Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Dorzastad 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Dorzastad 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 ml Augentropfen enthält 20 mg Dorzolamid (als Dorzolamidhydrochlorid) und 5 mg Timolol (als Timololmaleat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
1 ml Augentropfen enthält 0,075 mg Benzalkoniumchlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Augentropfen
Klare, leicht viskose, farblose wässrige Lösung.
4. Klinische Angaben
Dorzastad ist indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Weitwinkelglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Dosierung beträgt 2-mal täglich 1 Tropfen Dorzastad in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.
Durch nasolakrimale Okklusion oder Schließen der Augenlider für 2 Minuten wird die systemische Resorption reduziert. Dadurch kann es zu einer Verringerung von systemischen Nebenwirkungen und zu einer Verstärkung der lokalen Wirkung kommen.
Wird ein weiteres topisches Arzneimittel am Auge angewendet, sollten Dorzastad und das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten appliziert werden.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, vor der Anwendung die Hände zu waschen und darauf zu achten, dass die Tropferspitze des Behältnisses nicht mit dem Auge oder der Umgebung des Auges in Berührung kommt.
Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, darf die Öffnung der Tropferspitze nicht vergrößert werden.
Die Patienten sind auch darauf hinzuweisen, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folge der Anwendung kontaminierter Lösungen sein.
Die Patienten sind über die korrekte Handhabung von Dorzastad Augentropfen zu informieren.
1. Der Sicherheitsstreifen am Flaschenhals muss vor der ersten Anwendung unversehrt sein. Ein Spalt zwischen Flasche und Schraubkappe ist bei ungeöffneter Tropfflasche normal.
2. Die Schraubkappe wird abgeschraubt.
3. Der Kopf des Patienten wird nach hinten gebeugt und das Unterlid leicht herabgezogen, sodass sich zwischen dem Augenlid und dem Auge eine Tasche bildet.
4. Die Flasche wird umgedreht und leicht zusammengedrückt, bis ein einzelner Tropfen in das Auge gelangt. DAS AUGE ODER AUGENLID DÜRFEN NICHT MIT DER TROPFERSPITZE IN BERÜHRUNG KOMMEN.
5. Sofern notwendig, sind die Schritte 3 und 4 am anderen Auge zu wiederholen.
6. Die Flasche ist direkt nach der Anwendung wieder mit der Schraubkappe zu verschließen.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit von Dorzolamid/Timolol-Augentropfen bei pädiatrischen Patienten wurde noch nicht nachgewiesen.
Die Sicherheit von Dorzolamid/Timolol-Augentropfen bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren ist nicht nachgewiesen (Informationen zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren bis unter 6 Jahren siehe Abschnitt 5.1).
4.3 Gegenanzeigen
Dorzolamid/Timolol ist kontraindiziert bei Patienten mit:
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile reaktiver Atemwegserkrankung, einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialem Block, nicht durch Schrittmacher kontrolliertem AV-Block II. oder III. Grades, symptomatischer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder hyperchlorämischer Azidose.Die oben genannten Angaben beziehen sich auf die Wirksubstanzen und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie andere topisch applizierte Ophthalmika kann auch Dorzastad systemisch resorbiert werden. Wegen der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemischen Betablockern. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen ist nach topischer Anwendung am Auge niedriger als nach systemischer Anwendung. Zu einer Reduktion der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.
Herzerkrankungen
Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzversagen) und Hypotonie sollte die Therapie mit Betablockern kritisch abgewogen und eine Therapie mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen und auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.
Aufgrund ihrer negativen Auswirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit Herzblock ersten Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.
Nach Anwendung von Timololmaleat wurde über kardiale Reaktionen berichtet, einschließlich seltener Todesfälle im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz.
Gefäßerkrankungen
Bei der Behandlung von Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen (d.h. schweren Formen des Raynaud-Syndroms) ist Vorsicht geboten.
Atemwegserkrankungen
Nach Anwendung einiger Betablocker am Auge wurde über respiratorische Reaktionen berichtet, einschließlich Todesfällen aufgrund von Bronchospasmus bei Asthmatikern.
Dorzolamid/Timolol sollte bei Patienten mit leichter/mittelschwerer chronischobstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Leberfunktionsstörung
Die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Immunologie und Überempfindlichkeit
Wie andere topisch applizierte Ophthalmika kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Der Wirkstoff Dorzolamid ist ein Sulfonamid. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten einschließlich schwerwiegenden Reaktionen wie Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse..
Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist dieses Präparat abzusetzen.
Unter Therapie mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Abbruch der Therapie mit Dorzolamid/Timolol erwogen werden.
Anaphylaktische Reaktionen
Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können unter Betablockergabe heftiger als normal auf die wiederholte Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren und sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalin-Dosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.
Begleittherapie
Die zusätzliche Gabe folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen:
Dorzolamid und orale Carboanhydrasehemmer topische Betarezeptorenblocker.Absetzen der Therapie
Wie bei systemischen Betablockern sollte, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timolol-Augentropfen erforderlich wird, die Therapie schrittweise abgesetzt werden.
Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade
Hypoglykämie/Diabetes
Bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder labilem Diabetes sollten Betablocker nur mit Vorsicht angewendet werden, da diese die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.
Betablocker können auch die Symptome einer Hyperthyreose verschleiern Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.
Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.
Andere Betablocker
Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können bei Verabreichung von Timolol an Patienten, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten, potenziert werden. Die Reaktion dieser Patienten ist sorgfältig zu überwachen. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern oder zwei topischen Prostaglandinen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrasehemmung
Die Therapie mit oralen Carboanhydrasehemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter der Therapie mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol beobachtet wurden, wurde selten über Urolithiasis berichtet. Da Dorzolamid/Timolol einen topischen Carboanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung von Dorzolamid/Timolol bestehen.
Sonstiges
Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer augeninnendrucksenkenden Medikamenten zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dorzolamid/Timolol-Augentropfen wurden bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft.
Hornhauterkrankungen
Während der Anwendung von Dorzolamid wurde über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekompensation bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularer Operation in der Anamnese berichtet.
Am Auge angewandte Betablocker können zu trockenen Augen führen. Patienten mit Hornhauterkrankungen sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Choroidea-Ablösung
Über Fälle von Choroidea-Ablösung wurde bei Verabreichung von Wirkstoffen, die die Bildung von Kammerwasser unterdrücken (z.B. Timolol, Acetazolamid), nach Filtrationseingriffen berichtet.
Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen nach längerer Therapie berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.
Anästhesie bei Operationen
Beta-blockierende Ophthalmika können die systemischen beta-agonistischen Wirkungen von z.B. Adrenalin blockieren. Wenn der Patient mit Timolol behandelt wird, ist der Anästhesist hierüber zu informieren.
Die Anwendung von Dorzastad kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Dorzastad als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.
Verwendung von Kontaktlinsen
Dorzastad enthält das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid, das Irritationen am Auge hervorrufen kann.
Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen.
Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach Anwendung wieder einzusetzen.
Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden. Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden.
Kinder und Jugendliche Siehe Abschnitt 5.1.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Gezielte Studien hinsichtlich von Wechselwirkungen wurden mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol nicht durchgeführt.
In klinischen Studien wurden Dorzolamid / Timolol Augentropfen gleichzeitig mit den folgenden systemischen Medikamenten ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewendet: ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker, Diuretika, nichtsteroidale Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormone (z.B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).
Wenn Betablocker als Lösung zur Anwendung am Auge gleichzeitig mit oralen Calciumkanalblockern, Betablockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika, Guanethidin und
Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern verabreicht werden, besteht die Möglichkeit additiver Wirkungen, die zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen können.
Eine verstärkte systemische Betablockade (z.B. verminderte Herzfrequenz, Depression) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmstoffen (z.B. Chinidin, SSRI [wie Fluoxetin und Paroxetin]) und Timolol berichtet.
Der Bestandteil Dorzolamid in Dorzolamid/Timolol ist ein Carboanhydrasehemmer, der, obwohl lokal appliziert, systemisch aufgenommen wird. In klinischen Studien traten keine Störungen des Säure-Basen-Haushalts unter Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen auf. Solche Störungen wurden jedoch bei Gabe von oralen Carboanhydrasehemmern berichtet und führten in einigen Fällen zu Wechselwirkungen (z.B. toxische Wirkung unter hochdosierter Therapie mit Salicylaten). Daher sollte die Möglichkeit solcher Wechselwirkungen bei Patienten, die Dorzolamid/Timolol erhalten, berücksichtigt werden.
Gelegentlich wurde über eine Mydriasis infolge einer gleichzeitigen Anwendung von Betablockern am Auge und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.
Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.
Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Dorzolamid/Timolol soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Dorzolamid
Ausreichende klinischen Daten bei exponierten Schwangeren sind nicht verfügbar. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).
Timolol
Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Timolol bei Schwangeren vor. Timolol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Zur Reduktion der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.
In epidemiologischen Studien zeigten sich nach oraler Verabreichung von Betablockern keine teratogenen Wirkungen, aber ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung. Darüber hinaus wurden beim Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z.B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Entbindung verabreicht wurden. Wenn Dorzolamid/Timolol bis zur Geburt angewendet wird, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übertritt. Bei säugenden Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde bei der Nachkommenschaft eine Verringerung der Körpergewichtszunahme beobachtet.
Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Allerdings ist es unter Anwendung therapeutischer Dosen von Timolol in Augentropfen unwahrscheinlich, dass eine ausreichende Menge in der Muttermilch auftritt, um beim Säugling klinische Symptome einer Beta-Blockade auszulösen. Zur Reduktion der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2
Dorzolamid/Timolol soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie Verschwommensehen können bei einigen Patienten die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
4.8 Nebenwirkungen
In klinischen Studien wurden keine für die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol spezifischen Nebenwirkungen beobachtet. Die Nebenwirkungen beschränkten sich auf die schon vorher unter Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichteten Reaktionen. Generell waren die häufigen Nebenwirkungen nur leicht ausgeprägt und führten nicht zu einem Behandlungsabbruch.
Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol behandelt. Ungefähr 2,4% aller Patienten brachen die Behandlung mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab. Ungefähr 1,2% aller Patienten brachen die Behandlung aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z.B. Lidentzündung und Konjunktivitis).
Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol oder einem ihrer Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet:
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig: (>1/10), häufig: (>1/100 bis <1/10), gelegentlich: (>1/1.000 bis <1/100), selten: (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nach abschätzbar).
Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen
Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen :
Häufig: Kopfschmerzen*
Selten: Schwindel*, Parästhesien*
Timololmaleat-Augentropfen:
Häufig: Kopfschmerzen*
Gelegentlich: Schwindel*, Depression*
Selten: Schlaflosigkeit*, Alpträume*, Gedächtnisverlust, Parästhesien*, Verstärkung der objektiven und subjektiven Symptome einer Myasthenia gravis, Verminderung der Libido*, zerebrovaskulärer Insult*
Nicht bekannt: Halluzination#
Augenerkrankungen
Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:
Sehr häufig: Brennen und Stechen
Häufig: konjunktivale Injektion, Verschwommensehen, Hornhauterosion, Jucken der Augen, Tränen
Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:
Häufig: Lidentzündung*, Lidreizung*
Gelegentlich: Iridozyklitis*
Selten: Reizungen einschließlich Rötung*, Schmerzen*, Krustenbildung an den Augenlidern*, transitorische Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete), Hornhautödem*, okuläre Hypotonie*, Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)
Nicht bekannt: Fremdkörpergefühl im Auge
Timololmaleat-Augentropfen:
Häufig: subjektive und objektive Symptome von Reizerscheinungen an den Augen einschließlich Blepharitis, Keratitis*, herabgesetzte Hornhautsensibilität und trockene Augen*
Gelegentlich: Sehstörungen einschließlich Refraktionsänderungen (in einigen Fällen aufgrund des Absetzens einer Miotikatherapie)
Selten: Ptosis, Diplopie, Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Timololmaleat-Augentropfen:
Selten: Tinnitus*
Herz- und Gefäßerkrankungen
Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol: Selten: Palpitationen
Timololmaleat-Augentropfen:
Gelegentlich: Bradykardie*, Synkope*
Selten: Hypotonie*, Schmerzen im Brustbereich*, Ödem*, Arrhythmie*, kongestive Herzinsuffizienz*, Herzblock*, Herzstillstand*, zerebrale Ischämie, Claudicatio, Raynaud-Phänomen*, kalte Hände und Füße*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:
Häufig: Sinusitis
Selten: Kurzatmigkeit, respiratorische Insuffizienz, Rhinitis
Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:
Selten: Epistaxis*
Nicht bekannt: Dyspnoe
Timololmaleat-Augentropfen:
Gelegentlich: Dyspnoe*
Selten: Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender bronchospastischer Erkrankung), Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:
Sehr häufig: Geschmacksstörungen
Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:
Häufig: Übelkeit*
Selten: Reizung im Rachenbereich, Mundtrockenheit*
Timololmaleat-Augentropfen:
Gelegentlich: Übelkeit*, Dyspepsie*
Selten: Diarrhö, Mundtrockenheit*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:
Selten: Kontaktdermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:
Selten: Exanthem*
Timololmaleat-Augentropfen:
Selten: Alopezie*, psoriasiformes Exanthem oder Verschlechterung einer Psoriasis*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Timololmaleat-Augentropfen:
Selten: systemischer Lupus erythematodes
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:
Gelegentlich: Urolithiasis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Timololmaleat-Augentropfen:
Selten: Peyronie-Krankheit*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:
Selten: subjektive und objektive Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Anaphylaxie, selten Bronchospasmus
Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:
Häufig: Asthenie/Fatigue*
Timololmaleat-Augentropfen:
Gelegentlich: Asthenie/Fatigue
Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol beobachtet.
#Im Zusammenhang mit Timolol beobachtete Nebenwirkung
Laborbefunde
Die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol wurde in klinischen Studien nicht mit klinisch relevanten Elektrolytstörungen in Verbindung gebracht.
Timolol wird, wie auch andere topisch angewendete Ophthalmika, in den systemischen Kreislauf resorbiert, was zu ähnlichen Nebenwirkungen führen kann, wie sie unter systemischen Betablockern beobachtet werden. Die Inzidenz von systemischen Nebenwirkungen ist nach topischer Anwendung am Auge niedriger als nach systemischer Anwendung. Die aufgeführten Nebenwirkungen umfassen Reaktionen, die in der Klasse der ophthalmologischen Betablocker beobachtet wurden.
Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter ophthalmologischen Betablockern beobachtet und können potenziell auch unter Dorzolamid/Timolol auftreten (Häufigkeit nicht bekannt):
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Hypoglykämie
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Herzversagen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Nicht bekannt: Abdominalschmerzen, Erbrechen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: Myalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Nicht bekannt: Sexuelle Funktionsstörungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Für Menschen liegen keine Daten bezüglich Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol vor.
Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptorenblockern gesehen wurden, führten, wie z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden Zeichen und Symptome bei Überdosierung von Dorzolamid sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das zentrale Nervensystem.
Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet, nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie.
Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.
5. Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen
ATC-Code: S01ED51
Wirkungsmechanismus
Die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zugrunde.
Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserproduktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports. Timololmaleat ist ein nichtselektiver Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht genau bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch auch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks verglichen mit der Verabreichung nur eines Bestandteils.
Nach topischer Applikation senkt die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol den erhöhten Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldverlusts.
Die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol senkt den intraokularen Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.
Pharmakodynamische Wirkungen
Klinische Wirkungen:
Erwachsene Patienten
Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol 2-mal täglich (verabreicht morgens und beim Zubettgehen) mit der Wirkung von 0,5%-igem Timolol und 2,0%-igem Dorzolamid, alleine oder als Kombination gegeben, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, für die eine Kombinationstherapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol 2-mal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2,0%-igem Dorzolamid 3-mal täglich oder 0,5%-igem Timolol 2-mal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol 2-mal täglich war vergleichbar mit der gleichzeitigen Behandlung mit Dorzolamid 2-mal täglich und Timolol 2-mal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol 2-mal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitgabe aufrechterhalten werden.
Kinder und Jugendliche
Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2%-igen Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren, und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, die fixe
Kombination von Dorzolamid und Timolol in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die 2-mal tägliche Verabreichung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abgeschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, eines Wechsels der Medikation oder aus anderen Gründen abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Dorzolamidhydrochlorid
Im Gegensatz zu oral verabreichten Carboanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine direkte Wirkungsentfaltung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendrucksenkung ohne Störungen des Säure-Basen-Haushalts oder die für oral verabreichte Carboanhydrasehemmer charakteristischen Elektrolytverschiebungen.
Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Kreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Gabe wurden Wirksubstanz- und Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen der freien Wirksubstanz verbleiben. Die Muttersubstanz bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die CA-II zwar weniger stark als die Muttersubstanz, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er sich in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasma-Proteinbindung (ca. 33%) auf und wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Verabreichung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentrationsabfall führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. 4 Monaten.
Nach oraler Gabe von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht (Steady State ) erreicht. Im Steady State waren weder freie Wirksubstanz noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.
Timololmaleat
In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel bei 6 Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach 2-mal täglicher Gabe von 0,5%-igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.
Dorzolamid
Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.
Timolol
Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.
Darüber hinaus wurden im Tierversuch nach topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlorid- und Timololmaleat-Augentropfen bzw. nach gleichzeitiger Gabe von Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro – und In-vivo -Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potential. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.
6. Pharmazeutische Angaben
Mannitol, Hydroxyethylcellulose, Natriumcitrat, Natriumhydroxid zur pH-Einstellung, Benzalkoniumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Nach Anbruch: 28 Tage.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Weiße opake MDPE-Augentropfenflasche mit versiegelter LDPE-Tropferspitze und HDPE-Schraubkappe mit Originalverschluss in einer Faltschachtel.
Originalpackung mit 1 × 5-ml-Flasche, 3 × 5-ml-Flasche, 6 × 5-ml-Flasche Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebraucht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien
8. Zulassungsnummer
1–30191
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 17.03.2011
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08.02.2016
10. Stand der Information
11.2019
Mehr Informationen über das Medikament Dorzastad 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30191
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich