Dorzolamid + Timolol 1A Pharma 20 mg/ml + 5 mg/ml - Augentropfen, Lösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dorzolamid + Timolol 1A Pharma 20 mg/ml + 5 mg/ml – Augentropfen, Lösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Augentropfen, Lösung enthält 20 mg Dorzolamid (als Hydrochlorid) und 5 mg Timolol (als Maleat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder ml Augentropfen, Lösung enthält 0,075 mg Benzalkoniumchlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen, Lösung

Klare, leicht visköse, farblose wässrige Lösung.

Die Augentropfen, Lösung hat einen pH-Wert zwischen 5,4 und 5,8 und eine Osmolalität von 242 bis 323 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Dorzolamid + Timolol 1A Pharma ist indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendruckes (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfolia­tionsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Beta-Blocker nicht ausreicht.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung beträgt zweimal täglich einen Tropfen Dorzolamid + Timolol 1A Pharma in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.

Wird ein weiteres topisches Arzneimittel am Auge angewandt, ist Dorzolamid + Timolol 1A Pharma und das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten zu applizieren.

Art der Anwendung

1. Die fälschungssichere Versiegelung am Flaschenhals muss vor der ersten Anwendung ungebrochen sein. Ein Spalt zwischen Flasche und Kappe ist normal für ungeöffnete Flaschen.

2. Die Verschlusskappe ist zu entfernen.

3. Der Kopf des Patienten muss nach hinten gebeugt sein und das untere Augenlid muss leicht herabgezogen werden, damit sich zwischen dem Augenlid und dem Auge eine kleine Tasche bildet.

4. Den Behälter umdrehen und leicht drücken bis ein einzelner Tropfen in das Auge gelangt. AUGE ODER AUGENLID NICHT MIT DER TROPFERSPITZE BERÜHREN.

5. Die Schritte 3 und 4 am anderen Auge wiederholen falls notwendig.

6. Direkt nach der Anwendung die Kappe wieder aufsetzen und die Flasche fest verschließen.

Die systemische Resorption wird reduziert, wenn eine nasolakrimale Okklusion durchgeführt wird oder die Augenlider für zwei Minuten geschlossen werden. Dies kann zu einer Reduktion von systemischen Nebenwirkungen und zu einer Verstärkung der lokalen Wirkung beitragen.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurde nicht nachgewiesen (Informationen zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten > 2 und < 6 Jahren siehe Abschnitt 5.1).

4.3 Gegenanzeigen

Dorzolamid + Timolol 1A Pharma ist kontraindiziert bei Patienten mit

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– reaktiver Atemwegserkrankung, einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

– Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sino-atrialer Block, atrioventrikulärer Block 2. oder 3. Grades ohne Schrittmacher­kontrolle; offensichtliche Herzinsuffizienz, cardiogener Schock

– schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder

hyperchlorämischer Azidose.

Die oben gemachten Angaben beziehen sich auf die Wirksubstanzen und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kardiovaskuläre-/Atemwegsreak­tionen

Wie jeder andere topisch angewendete ophthalmische Wirkstoff, wird auch Timolol systemisch resorbiert. Aufgrund der beta-adrenergen Bestandteils, Timolol, können die selben Arten von cardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch angewendeten beta-adrenergen Wirkstoffen. Die Inzidenz von systemischen Nebenwirkungen ist bei topischer ophthalmischer Anwendung geringer als bei systemischer Anwendung. Um die systemische Resorption zu reduzieren, siehe Abschnitt 4.2.

Bei Patienten mit cardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Koronare Herzerkrankung, Prinzmetal Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie soll die Therapie mit Beta-Blockern kritisch beurteilt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit Herzerkrankungen sind auf Zeichen von Verschlechterung der Erkrankung und auf Nebenwirkungen zu überwachen.

Aufgrund ihres negativen Effekts auf die Überleitungszeit dürfen Beta-Blocker nur mit Vorsicht an Patienten mit AV-Block ersten Grades verabreicht werden.

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen (z.B. schwere Formen der Raynaud-Erkrankung oder des Raynaud-Syndroms) sollen mit Vorsicht behandelt werden.

Es wurde über Fälle respiratorischer Reaktionen, darunter Todesfälle infolge von Bronchospasmus bei Asthmapatienten nach Anwendung von manchen ophthalmischen BetaBlockern berichtet. Dorzolamid + Timolol 1A Pharma ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit leichter/mittlerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Leberfunktion­sstörung

Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung nicht geprüft und ist daher bei solchen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Immunologie und Überempfindlichke­it

Wie andere lokal am Auge verabreichten Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Der Wirkstoff Dorzolamid enthält eine Sulfonamidgruppe. Daher können bei der Anwendung am Auge dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, einschließlich schwerwiegenden Reaktionen wie Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, ist dieses Präparat abzusetzen.

Unter Therapie mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlo­rid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen ist ein Abbruch der Therapie mit Dorzolamid + Timolol 1A Pharma zu erwägen.

Während der Anwendung von Beta-Blockern können Patienten mit Atopie oder einer schweren anaphylaktischen Reaktion auf verschiedene Allergene in der Anamnese stärker auf wiederholte Belastungen mit solchen Allergenen reagieren und auf die übliche Dosis von Adrenalin zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen nicht ansprechen.

Begleittherapie

Der Effekt auf den intraokulären Druck oder die bekannten Effekte einer systemischen BetaBlockade kann potenziert werden, wenn Timolol an Patienten verabreicht wird, die bereits eine Therapie mit systemischen Beta-Blockern erhalten. Die Reaktionen dieser Patienten sollen engmaschig überwacht werden. Die Verwendung von zwei topischen beta-blockierenden Wirkstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dorzolamid und oralen Carboanhydrase­hemmern wird nicht empfohlen.

Absetzen der Therapie

Wie bei systemischen Beta-Blockern ist, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timolol-Augentropfen erforderlich wird, die Therapie schrittweise abzusetzen.

Zusätzliche Wirkungen einer Beta-Blockade

Hypoglykämie/Di­abetes

Beta-Blocker sind bei Patienten mit einem Risiko für spontane Hypoglykämien oder bei Patienten mit labilem Diabetes mit Vorsicht einzusetzen, da Beta-Blocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie verschleiern können.

Beta-Blocker können auch die Anzeichen einer Schilddrüsenüber­funktion verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Beta-Blocker-Therapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Augentropfen, die Beta-Blocker enthalten, können zu Trockenheit der Augen führen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sind mit Vorsicht zu behandeln.

Ophthalmologische Präparate, die Beta-Blocker enthalten, können systemische beta-agonistische Wirkungen z. B. von Adrenalin blockieren. Der Anästhesist ist über eine TimololTherapie des Patienten zu informieren.

Die Therapie mit Beta-Blockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrase­hemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrase­hemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter der Therapie mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol beobachtet wurden, wurde selten über Urolithiasis berichtet. Da Dorzolamid + Timolol 1A Pharma einen topischen Carboanhydrase­hemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung von Dorzolamid + Timolol 1A Pharma bestehen.

Sonstiges

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer augeninnendruc­ksenkenden Medikamenten zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Die fixe Kombination von Dorzolamid + Timolol 1A Pharma wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft.

Während der Anwendung von Dorzolamid wurde über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekom­pensation bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularer Operation in der Anamnese berichtet. Patienten mit einer dünnen Endothelschicht haben ein erhöhtes Risiko, ein Hornhautödem zu entwickeln. Wenn Dorzolamid + Timolol 1A Pharma solchen Patienten verordnet wird, sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Nach fistulierenden Operationen wurde nach der Anwendung von Arzneimitteln, die die Kammerwasserpro­duktion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid), über Aderhautabhebung berichtet.

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen nach längerer Therapie berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Siehe Abschnitt 5.1.

Dieses Arzneimittel enthält 0,075 mg Benzalkoniumchlorid pro ml Augentropfen, Lösung, dies entspricht 0,375 mg/5 ml. Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen absorbiert werden und die Farbe der Kontaktlinsen verändern. Die Kontaktlinsen sind vor der Anwendung herauszunehmen und erst nach 15 Minuten wieder einzusetzen.

Es wurde berichtet, dass Benzalkoniumchlorid Augenreizungen und Symptome von trockenen Augen verursachen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinflussen kann. Bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten, bei denen die Hornhaut beeinträchtigt sein kann, ist dieses Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden. Patienten sind bei längerer Anwendung zu überwachen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gezielte Studien hinsichtlich Wechselwirkungen wurden mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol nicht durchgeführt.

In klinischen Studien wurde die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol gleichzeitig mit den folgenden systemischen Arzneimitteln ohne das Wechselwirkungen nachgewiesen werden konnten: ACE-Hemmer, Kalziumkanalbloc­ker, Diuretika, nicht-steroidale Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormone (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es kann zu einer Wirkungsverstärkung und damit zu einer Hypotonie und/oder einer deutlichen Bradykardie kommen, wenn Augentropfen, die Betablocker enthalten, zusammen mit oralen Kalziumkanalbloc­kern katecholaminspe­icherentleeren­den Arzneimitteln oder Betarezeptoren­blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden, Parasympathomi­metika, Guanethidin, Narkotika und Monoaminooxida­se(MAO)-Hemmern verabreicht werden.

Eine verstärkte systemische Beta-Blockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depression) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Obwohl Dorzolamid + Timolol 1A Pharma allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von ophthalmischen Beta-Blockern und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Beta-Blocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Beta-Blocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Dorzolamid + Timolol 1A Pharma darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Dorzolamid

Ausreichende klinische Daten bei exponierten Schwangeren sind nicht verfügbar. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, jedoch ein Risiko für ein retardiertes intrauterines Wachstum unter Therapie mit oralen Beta-Blockern. Außerdem wurden

Anzeichen und Symptome einer Beta-Blockade (z.B. Bradykardie, Hypotonie, Atembeschwerden und Hypoglykämie) bei Neugeborenen beobachtet, wenn Beta-Blocker bis zur Entbindung angewendet wurden. Wenn Dorzolamid + Timolol 1A Pharma bis zur Entbindung angewendet wird soll das Neugeborene während der ersten Lebenstage engmaschig überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übertritt. Bei säugenden Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde bei der Nachkommenschaft eine Verringerung der Körpergewichtszu­nahme beobachtet.

Beta-Blocker gehen in die Muttermilch über. Bei therapeutischen Dosen von Timolol Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in der Muttermilch zu finden sind, um klinische Symptome einer Beta-Blockade beim Säugling auszulösen. Um die systemische Resorption zu verringern siehe Abschnitt 4.2.

Ist eine Behandlung mit Dorzolamid + Timolol 1A Pharma erforderlich, wird Stillen nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen, wie verschwommenes Sehen, können die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien entsprachen die für die fixe Kombination beobachteten Nebenwirkungen jenen, die schon zuvor unter Dorzolamidhydrochlo­rid und/oder Timololmaleat berichtet worden waren.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab, ungefähr 1,2 % aller Patienten brachen die Behandlung aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z. B. Lidentzündung und Konjunktivitis).

Wie andere topisch angewendete ophthalmische Arzneimittel, wird Timolol systemisch in den Kreislauf resorbiert. Dies kann ähnliche Nebenwirkungen verursachen, wie sie bei systemischen Betablockern beobachtet werden. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol oder einem ihrer Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol beobachtet.

* * Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter Beta-Blocker-Augentropfen berichtet und können möglicherweise auch unter der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol auftreten.

§ im Zusammenhang mit Timolol beobachtete Nebenwirkung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Für Menschen liegen keine Daten bezüglich Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol vor.

Symptome

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptoren­blockern gesehen wurden, führten, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden objektiven und subjektiven Symptome bei Überdosierung von Dorzolamid sind Elektrolytver­schiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das zentrale Nervensystem.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlo­rid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet, nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung hat symptomatisch und unterstützend zu sein. Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sind zu überwachen. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophthalmika – Beta-Adrenozeptor-Antagonisten – Timolol, Kombinationen

ATC-Code: S01ED51

Wirkungsmecha­nismus

Dorzolamid + Timolol 1A Pharma enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserpro­duktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zugrunde.

Dorzolamidhydrochlo­rid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserpro­duktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstran­sports. Timololmaleat ist ein nicht selektiver Betarezeptoren­blocker. Der genaue Wirkungsmecha­nismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserpro­duktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserab­flusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Verabreichung nur eines Bestandteils.

Nach der Anwendung am Auge senkt Dorzolamid + Timolol 1A Pharma den Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldver­lusts. Dorzolamid + Timolol 1A Pharma senkt den intraokularen Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodation­sspasmus und Pupillenverengung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkungen:

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendruc­ksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol zweimal täglich (verabreicht morgens und beim Zubettgehen) mit der Wirkung von 0,5%igem Timolol und 2,0%igem Dorzolamid, allein oder zusammen gegeben, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, für die eine Kombinationsthe­rapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Beta-Blockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendruc­ksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol zweimal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2%igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5%igem Timolol zweimal täglich. Die augeninnendruc­ksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol zweimal täglich war vergleichbar mit der gleichzeitigen Behandlung mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die augeninnendruc­ksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol zweimal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitgabe aufrechterhalten werden.

Kinder und Jugendliche

Eine 3-monatige, kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2%igen Dorzolamidhydrochlo­rid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die unter 6 Jahren, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Verabreichung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abgeschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, eines Wechsels der Medikation oder anderer Gründe abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlo­rid

Im Gegensatz zu oral verabreichten Carboanhydrase­hemmern ermöglicht die Anwendung von Dorzolamidhydrochlo­rid am Auge eine direkte Wirkungsentfaltung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendruc­ksenkung ohne Störungen des Säure-BasenHaushalts oder die für oral verabreichte Carboanhydrase­hemmer charakteristischen Elektrolytver­schiebungen.

Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Kreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrase­hemmung nach der Anwendung am Auge wurden Wirksubstanz- und Metabolitenkon­zentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrase­hemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen der freien Wirksubstanz verbleiben. Die Muttersubstanz bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die CA-II zwar weniger stark als die Muttersubstanz, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasma-Proteinbindung (ca. 33 %) auf und wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Verabreichung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentration­sabfall des Wirkstoffes führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. vier Monaten.

Nach oraler Gabe von Dorzolamid zur Stimulation der maximalen systemischen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht („Steady State“) erreicht. Im Steady State waren weder freie Wirksubstanz noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrase­hemmung in den roten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach chronischer Anwendung am Auge mit Dorzolamidhydrochlo­rid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktion­sstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkon­zentrationen in den roten Blutkörperchen auf, doch konnten mit diesem Befund keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrase­hemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen direkt in Verbindung gebracht werden.

Timololmaleat

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffes bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher Gabe von 0,5%igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.

Dorzolamid

Bei Kaninchen wurde bei Anwendung maternotoxischer Dosen von Dorzolamid in Verbindung mit einer metabolischen Azidose, Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.

Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlo­rid- und Timololmaleat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitig verabreichtem Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro – und in-vivo -Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potential. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von Dorzolamid + Timolol 1A Pharma keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421)

Natriumcitrat (zur pH Einstellung)

Hydroxyethylce­llulose

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Benzalkoniumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Haltbarkeit nach Anbruch der Flasche: 28 Tage

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Dorzolamid + Timolol 1A Pharma ist verpackt in eine weiße undurchsichtige MDPE Flasche mit versiegelter LDPE Tropferspitze und einer HDPE Kappe mit manipulationssiche­rem Siegelring.

Packungsgrößen:

1 × 5 ml, 2 × 5 ml, 3 × 5 ml, 4 × 5 ml und 6 × 5 ml Flaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

1A Pharma GmbH, 1020 Wien, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 139158

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10.10.2019

10. STAND DER INFORMATION

08/2021

Mehr Informationen über das Medikament Dorzolamid + Timolol 1A Pharma 20 mg/ml + 5 mg/ml - Augentropfen, Lösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139158
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
1A Pharma GmbH, Stella-Klein-Löw-Weg 17, 1020 Wien, Österreich