkeit angenommen.
Bei Kindern ist die Dosierung zu reduzieren, da sie ein erhöhtes Risiko für eine Kardiotoxizität haben, insbesondere für spät auftretende. Eine Myelotoxizität soll erwartet werden mit Werten des Nadirs bei 10 bis 14 Tagen nach Behandlungsbeginn. Bitte nehmen Sie Bezug auf die aktuellen Behandlungsprotokolle und die Fachliteratur.
Zur Behandlung von oberflächigem Blasenkarzinom und um einen Rückfall nach einer transurethralen Resektion (T.U.R.) zu verhindern, kann Doxorubicin durch eine intravesikale Instillation verabreicht werden. Die empfohlene Dosis bei intravesikaler Behandlung eines oberflächigen Blasenkarzinoms beträgt 30–50 mg in 25–50 ml physiologischer Kochsalzlösung pro Instillation. Die optimale Konzentration beträgt ungefähr 1 mg/ml. Die Lösung soll für 1–2 Stunden in der Blase verbleiben. Während dieser Zeitspanne ist der Patient alle 15 Minuten um 90° zu drehen. Um eine unerwünschte Verdünnung mit Harn zu vermeiden, ist der Patient darüber zu informieren, für einen Zeitraum von 12 Stunden vor der Instillation nichts zu trinken (dies soll die Harnproduktion auf ungefähr 50 ml/h verringern). Abhängig davon, ob die Behandlung therapeutisch oder prophylaktisch ist, kann die Instillation mit einem Intervall von 1 Woche bis 1 Monat wiederholt werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Doxorubicin, andere Anthrazykline oder Anthracendionen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die Behandlung mit Doxorubicin während der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).
Doxorubicin ist kontraindiziert:
bei Patienten, die eine ausgeprägte fortdauernde Myelosuppression und/oder schwere Stomatitis aufweisen, induziert durch eine frühere zytotoxische Behandlung und/oder Bestrahlung (einschließlich Patienten mit einem hohen Risiko für Hämorrhagien) bei Vorliegen einer kardiopathologischen Anamnese (instabile Angina pectoris, progrediente Herzinsuffizienz, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen und Leitungsstörungen, akute entzündliche Herzerkrankungen, Herzinfarkt während der letzten 6 Monate, Myokardiopathie) bei Patienten mit schweren Leberschäden (siehe Abschnitt 4.2) bei Patienten, die bereits mit Anthrazyklinen (z. B. Epirubicin, Idarubicin oder Daunorubicin) bis zur jeweiligen maximalen kumulativen Dosis behandelt worden sind bei akuten Infektionen hämorrhagische Diathese Entzündung der Mundschleimhautinvasive Tumore, die die Blase durchdrungen haben (über T1 hinaus) Harnwegsinfektionen und Harnblasenentzündungen Probleme mit der Katheterisierung Hämaturie
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Doxorubicin darf nur unter der Aufsicht eines in der Therapie mit Zytostatika qualifizierten Arztes verabreicht werden. Weiters müssen die Patienten während der Behandlung sorgfältig und häufig überwacht werden.
Die Patienten sollten sich von akuten toxischen Wirkungen vorangegangener zytotoxischer Therapien (wie z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholen, bevor die Behandlung mit Doxorubicin begonnen wird.
Eine Therapie mit Doxorubicin erfordert sorgfältige Beobachtung des Patienten und der Laborwerte, insbesondere bei älteren Patienten, bei Patienten mit einer Krankengeschichte von Herzerkrankung oder mit Knochenmarkssuppression und bei Patienten, die früher mit Anthrazyklinen oder mit einer Bestrahlung im Mediastinum behandelt worden waren.
Vor oder während der Behandlung mit Doxorubicin werden die folgenden Überwachungsuntersuchungen empfohlen (wie oft diese Untersuchungen durchgeführt werden, hängt vom Allgemeinzustand des Patienten, der Dosis und der begleitenden Medikation, die eingenommen wird, ab):
Radiographien von Lungen und Brustkorb, und EKG, regelmäßige Überwachung der Herzfunktion (LVEF durch z.B. EKG, UKG und MUGAScan), tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Veränderungen der Schleimhaut, Bluttests: Hämatokrit, Blutplättchen, differentielle Anzahl weißer Blutkörperchen, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure.Bei Patienten mit Hepatitis B oder Hepatitis C in der Anamnese (wenn notwendig, Antikörpertest) sollten die hepatischen Funktionsparameter während und nach der Behandlung überwacht werden, da eine Reaktivierung der Erkrankung nicht ausgeschlossen werden kann.
Entsprechende Maßnahmen müssen getroffen werden, um etwaige systemische Infektionen vor Therapiebeginn zu kontrollieren. Doxorubicin ist nur bei sicher intravasaler Injektion zu applizieren, da eine paravenöse Injektion zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis führt. Doxorubicin darf nicht über den intramuskulären, subkutanen, oralen oder intrathekalen Weg verabreicht werden.
Die systemische Clearance von Doxorubicin ist bei adipösen Patienten (d.h. > 130 % IdealKörpergewicht) vermindert (siehe Abschnitt 4.2).
Der Patient sollte darüber informiert werden, dass der Urin nach der Verabreichung rötlich gefärbt sein kann.
Nausea, Erbrechen und Mukositis sind oft extrem schwerwiegend und müssen in geeigneter Weise behandelt werden.
Kardiotoxizität
Das Risiko einer myokardialen Toxizität könnte nach gleichzeitiger oder vorangegangener Radiotherapie des mediastinal-perikardialen Bereichs oder nach Behandlung mit anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen, bei Patienten im Alter über 70 oder unter 15 Jahren, sowie bei Patienten mit einem besonderen krankheitsbedingten klinischen Zustand wie Anämie, leukämischer Perikarditis und/oder Myokarditis erhöht sein.
Die Herzfunktion sollte vor Behandlungsbeginn genau untersucht und während der Behandlung sorgfältig überwacht werden, um das Risiko einer Kardiotoxizität, wie sie auch für andere Anthrazyklinverbindungen beschrieben wurde, zu verringern. Eine Erkrankung des Herzens in der Anamnese und vorangegangene Therapie mit Anthrazyklinen in hohen kumulativen Dosen oder mit anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen stellen CoFaktoren für ein erhöhtes Risiko einer durch Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität dar.
Wenn die maximale totale kumulative Dosis überschritten wird (bei Erwachsenen mit 550 mg/m2 BSA, in Fällen von früherer Bestrahlungstherapie des Thorax oder während einer gleichzeitigen Therapie mit 400 mg/m2 BSA), steigt die Rate der durch Anthrazykline induzierten Kardiomyopathie sogar ohne bestehende Risikofaktoren rasch an. Kardiotoxizität wurde jedoch in Einzelfällen bei viel geringeren Dosen beobachtet. Nach einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m2 KO haben die Patienten zum Beispiel ein ungefähr 5 %-iges Risiko, eine ernste Herzinsuffizienz zu entwickeln.
Die kumulative Dosis muss in Betracht gezogen werden, wenn das Arzneimittel bei Kindern angewendet wird, die insgesamt nur niedrige Lebens-Gesamtdosen vertragen und bei denen eine zusätzliche Bestrahlungstherapie zur Anwendung kommt. Das junge Alter bei Beginn der Therapie und aggressive begleitende Therapien resultieren in einem besonders hohen Risiko, dass sie späte, lebensbedrohliche Kardiotoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz und/oder Arrhythmien entwickeln. Im Vergleich zu Buben scheinen Mädchen besonders prädisponiert zu sein, nach einer Therapie mit Doxorubicin eine verzögerte Kardiotoxizität zu entwickeln.
Besondere Vorsicht ist auch indiziert bei Kindern, die jünger als 2 Jahre sind, und bei Patienten mit einer kardiologischen Vorbehandlung (koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz) als auch bei einem chronologischen Bezug zu einer hyperthermischen Therapie.
Weibliche Patienten haben ein höheres Risiko gezeigt als männliche Patienten. Kardiologische Nachuntersuchungen werden empfohlen, um diesen Effekt überwachen zu können. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Doxorubicintherapie sollte daher bei solchen Patienten vor Behandlungsbeginn abgewogen werden.
Bei Frauen, die in der Vergangenheit (bis zu 20 Jahre zurückliegend) mit Doxorubicin behandelt worden sind, können sich kardiale Symptome auch während der Schwangerschaft manifestieren, sogar dann, wenn die Frauen keine Anzeichen von Nebenwirkungen auf das Herz hatten. Fälle kongestiven Herzversagens und pulmonaler Ödeme wurden berichtet. Frauen, die in der Vergangenheit mit Doxorubicin behandelt worden sind und die schwanger werden, müssen hinsichtlich kardialer Nebenwirkungen überwacht werden. Siehe auch Abschnitt 4.8.
Die Kardiotoxizität kann in zwei verschiedenen Formen auftreten:
Der Soforttyp ist dosisunabhängig und charakterisiert durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Streckensenkung, Sinustachykardie und supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen). Über Tachyarrhythmien, einschließlich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen und ventrikulärer Tachykardien, Bradykardien sowie über atrioventrikuläre- und Bündelzweigblockaden wurde ebenfalls berichtet. In der Regel sind diese Erscheinungen keine Vorboten einer späten Kardiotoxizität und klinisch nicht relevant. In den meisten Fällen kann die Therapie fortgesetzt werden.
Es können jedoch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder einige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin auftreten; in Einzelfällen wurden ein akutes linksventrikuläres Versagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet.
Der Spättyp ist dosisabhängig und stellt eine kumulative Organtoxizität in Form der Kardiomyopathie dar. Diese Reaktion tritt üblicherweise im späteren Verlauf der Therapie mit Doxorubicin oder binnen 2 – 3 Monate nach Therapieende auf; es wurden allerdings auch Vorfälle noch später (einige Monate bis Jahre nach Beendigung der Therapie) beobachtet.
Sie manifestiert sich meist als Linksherzinsuffizienz und/oder Anzeichen oder Symptome von kongestivem Herzversagen, wie Dyspnoe, Lungenödem, abhängiges Ödem, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Lungenerguss und Herzjagen. Subakute Wirkungen wie Perikarditis oder Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
Solange es keine zuverlässige Methode gibt, um eine akute Herzinsuffizienz voraussagen zu können, wird die Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie mit der anhaltenden Reduktion der QRS-Spannung, der Zunahme des systolischen Zeitintervalles (PEP/LVEF) über die normalen Grenzen hinaus und der Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) gegenüber den Ausgangswerten vor Behandlung in Zusammenhang gebracht. Vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung (nach jeder kumulativen Dosis von ungefähr 100 mg/m2 und bei klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz) sollten Elektrokardiogramme, Echokardiografie und MUGA-Scan durchgeführt und die linksventrikuläre Auswurffraktion bestimmt werden.
Bei Patienten mit normalen anfänglichen LVEF-Werten gilt als Regel eine absolute Abnahme mit > 10% oder eine Abnahme unter 50% als Anzeichen einer Beeinträchtigung der Herzfunktion. Eine fortgesetzte Behandlung mit Doxorubicin muss in diesen Fällen sorgfältig bewertet werden.
Die frühzeitige klinische Diagnose eines durch Doxorubicin-induzierten Myokardschadens scheint wichtig für den Nutzen einer pharmakologischen Behandlung zu sein. Angezeigt ist eine Behandlung mit Digitalis, Diuretika, sowie Natriumeinschränkung und Bettruhe.
Die Wahrscheinlichkeit einer Herzinsuffizienz, die bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m2 auf 1 – 2 % geschätzt wird, erhöht sich langsam bis zu einer totalen kumulativen Dosis von 450 – 550 mg/m2. Bei noch höheren Dosierungen steigt die Wahrscheinlichkeit einer Herzinsuffizienz steil an. Es wird daher nicht empfohlen, die maximale kumulative Dosis von 550 mg/m2 zu überschreiten.
Die Risikofaktoren einer Kardiotoxizität sind u.a.:
– aktive oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen
– vorangegangene oder gleichzeitige Bestrahlungstherapie des mediastinalen oder perikardialen Bereiches
– vorangegangene Behandlung mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen
– gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, welche die Herzmuskelkontraktionen unterdrücken können
– gleichzeitige Verabreichung von kardiotoxischen Substanzen (z.B. Trastuzumab)
– ein Alter über 70 Jahre
Patienten, die Anthrazykline nach Beendigung einer Therapie mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen (insbesondere solche mit einer langen Halbwertszeit wie Trastuzumab) erhalten, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Kardiotoxizität. Da die Halbwertszeit von Trastuzumab ca. 28–38 Tage beträgt, kann Trastuzumab für bis zu 27 Wochen nach Beendigung der Therapie im Blut zirkulieren. Wenn möglich, sollten Ärzte von einer Anthrazyklin-basierten Therapie nach dem Absetzen von Trastuzumab für bis zu 27 Wochen absehen. Wenn Anthrazykline vor dieser Zeit verabreicht werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.
Unter diesen Umständen sollte eine totale kumulative Dosis von 400 mg/m2 bei Erwachsenen nicht überschritten werden. Bei Patienten, die hohe kumulative Dosen erhalten und bei solchen, die Risikofaktoren aufweisen, müssen die Herzfunktionen sorgfältig überwacht werden.
Doxorubicin kann jedoch auch bei niedrigen kumulativen Dosen Kardiotoxizität auslösen und auch dann, wenn keine Risikofaktoren vorauszusehen sind.
Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen additiv ist.
Es wurde berichtet, dass während oder innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung von Doxorubicin akute schwere Arrhythmien auftreten.
Wie andere zytotoxische Substanzen kann auch Doxorubicin eine Myelosuppression verursachen.
Die hämatologischen Werte sollten vor und während jedes Behandlungszyklus untersucht werden, einschließlich Differentialblutbild der weißen Blutkörperchen. Eine dosisabhängige reversible Leukopenie und/oder Neutropenie ist die wichtigste Manifestation der Hämatotoxizität von Doxorubicin und ist die häufigste dosislimitierende Toxizität dieser Substanz. Eine durch Doxorubicin induzierte und primär die Leukozyten betreffende Knochenmarkssuppression erfordert eine umfassende hämatologische Überwachung, da eine schwerwiegende Myelosuppression zu Superinfektionen und Blutungen führen kann.
Leukopenie und Neutropenie sind bei Hochdosisschemata im Allgemeinen schwerer, wobei der Nadir in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung erreicht wird; sie sind üblicherweise vorübergehend – die Zahl der Leukozyten/Neutrophilen kehrt in den meisten Fällen bis zum 21. Tag zu den Normalwerten zurück. Es kann entschieden werden, dass die Behandlung nicht begonnen oder fortgesetzt wird, wenn die Anzahl der polynuklearen Granulozyten weniger als 2000/mm3 beträgt. Abhängig von den Umständen kann dieser Wert bei Behandlung von akuten Leukämien niedriger angepasst sein.
Thrombozytopenie und Anämie können auch auftreten. Die klinischen Folgen einer schweren Myelosuppression umfassen Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischen Schock, Hämorrhagie, Gewebshypoxie oder Tod.
Wenn eine ernste Myelosuppression vorhanden ist, darf Doxorubicin nicht angewendet werden; eine Dosisreduktion oder eine Verzögerung der Verabreichung ist dann notwendig. Es muss Sorge getragen werden, dass eine ernste Infektion und/oder Episode von Hämorrhagien schnell und effektiv behandelt werden kann. Existierende Infektionen sollten behandelt werden, bevor eine Therapie mit Doxorubicin eingeleitet wird.
Das Auftreten einer sekundären myeloischen Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde bei Patienten beobachtet, die mit Anthrazyklinen (einschließlich Doxorubicin) behandelt wurden. Sekundäre Leukämie tritt häufiger auf, wenn Anthrazykline in Kombination mit DNAschädigenden antineoplastischen Agenzien (z.B. alkylierenden Substanzen, Platin-Derivaten) oder mit Bestrahlungstherapie verabreicht werden, bei Patienten, die mit hohen Dosen von zytotoxischen Agenzien vorbehandelt wurden oder wenn die Anthrazyklin-Dosen sehr hoch waren. Diese Art der Leukämie kann eine Latenzperiode von 1 – 3 Jahren haben. Eine regelmäßige hämatologische Untersuchung ist erforderlich.
Doxorubicin ist brechreizfördernd. Mucositis oder Stomatitis treten gewöhnlich bald nach Behandlungsbeginn auf und können in schweren Fällen in einigen Tagen zu Geschwüren an der Schleimhaut führen. Die meisten Patienten erholen sich von diesen Nebenwirkungen in der dritten Therapiewoche.
Hinweis: Doxorubicin darf nicht angewendet werden bei Vorkommen von Entzündungen, Ulzerationen und Diarrhö.
Bei Patienten mit einer Doxorubicin-Langzeit-Exposition (länger als ein Jahr) oder die eine Doxorubicin-Gesamtdosis von mehr als 720 mg/m2 erhielten, wurden sehr seltene Fälle von sekundärem Mundhöhlenkarzinom berichtet. Fälle von sekundärem Mundhöhlenkarzinom wurden sowohl während der Behandlung mit Doxorubicin als auch bis zu 6 Jahre nach Erhalt der letzten Dosis diagnostiziert. Patienten müssen in regelmäßigen Intervallen auf orale Ulzerationen oder andere orale Beschwerden, die auf ein sekundäres Mundhöhlenkarzinom hinweisen könnten, untersucht werden.
Phlebosklerose kann durch Injizieren in eine kleine Vene oder durch wiederholten Einstich in die gleiche Vene auftreten. Genaue Befolgung der empfohlenen Verabreichungsmethoden reduziert die Gefahr einer Phlebitis/Thrombophlebitis an der Injektionsstelle (siehe Abschnitt 4.2).
Die Extravasation von Doxorubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebsschädigungen (Blasenbildung, schwere Cellulitis), Nekrose, Lymphangitis und Thrombophlebitis verursachen.
Ein Gefühl des Stechens oder Brennens um die Infusionsnadel deutet auf eine Extravasation hin. Bei erfolgten Extravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen. Die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Die Verabreichung muss in einem anderen Blutgefäß wieder begonnen werden.
Eine intravenöse Infusion mit Dexrazoxan, nicht später als 6 Stunden nach Extravasation, wird empfohlen (Für Dosierung und weitere Information siehe Fachinformation von Dexrazoxan). In Fällen, in denen Dexrazoxan kontraindiziert ist, wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm2 Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Debridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.
Doxorubicin wird hauptsächlich über das hepatobiliäre System eliminiert. Die Elimination des Arzneimittels kann daher mit darauffolgender genereller Toxizität verlängert sein, wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist oder die biliäre Sekretion gehemmt ist. Vor Beginn und während der Behandlung werden Kontrollen der Leberfunktion mit konventionellen Tests wie Bestimmung von AST, ALT, ALP und Bilirubin empfohlen, da eine Dosisanpassung notwendig sein kann (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion sollten nicht mit Doxorubicin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit früherer Radiotherapie auf das Gebiet des Mediastinums wurde eine schwerwiegende, manchmal zum Tod führende, Hepatotoxizität berichtet.
Während der Therapie kann der Harnsäurespiegel im Serum ansteigen. Im Fall einer Hyperurikämie sollte eine antihyperurikämische Therapie eingeleitet werden.
Der Harnsäurespiegel im Blut sollte überwacht werden; eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme (mit einem täglichen Minimum von 3 l/m2) muss sichergestellt werden. Wenn notwendig, kann ein Xanthinoxidasehemmer (Allopurinol) verabreicht werden.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion können Dosisreduktionen notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).
Besondere Vorsicht ist zwingend erforderlich bei Patienten, die früher eine Bestrahlungstherapie erhalten haben, momentan eine Bestrahlungstherapie erhalten oder planen, eine Bestrahlungstherapie zu erhalten. Diese Patienten haben ein besonderes Risiko für lokale Reaktionen am Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen), wenn Doxorubicin angewendet wird. In diesem Zusammenhang wurde eine schwere, manchmal tödliche Hepatotoxizität berichtet. Eine frühere Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Die kumulative Dosis von 400 mg/m2 darf vor allem in diesem Fall nicht überschritten werden.
In in vitro und in vivo Tests war Doxorubicin genotoxisch und mutagen.
Bei Frauen kann Doxorubicin während des Zeitraumes der Arzneimittel-Verabreichung Unfruchtbarkeit verursachen. Doxorubicin kann Amenorrhö verursachen. Ovulation und Menstruation scheinen nach Beendigung der Therapie wieder zu kommen, jedoch kann eine frühzeitige Menopause auftreten.
Doxorubicin ist mutagen und kann Chromosomenschäden bei menschlichen Spermien verursachen. Oligospermie oder Azoospermie können permanent sein; es wurde jedoch berichtet, dass die Spermienzahlen in einigen Fällen zu den Spermien-Normwerten zurückkehrten. Dies kann mehrere Jahre nach Ende der Therapie vorkommen. Männer, die eine Behandlung mit Doxorubicin erhalten, müssen wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Männer, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird geraten, während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Doxorubicin vor der Behandlung eine Beratung über eine Kryokonservierung (oder Kryopreservation) von Spermien zu suchen. Frauen sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung nicht schwanger werden.
Doxorubicin kann die Toxizität anderer Chemotherapien gegen Karzinome potenzieren (siehe Abschnitt 4.5). Cyclophosphamid-induzierte hämorrhagische Zystitis kann sich verschlechtern und die Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin kann begünstigt werden. Über Toxizitätsreaktionen (Myokardium, Mukosa, Haut und Leber) auf Bestrahlung wurde ebenfalls berichtet.
In vereinzelten Fällen wurde über Thrombophlebitis und thromboembolische Erscheinungen inklusive Lungenembolien (teilweise mit fatalem Ausgang) berichtet.
Wegen dem hochgradigen Purinkatabolismus, der die rasche Auflösung der neoplastischen Zellen gewöhnlich begleitet (Tumorlysesyndrom), kann die Doxorubicinbehandlung Hyperurikämie verursachen. Blutharnsäure-, Kalium-, Kalziumphosphat- und Kreatininspiegel sollten nach der Initialbehandlung kontrolliert werden. Hydratation, Urinalkalisierung und Prophylaxe mit Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie kann die Gefahr von möglichen Komplikationen eines Tumorlysesyndroms minimieren.
Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für andere Arten der Verabreichung
Die intravesikale Verabreichung von Doxorubicin kann Symptome einer chemischen Zystitis (d.h. Dysurie, Polyurie, Nykturie, Beschwerden in der Blase, Strangurie, Hämaturie, Nekrose der Blasenwand) und Blasenkonstriktion verursachen.
Besondere Aufmerksamkeit ist im Fall von Problemen mit Kathetern (d.h. bei urethraler Obstruktion verursacht durch Invasion des intravesikalen Tumors) notwendig.
Eine intravesikale Verabreichung ist bei Tumoren, die in die Blase (jenseits T1) eingedrungen sind, kontraindiziert.
Der intravesikale Verabreichungsweg darf nicht versucht werden bei Patienten mit invasiven Tumoren, die die Blasenwand durchdrungen haben, bei Harnwegsinfektionen und bei entzündlichen Erkrankungen der Blase.
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunsystem durch Chemotherapeutika einschließlich Doxorubicin beeinträchtigt ist, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Dieses Arzneimittel wird im Allgemeinen nicht in Kombination mit Lebendimpfstoffen empfohlen.
Abgetötete oder deaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann aber vermindert sein (siehe Abschnitt 4.5).
Wichtige Informationen über einen bestimmten sonstigen Bestandteil von Doxorubicin:
Eine Durchstechflasche mit 5/25/50/100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 0,77/3,85/7,7/15,4 mmol (17,7/88,5/177/354 mg) Natrium, entsprechend 0,885/4,425/8,85/17,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe anderer antineoplastischer Substanzen, wie z. B. von Anthrazyklinen (Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin), Cisplatin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, 5-Fluorouracil, Mitomycin C und Taxanen, kann das Risiko einer Doxorubicin-induzierten dekompensierten Herzinsuffizienz erhöhen. Bei Gabe unmittelbar nach einer intravenösen Kurzinfusion von Paclitaxel war die Verfügbarkeit von Doxorubicin signifikant verändert. Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel bedingt eine verminderte Clearance von Doxorubicin, und es wurden vermehrt Episoden von Neutropenie und Stomatitis beobachtet. Es gibt Daten, die vorschlagen, dass dieser Effekt geringer ist, wenn das Anthrazyklin vor Paclitaxel gegeben wird.
Über eine verstärkte Kardiotoxizität wurde auch nach gleichzeitiger Einnahme kardioaktiver Arzneimittel wie Calciumantagonisten und Verapamil (mit einem Anstieg der maximalen Doxorubicinspiegel, einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit und einer Erhöhung des Verteilungsvolumens) berichtet. Bei sämtlichen Kombinationen dieser Art sind sorgfältige Kontrollen der Herzfunktion angezeigt.
Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicin) ist mit einem hohen kardiotoxischen Risiko assoziiert.
Außer in sorgfältig kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion sollten Trastuzumab und Anthrazykline bis auf weiteres nicht zusammen eingesetzt werden. Bei Patienten, die Anthrazykline nach Abschluss einer Therapie mit anderen kardiotoxischen Substanzen erhalten, insbesondere solchen mit langer Halbwertszeit (wie Trastuzumab), besteht ein erhöhtes Risiko eine Kardiotoxizität zu entwickeln. Da die Halbwertzeit von Trastuzumab etwa 28 – 38 Tage beträgt, kann sich Trastuzumab nach Absetzen der Behandlung noch bis zu 27 Wochen im Kreislauf befinden. Wenn möglich sollte der Arzt eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 27 Wochen nach Absetzen von Trastuzumab vermeiden. Wenn Anthrazykline davor eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.
Doxorubicin wird über das Cytochrom P450 (CYP450)-Enzymsystem verstoffwechselt und ist ein Substrat des Pgp-Transportsystems. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren von CYP450 und/oder Pgp konnte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und damit zu einer verstärkten Toxizität führen. Umgekehrt konnte es bei gleichzeitiger Anwendung von CYP450-Induktoren, wie Rifampicin und Barbituraten, zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und zu einer verminderten Wirksamkeit kommen.
In Kombination mit Ciclosporin angewendetes Doxorubicin kann eine Dosisanpassung erfordern. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin ist die Clearance von Doxorubicin um annähernd 50 % vermindert. Die AUC von Doxorubicin und Doxorubicinol ist um 55 % bzw. 350 % vergrößert. Mit dieser Kombination wird eine Reduktion der Dosis um 40 % vorgeschlagen. Ähnlich wie Verapamil hemmt Ciclosporin sowohl CYP3A4 als auch das P-Glycoprotein, was die Interaktion und die daraus resultierende Zunahme an Nebenwirkungen erklären könnte.
Literaturberichte deuten darauf hin, dass die Zugabe von Ciclosporinen zu Doxorubicin in einer schwerwiegenden und längeren hämatologischen Toxizität resultiert, als es bei Doxorubicin allein beobachtet wurde. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin und Doxorubicin wurden ferner Koma und Krampfanfälle beschrieben.
Cytochrom P-450-Hemmer (z.B. Cimetidin) verringern ebenfalls die Plasma-Clearance und vergrößern die AUC von Doxorubicin, möglicherweise durch ähnliche Mechanismen wie sie für Ciclosporin vorgeschlagen werden.
Die Gabe von Cyclophosphamid im Anschluss an eine Doxorubicin-Therapie wurde vermehrt über hämorrhagische Zystitis berichtet.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin ist die Resorption von Antiepileptika (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproat) nach einer gleichzeitigen Anwendung von Doxorubicin vermindert.
Da Doxorubicin rasch metabolisiert und vorwiegend biliär eliminiert wird, konnte die gleichzeitige Gabe bekanntermaßen hepatotoxischer chemotherapeutischer Substanzen (z.B. 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin) infolge der verminderten hepatischen Clearance von Doxorubicin die Toxizität der Substanz möglicherweise erhöhen. Die Dosierung von Doxorubicin muss angepasst werden, wenn die gleichzeitige Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln zwingend erforderlich ist.
Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen mit einem Einfluss auf die Knochenmarkfunktion (z.B. Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel, Chloramphenicol, Phenytoin, Sulfonamide) wurde eine gestörte Blutbildung beobachtet. Wenn notwendig, muss die Dosierung von Doxorubicin geändert werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Progesteron wurde verstärkt über Neutropenie und Thrombozytopenie berichtet.
Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da diese zu einer ausgeprägten Nephrotoxizität führen kann.
Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin-Serumspiegel berichtet.
Die toxischen Effekte einer Doxorubicin-Therapie können bei Kombination mit anderen Zytostatika (z.B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) verstärkt werden. Über Dickdarmnekrosen mit massiven Blutungen und schweren Infektionen wurde in Zusammenhang mit einer Kombinationstherapie mit Cytarabin berichtet.
Clozapin kann das Risiko und den Schweregrad der Hämatotoxizität von Doxorubicin erhöhen.
Doxorubicin ist eine starke, strahlensensibilisierende Substanz (ein “Radiosensitizer”), und durch Doxorubicin induzierte Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Jegliche vorhergehende, gleichzeitige oder nachfolgende Bestrahlungstherapie kann die Kardiotoxizität oder die Hepatotoxizität von Doxorubicin erhöhen. Dies trifft auch auf gleichzeitige Therapien mit kardiotoxischen oder hepatotoxischen Arzneimitteln zu.
Doxorubicin kann zu Exazerbationen einer hämorrhagischen Zystitis führen, die von einer vorausgegangenen Cyclophosphamid-Therapie verursacht wurde.
Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin reduzieren.
Eine Therapie mit Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Harnsäurekonzentration im Serum führen; daher kann eine Dosisanpassung von die Harnsäurewerte verringernden Arzneimitteln notwendig sein.
Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Ausscheidung von Harnsäure verzögern (z.B. Sulfonamide und bestimmte Diuretika), können zu Hyperurikämie führen.
Aufgrund des Risikos einer generalisierten Erkrankung, die tödlich verlaufen kann, dürfen während der Doxorubicin-Therapie keine Lebendimpfstoffe angewendet werden. Bei Patienten, die infolge ihrer Grunderkrankung immungeschwächt sind, ist das Risiko erhöht. Während der Behandlung mit Doxorubicin sollten die Patienten auch den Kontakt mit kürzlich gegen Polio geimpften Personen vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Gabe von Heparin und Doxorubicin kann zu einem Anstieg der ClearanceRate von Doxurubicin führen. Doxorubicin bindet an Heparin und 5-Fluorouracil. Daher sind Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Substanzen möglich (siehe Abschnitt 6.2).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Doxorubicin darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden. Im Allgemeinen dürfen Zytostatika während der Schwangerschaft nur bei Bestehen einer strikten Indikation und wenn der Nutzen für die Mutter gegen mögliche Schädigungen des Fötus abgewogen wurde, verabreicht werden. In Studien bei Tieren hat Doxorubicin embryo-, fetotoxische und teratogene Effekte gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Männer und Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach Behandlung eine wirksame Kontrazeption verwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurde berichtet, dass Doxorubicin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Da die Anwendung von Doxorubicin während des Stillens kontraindiziert ist, muss das Stillen während der Behandlung mit Doxorubicin abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Frauen kann Doxorubicin während der Behandlung Amenorrhö und Infertilität verursachen. In der Regel normalisieren sich Ovulation und Menstruation nach Beendigung der Therapie, über vorzeitige Menopausen wurde jedoch ebenfalls berichtet.
Bei Tierversuchen hat man eine toxische Wirkung von Doxorubicin auf die männlichen Reproduktionsorgane (Hodenatrophie, diffuse Degeneration der Samenleitungen und Hypospermie) beobachtet.
Doxorubicin erwies sich als mutagen und kann im menschlichen Samen Chromosomenschädigungen induzieren. Oligospermie oder Azoospermie können irreversibel sein. In einigen Fällen wurde auch über Normalisierung der Werte berichtet; manchmal Jahre nach Beendigung der Therapie. Männer, die mit Doxorubicin behandelt werden, müssen einen sicheren Konzeptionsschutz verwenden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Effekten auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sind Nausea und Erbrechen häufig und die Patienten müssen vor dem Steuern von Fahrzeugen und dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Eine Behandlung mit Doxorubicin verursacht oft Nebenwirkungen und einige dieser Nebenwirkungen sind ernst genug, um eine sorgfältige Überwachung des Patienten zu erfordern. Die Häufigkeit und die Art der Nebenwirkungen werden durch die Geschwindigkeit der Verabreichung und die Dosierung beeinflusst. Eine Knochenmarkssuppression ist eine akute Dosis-limitierende Nebenwirkung, jedoch ist sie meistens vorübergehend.
Klinische Folgen einer durch Doxorubicin bedingten Knochenmarkstoxizität/hämatologischen Toxizität können Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie oder Tod sein.
Nausea und Erbrechen als auch Alopezie werden bei fast allen Patienten gesehen.
Eine Extravasation von Doxorubicin kann lokale Schmerzen, schwere Gewebsschädigungen (Blasenbildung, schwere Cellulitis), Nekrose und Thrombophlebitis verursachen (siehe Abschnitt 4.4).
Die in Verbindung mit einer Behandlung mit Doxorubicin berichteten Nebenwirkungen werden nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit angeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10);
Häufig (> 1/100, < 1/10);
Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100);
Selten (> 1/10.000, < 1/1.000);
Sehr selten (< 1/10.000);
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektionen | Sepsis/ Septikämie | septischer Schock | |||
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Akute lymphatische Leukämie, Akute myeloische Leukämie | Sekundäre orale Neoplasmen (siehe Abschnitt 4.4) | ||||
| Erkrankungen des Blutes und | Myelosuppression * einschließlich | Sekundärleukä mien |
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| des Lymphsystems | Leukopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Pancytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Gewebshypoxie oder Gewebstod* | |||||
| Erkrankungen des Immunsystems | Angioödem der Augenlider und Zunge mit respiratoris cher Beeinträchti gung | Anaphylaxie | Anaphylaktis che Reaktion | |||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstör ungen | Anorexie | Dehydration | Hyperurikäm ie | Tumorlysesy ndrom (siehe Abschnitt 4.4) | ||
| Augenerkranku ngen | Konjunktivitis | Keratitis, gesteigerter Tränenfluss | ||||
| Herzerkrankun gen | Kardiotoxizitä t**, z.B. lebensbedro hliche kongestive (dilatative) Kardiomyopa thie (nach kumulativer Dosis von 550mg/m2), SinusTachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Tachyarrhyth mie, Bradykardie, supraventriku läre und ventrikuläre Extrasystolen , Arrhythmien; Asymptomati sche Reduktion der linksventrikul ären Auswurfsfrak tion; | Unspezifisch e Veränderung en des EKGs (ST-Veränderung en, niedrige Spannung, lange QT-Intervalle). Isolierte Fälle von lebensbedro hlichen Arrhythmien, akutem linksventrikul ärem Versagen, Perikarditis, tödlichem Perikarditis-Myokarditis-Syndrom; Atrioventrikul ärer Block, Schenkelblo ck |
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| Gefäßerkranku ngen | Thrombophlebitis | Hämorrhagie n, Phlebitis | Thromboembo lie | Schock | Hitzewallung en | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Atemstörun gen, Schwellung der Nasenmuk osa, Tachypnoe und Dyspnoe, Strahlenpn eumonitits* | Bronchospas men | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinal trakts | Gastrointestinale Störungen einschließlich Nausea und Erbrechen, Diarrhö; Mukositis, Stomatitis | Ösophagitis abdominale Schmerzen oder Gefühl des Brennens | Gastrointestin ale Hämorrhagien, Kolitis, erosive Gastritis, Nekrose des Dickdarms mit massiven Hämorrhagien und schweren Infektionen bei der Kombination von Doxorubicin und Cytarabin | Magenerosio nen, Verfärbung der Mundschlei mhaut | ||
| Leber- und Gallenerkranku ngen | Hepatotoxizit ät, vorübergehe nder Anstieg der Leberenzym werte (siehe Abschnitt 4.4) | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellg ewebes | Alopezie (Dosisabhängig und in den meisten Fällen reversibel), Onycholyse, Rötung (Erythema), Photosensibilität, Exantheme, lokale Toxizität | Lokale Überempfindl ichkeits-reaktionen im Bestrahlungs areal (Strahlen-Recall-Reaktion), Juckreiz (Pruritus), Hyperpigmen tierung von Haut und Nägeln, Urtikaria | Extravasati on (kann zu schwerer Cellulitis, Vesikulatio n, Thromboph lebitis, Lymphangit is und lokaler Gewebsnek rose führen) | Akrale Erytheme | Aktinische Keratose, Palmarplantare Erythrodysäst hesie | |
| Skelettmuskula tur-, Bindegewebs-und | generalisiert e Muskelschw äche | Arthralgie |
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt | |
| Knochenerkran kungen | ||||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | nach einer intravesikale n Verabreichun g: Zystitis mit Beschwerde n einer Dysurie, Polyurie, Nykturie, Strangurie, Pollakisurie, Hämaturie, Blasenspasm en, Nekrosen, hämorrhagis cher Zystitis | Rotfärbung des Urins 1–2 Tage nach der Verabreichun g, akutes Nierenversag en | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorg ane und der Brustdrüse | Amenorrhö, Oligospermi e, Azoospermie | |||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort | Fieber, Asthenie, Schüttelfrost | Reaktionen am Verabreichun gsort | Schwindel | Allgemeines Unwohlsein | Phlebosklero se (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Untersuchunge n | Asymptomatische Verringerung der LVEF, abnormales EKG, abnormale Transmineasewer te, Gewichtszunahm ea | |||||
| Chirurgische und medizinische Eingriffe | Strahlungssc häden (Haut, Lungen, Ösophagus, MagenDarmschleim haut, Herz) die bereits heilen, können nach einer Verabreichun g von Doxorubicin erneut auftreten |
a Bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium, die eine adjuvante Therapie mit Doxorubicin erhielten (NSABP B-15-Studie)
Die beschriebenen Nebenwirkungen der Doxorubicintherapie sind meist reversibel.
* Eine Myelosuppression ist eine der Dosis-limitierenden Nebenwirkungen und kann ernst sein. Sie manifestiert sich hauptsächlich in der Abnahme der Leukozytenzahl. Eine Leukopenie wurde bei fast 75 % der Patienten mit geeigneter Knochenmarksreserve, die alle 21 Tage mit 60 mg/m2 KO behandelt wurden, beobachtet. Thrombozytopenie, Neutropenie, und Anämie wurden ebenfalls berichtet, waren jedoch weniger häufig. Superinfektionen (sehr häufig) und Hämorrhagien wurden gleichermaßen in Verbindung mit dem Auftreten einer Knochenmarksuppression beobachtet. Eine Myelosuppression gipfelt üblicherweise 10 bis 14 Tage nach der Verabreichung von Doxorubicin und sinkt in den meisten Fällen zwischen dem 21. und 28 Tag ab. Wenn eine Thrombozytopenie oder eine Anämie vorkommen, treten sie im selben Zeitraum auf, sind jedoch üblicherweise weniger schwerwiegend (siehe Abschnitt 4.4).
* * Doxorubicin ist kardiotoxisch. Das Risiko, dass sich die kardiotoxischen Nebenwirkungen manifestieren, ist während und nach der Radiotherapie der Region des mediastinal-perikardialen Bereichs, nach einer Vorbehandlung mit potenziell kardiotoxischen Substanzen (z.B. Anthrazyklinen, Cyclophosphamid), bei Patienten im Alter von über 70 oder unter 15 Jahren und bei Patienten mit einem besonderen krankheitsbedingten klinischen Zustand erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
* ** Das emetogene Potenzial von Doxorubicin ist hoch; bei ungefähr 80 % der Patienten treten relativ schwere Nausea und Erbrechen am ersten Tag der Therapie, jedoch auch später, auf (siehe Abschnitt 4.4).
* *** Strahlungsbedingte Pneumonitis mit letalen Komplikationen wurde in einer Studie in systemischer Kombinations-Chemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamiden beobachtet. Wenn eine Dyspnoe auftritt, sollte dies in erster Linie als ein Anzeichen eines anthracylin-induzierten kardiomuskulären Schadens gesehen werden.
Weiters wurde ein isolierter Fall einer Myasthenie berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Sehr hohe Einzeldosen verursachen eine Herzmuskelschwäche einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokarkinfarkt innerhalb von 24 Stunden, eine schwere Myelosuppression (vor allem Leukopenie und Thrombozytopenie) innerhalb von 10 –14 Tagen und gastrointestinale Toxizität (hauptsächlich Mucositis).
Im Falle der Herzmuskelschwäche ist die Behandlung mit Doxorubicin abzusetzen. Bei schwerer Myelosuppression können allgemeine Gegenmaßnahmen, wie Bluttransfusionen, Antibiotika und die Verlegung der Patienten in keimfreie Räume erforderlich werden.
Doxorubicin ist nicht dialysierbar.
Ein spezifisches Antidot für Doxorubicin ist nicht bekannt.
Chronische Überdosierung mit einer kumulativen Dosis von mehr als 550 mg/m2 steigert das Risiko einer Kardiomyopathie und kann zu einer Herzinsuffizienz führen, die konventionell behandelt werden soll. Verzögertes Herzversagen kann bis zu 6 Monate nach der Überdosierung auftreten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Zytotoxische Antibiotika und verwandte Substanzen, Anthrazykline und verwandte Substanzen ATC-Code: L01DB01
Doxorubicin gehört zu der Gruppe der Anthrazykline und ist ein zytostatisches Antibiotikum, das aus Kulturen von Streptomyces peucetius var. caesius isoliert wurde. Es wird heute semisynthetisch aus Daunorubicin hergestellt. Doxorubicin ist ein starkes Gewebs-Reizmittel.
Die biologische Aktivität von Doxorubicin wird ihrer die DNA bindenden Eigenschaft zugeschrieben, die in der Hemmung des Enzymsystems resultiert, das für die DNA-Replikation und die DNA-Transkription entscheidend ist.
Das Blockieren des Zellzyklus scheint während S-Phase und Mitose maximal zu sein, jedoch wurde die Hemmung ebenfalls während anderer Phasen des Zellzyklus beobachtet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach intravenöser Verabreichung, ist die Elimination von Doxorubicin durch eine triphasische Elimination aus dem Plasma gekennzeichnet, mit einer terminalen Halbwertszeit von annähernd 30 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt annähernd 25 l/kg. Der Grad der Proteinbindung im Plasma beträgt annähernd 70 %.
Die höchsten Arzneimittel-Konzentrationen werden in Lunge, Leber, Milz, Niere, Herz, Dünndarm und Knochenmark erreicht. Doxorubicin passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke.
Doxorubicin wird rasch metabolisiert und der Hauptmetabolit ist das weniger aktive 13-Dihydroderivativ-Doxorubicinol. Innerhalb von fünf Tagen werden annähernd 5 % im Harn wiedergefunden, während 40 – 50 % innerhalb von 7 Tagen über die Galle ausgeschieden werden. Verminderte Leberfunktionen resultieren in einer langsameren Elimination der Substanz.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die Literatur über Studien bei Tieren zeigt, dass Doxorubicin die Fertilität beeinflusst, embryo-und fetotoxisch und teratogen ist. Andere Daten zeigen, dass Doxorubicin mutagen ist.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid, Salzsäure-Lösung zur pH-Einstellung, Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Kontakt mit Lösungen mit einem alkalischen pH sollte vermieden werden, da dies eine Hydrolyse des Arzneimittels zur Folge haben würde. Doxorubicin sollte nicht mit Heparin und 5-Fluorouracil gemischt werden, da sich Präzipitate bilden können. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Infusionslösung nach der Verdünnung
Folgende chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde nachgewiesen:
– Konzentration 1,0 mg/ml: 28 Tage bei 2– 8°C und bei Raumtemperatur mit und ohne Lichtschutz
– Konzentration 0,1 mg/ml: 4 Tage bei 2– 8°C und bei Raumtemperatur mit und ohne Lichtschutz
Entnehmen Sie die Lösung erst unmittelbar vor Gebrauch aus der Durchstechflasche.
Aus mikrobiologischer Sicht ist diese Infusionslösung sofort zu verwenden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders, und die Lagerungszeiten würden bei 2 – 8°C üblicherweise nicht länger als 24 Stunden betragen, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Nur zur einmaligen Entnahme. Restmengen verwerfen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2– 8°C).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Wenn das Arzneimittel im Kühlschrank gelagert wird, kann es zu einer Gelbildung kommen. Nach 2 bis maximal 4 Stunden bei kontrollierter Raumtemperatur (15 – 25°C) geht das Produkt vom gelartigen Zustand in eine leicht visköse bis flüssige Lösung über.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflasche aus Ph.Eur. Type I Glas mit grauen teflonbeschichteten ChlorobutylGummi-Stopfen und Aluminium-Kappe, verpackt in einem Karton.
1 Durchstechflasche zu 5 ml
5 Durchstechflaschen zu 5 ml
10 Durchstechflaschen zu 5 ml
1 Durchstechflasche zu 25 ml
1 Durchstechflasche zu 50 ml
1 Durchstechflasche zu 100 ml
Glas-Fläschchen mit/ohne schützender Kunststoff-Hülle (ONKO-Safe oder Sleeving). “Onco-Safe” oder „Sleeving“ kommen nicht in Kontakt mit dem Produkt und bieten einen zusätzlichen Transportschutz, wodurch die Sicherheit des medizinischen und pharmazeutischen Personals erhöht wird.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Doxorubicin kann als intravenöse Infusion verdünnt im Konzentrationsbereich von 0,1 mg/ml bis 1,0 mg/ml in 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Lösung zur Infusion oder in 50 mg/ml (5 %) Glucoselösung zur Infusion verabreicht werden.
Die für Zytostatika vorgesehenen Handhabungs- und Entsorgungsvorschriften sind einzuhalten.
Bei der Handhabung von Doxorubicin ist Vorsicht geboten. Jeder Kontakt mit der Lösung ist zu vermeiden. Während der Vorbereitung sind strikt aseptische Arbeitstechniken anzuwenden; Schutzmaßnahmen müssen die Anwendung von Schutzhandschuhen, Schutzmasken, Schutzbrillen und Schutzkleidung beinhalten. Die Verwendung eines vertikalen Laminar-AirFlow (LAF)-Systems wird empfohlen.
Das Personal sollte in der korrekten Technik für die Handhabung von Zytostatika ausgebildet sein. Schwangere Personen des Personals müssen vom Arbeiten mit diesen Arzneimitteln ausgeschlossen werden.
Wenn Doxorubicin mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, ist die exponierte Fläche gründlich mit Seife und Wasser zu reinigen. Kommt die Substanz in die Augen, spülen Sie mit Wasser oder steriler physiologischer Kochsalzlösung. Ein Augenarzt ist zu konsultieren.
Nach der Anwendung sind die Durchstechflaschen und das Injektionsmaterial, einschließlich der Handschuhe entsprechend den medizinischen Standardverfahren zur Entsorgung von Zytostatika zu vernichten. Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Verschüttetes oder ausgelaufenes Doxorubicin sollte mit verdünnter NatriumhypochloritLösung (1 % verfügbares Chlorit) behandelt werden, die vorzugsweise über Nacht einwirkt und dann mit Wasser weggespült wird.
Alle Reinigungsmaterialien sollten wie oben angegeben entsorgt werden.
Die Durchstechflasche sollte Raumtemperatur angenommen haben, bevor sie mit einer Nadel angestochen wird.
Aufgrund der verschiedenen existierenden Dosierungsschemata wird die Anwendung nur unter der Anleitung von Ärzten mit Erfahrung in der Zytostatika-Therapie empfohlen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, 4866 Unterach, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–21284
9.
Datum der Erteilung der Zulassung: 21.03.1996
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25.04.2013
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2021
Mehr Informationen über das Medikament Doxorubicin Ebewe 2 mg/ml - Stechampulle
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-21284
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Mondseestraße 11, 4866 Unterach am Attersee, Österreich