Donepezil Krka 10 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Donepezil Krka 5 mg Filmtabletten

Donepezil Krka 10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Donepezil Krka 5 mg: Jede Filmtablette enthält 5 mg Donepezilhydrochlo­rid entsprechend 4,56 mg Donepezil.

Donepezil Krka 10 mg: Jede Filmtablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlo­rid entsprechend 9,12 mg Donepezil.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

5 mg: weiße bis fast weiße, runde, mit einem Durchmesser von ca. 7 mm, bikonvexe Filmtabletten.

10 mg: gelblich-braune, runde, mit einem Durchmesser von ca. 9 mm, bikonvexe Filmtabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Donepezil Krka ist indiziert zur symptomatischen Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene/Ältere Patienten:

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag begonnen (einmal tägliche Gabe). Die Dosis von 5 mg/Tag sollte mindestens einen Monat lang beibehalten werden, um das Ansprechen auf die Behandlung beurteilen zu können und Steady-State-Konzentrationen von Donepezilhydrochlo­rid im Blutplasma zu erreichen. Nach einer klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg/Tag nach einem Monat kann die Donepezil Krka Dosis bei Bedarf auf 10 mg/Tag (einmal tägliche Gabe) erhöht werden.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 10 mg/Tag. Dosen von mehr als 10 mg/Tag wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Demenz vom Alzheimer-Typ erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Diagnose sollte nach anerkannten Richtlinien erfolgen (z. B. DSM IV, ICD 10). Eine Behandlung mit Donepezil sollte nur dann eingeleitet werden, wenn dem Patienten eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten regelmäßig überwacht. Eine Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, solange sich ein therapeutischer Nutzen für den Patienten feststellen lässt. Der klinische Nutzen von Donepezil sollte daher regelmäßig neu bewertet werden. Bei Hinweisen darauf, dass kein therapeutischer Nutzen mehr gegeben ist, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden. Das individuelle Ansprechen auf eine Therapie mit Donepezil ist nicht vorhersehbar.

Bei Absetzen der Behandlung sieht man eine stufenweise Abnahme der positiven Wirkung von Donepezil.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann das gleiche Dosierungsschema verwendet werden, da die Clearance von Donepezil hierdurch nicht beeinträchtig­t wird.

Aufgrund möglicher erhöhter Exposition bei leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Dosissteigerung entsprechend der individuellen Toleranz erfolgen. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberinsuffizi­enz vor.

Kinder und Jugendliche

Donepezil Krka wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Donepezil Krka sollte am Abend unmittelbar vor dem Zubettgehen eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Piperidinderivate oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezil bei Patienten mit schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ, anderen Formen der Demenz oder anderen Störungen der Gedächtnisleistung (z. B. altersbedingtem kognitiven Leistungsabfall) wurde nicht untersucht.

Anästhesie

Da es sich bei Donepezil Krka um einen Cholinesterase-Hemmer handelt, ist es wahrscheinlich, dass die Wirkung von Muskelrelaxantien des Succinylcholin-Typs durch das Arzneimittel während einer Anästhesie verstärkt wird.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinesterase-Hemmer vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz ausüben (z. B. Bradykardie). Die Möglichkeit dieser Wirkungen kann insbesondere bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom) oder anderen supraventrikulären Störungen der kardialen Erregungsleitung, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.

Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder verlängerter Sinuspausen berücksichtigt werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von QTc-Intervallverlänge­rung und Torsade de Pointes berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestehender QTc-Verlängerung oder QTc-Verlängerung in der Familienanamnese, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanter bestehender Herzerkrankung (z. B. nicht kompensierte Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, Bradyarrhythmien) oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie). Eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein.

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zur Bildung von Magen- und Darmulcera, z. B. Patienten mit Ulcera in der Anamnese oder gegenwärtig mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelte Patienten, sollte auf entsprechende Symptome geachtet werden. Mit Donepezil durchgeführte klinische Studien zeigten jedoch im Vergleich mit Placebo keine erhöhte Inzidenzrate peptischer Ulcera oder gastrointestinaler Blutungen.

Urogenitalsystem

Obwohl entsprechende Nebenwirkungen in klinischen Studien zu Donepezil nicht beobachtet wurden, können Cholinomimetika zu Blasenentleerun­gsstörungen führen.

Neurologische Störungen

Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potential besitzen, generalisierte Krampfanfälle auszulösen. Die Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein.

Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen.

Neuroleptisches Malignes Syndrom (NMS)

NMS (Neuroleptisches Malignes Syndrom) ist eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung und durch Hyperthermie, Muskelsteifheit, autonome Instabilität, veränderten Bewusstseinszustand und erhöhte Serum-Kreatinin-Phosphokinase-Level gekennzeichnet. Sehr selten wurde berichtet, dass NMS in Zusammenhang mit Donezepil auftrat, besonders bei Patienten mit gleichzeitiger Antipsychotika-Therapie. Weitere Anzeichen können eine Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn bei einem Patienten Symptome und Anzeichen auftreten, die auf ein NMS hindeuten oder bei unerklärlich hohem Fieber ohne klinische Manifestation von NMS, ist die Behandlung zu beenden.

Erkrankungen der Atemwege

Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkungsweise sollten Cholinesterase-Hemmer Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Die Anwendung von Donepezil Krka zusammen mit anderen Acetylcholines­terasehemmern sowie mit Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberfunktion­sstörung

Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion vor.

Mortalität in klinischen Studien zu Vaskulärer Demenz

Drei klinische Studien über jeweils 6 Monate an Patienten, die den NINDS-AIREN Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) entsprachen, wurden durchgeführt. Die NINDS-AIREN Kriterien wurden festgelegt, um Patienten mit Demenz aufgrund vaskulärer Ursachen zu identifizieren und Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ ausschließen zu können. In der ersten Studie waren die Mortalitätsraten 2/198 (1,0 %) unter 5 mg Donepezilhydrochlo­rid, 5/206 (2,4 %) unter 10 mg Donepezilhydrochlo­rid, und 7/199 (3,5 %) unter Placebo. In der zweiten Studie lag die Mortalität bei 4/208 (1,9 %) unter 5 mg Donepezilhydrochlo­rid, 3/215 (1,4 %) unter 10 mg Donepezilhydrochlo­rid und 1/193 (0,5 %) unter Placebo. In der dritten Studie lag die Mortalität bei 11/648 (1,7 %) unter 5 mg Donepezilhydrochlo­rid und 0/326 (0 %) unter Placebo. Die Mortalitätsrate in den drei Studien zu vaskulärer Demenz unter Donepezilhydrochlo­rid (1,7 %) war zahlenmäßig höher als in der Placebo-Gruppe (1,1 %), dieser Unterschied war aber statistisch nicht signifikant. Die Mehrzahl der Todesfälle bei Patienten, die entweder Donepezilhydrochlo­rid oder Placebo einnahmen, war auf verschiedene Ursachen im Zusammenhang mit der Gefäßerkrankung zurückzuführen, und war bei einer älteren Bevölkerung mit vaskulären Erkrankungen zu erwarten. Eine Auswertung aller schweren nicht-fatalen und fatalen vaskulären Zwischenfälle zeigte keinen Unterschied in der Anzahl des Auftretens zwischen der Gruppe unter Donepezilhydrochlo­rid und der unter Placebo.

In gepoolten Studien zur Demenz vom Alzheimer-Typ (n= 4146), und bei einem Poolen dieser Alzheimer-Studien mit anderen Demenz-Studien einschließlich der Studien bei vaskulärer Demenz (totale n=6888) war die Mortalität in der Placebo-Gruppe höher als in der Gruppe, die Donepezilhydrochlo­rid erhielt.

Donepezil Krka enthält Lactose.

Patienten mit der seltenen, heriditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder GlukoseGalaktose-Malabsorption­ssyndrom sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochlo­rid und/oder dessen Metaboliten hemmen beim Menschen nicht den Stoffwechsel von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Der Stoffwechsel von Donepezilhydrochlo­rid wird durch eine gleichzeitige Anwendung von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst. In-vitro Untersuchungen haben nachgewiesen, dass die Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 und – in geringerem Umfang – 2D6 am Metabolismus von Donepezil beteiligt sind. I n-vitro -Studien zu Arzneimittelwechsel­wirkungen haben gezeigt, dass Ketoconazol und Chinidin, die Inhibitoren für CYP3A4 und 2D6 sind, den Metabolismus von Donepezil hemmen. Folglich könnten diese und weitere CYP3A4-Inhibitoren, wie Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, z. B. Fluoxetin, den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30 %.

Enzyminduktoren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol, könnten die Plasmaspiegel von Donepezil erniedrigen. Da das Ausmaß der Hemmung oder Induktion unbekannt ist, sollten solche Arzneimittelkom­binationen nur mit Vorsicht angewandt werden. Donepezilhydrochlo­rid verfügt über das Potential, die Wirkung anderer Arzneimittel mit anticholinerger Aktivität zu beeinflussen. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Arzneimitteln mit neuromuskulärer Blockadewirkung oder cholinergen Agonisten sowie Beta-Blockern, die Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung ausüben.

Im Zusammenhang mit Donepezil wurden Fälle von QTc-Intervallverlänge­rung und Torsade de Pointes berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn Donepezil in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein. Beispiele sind:

– Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin)

– Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol)

– Bestimmte Antidepressiva (z. B. Citalopram, Escitalopram, Amitriptylin)

– Andere Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Sertindol, Pimozid, Ziprasidon)

– Bestimmte Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin)

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten bezüglich der Anwendung von Donepezil an schwangeren Frauen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine teratogene Wirkung, es zeigte sich jedoch eine peri-und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Donepezil sollte, außer wenn unbedingt notwendig, während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Donepezil wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlo­rid in die Muttermilch übergeht, und es liegen diesbezüglich auch keine Untersuchungen an stillenden Müttern vor. Frauen unter Behandlung mit Donepezil sollten daher nicht stillen.

Fertilität

In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen jedoch keine entsprechenden Daten hinsichtlich der Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezil hat einen geringen bzw. mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Eine Demenz kann eine Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bedingen. Außerdem kann Donepezil Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe verursachen, hauptsächlich zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung. Die Fähigkeit von Patienten, die am Alzheimer Syndrom leiden und unter Behandlung mit Donepezilhydrochlo­rid stehen, weiterhin aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen komplizierte Maschinen zu bedienen, sollte regelmäßig vom behandelnden Arzt überprüft werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Donepezil sind Diarrhö, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Nebenwirkungen, die häufiger als ein Einzelfall berichtet wurden, sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet angegeben. Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Bei Untersuchungen an Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

* * Halluzinationen, Abnormale Träume, Alpträume, Agitation und aggressives Verhalten wurden berichtet, und verschwanden bei Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung.

* ** In Fällen unerklärlicher Leberfunktion­sstörungen sollte ein Absetzen von Donepezilhydrochlo­rid erwogen werden.

* *** Berichten zufolge trat Rhabdomyolyse unabhängig von einem malignen neuroleptischen Syndrom und in engem zeitlichem Zusammenhang mit Beginn einer Donepezil-Therapie oder infolge einer Donepezil-Dosiserhöhung auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Symptome

Die geschätzte mittlere letale Dosis von Donepezilhydrochlo­rid nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis an Mäuse und Ratten lag bei 45 bzw. 32 mg/kg oder etwa dem 225– bzw. 160fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis von 10 mg pro Tag. An Tieren wurden dosisbezogene Anzeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet: einschließlich Herabsetzung der Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenabsonderung, klonische Konvulsionen, Atemdepression, Speichelfluss, Pupillenverengung, Faszikulationen und erniedrigte Oberflächentem­peratur des Körpers.

Eine Überdosierung von Cholinesterase-Hemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, gekennzeichnet durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schweißausbrüche, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfälle­.Zunehmende Muskelschwäche ist möglich, was bei Beteiligung der Atemmuskulatur tödlich verlaufen kann.

Behandlung

Wie bei allen anderen Überdosierungen sollten allgemeine Unterstützungsmaßnah­men eingesetzt werden. Tertiäre Anticholinergika wie z. B. Atropin können als Antidot bei einer Überdosis von Donepezil Krka eingesetzt werden. Auf Wirkung titriertes intravenöses Atropinsulfat wird empfohlen: eine Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i.v. mit nachfolgenden Dosen auf der Basis des klinischen Ansprechens. Bei anderen Cholinomimetika wurden atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet, wenn diese gleichzeitig mit quaternären Anticholinergika wie z. B. Glycopyrrolat angewendet wurden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlo­rid und/oder dessen Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidementiva, Cholinesterase­hemmer ATC-Code: N06DA02

Wirkmechanismus

Bei Donepezilhydrochlo­rid handelt es sich um einen spezifischen und reversiblen Inhibitor der Acetylcholines­terase, der im Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Donepezilhydrochlo­rid ist als Hemmer dieses Enzyms in vitro mehr als 1000mal stärker wirksam als bei der Hemmung der Butyrylcholines­terase, eines hauptsächlich außerhalb des zentralen Nervensystems angetroffenen Enzyms.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Alzheimer-Demenz

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz führte die Gabe einer einmal täglichen Dosis von 5 mg bzw.

10 mg Donepezil in klinischen Studien zu einer Steady-state-Inhibierung der Aktivität der Acetylcholines­terase (gemessen in Erythrozytenmem­branen) von 63,6 % bzw. 77,3 % (Erhebung nach Dosisapplikation). Es konnte gezeigt werden, dass die durch Donepezilhydrochlo­rid bewirkte Hemmung der Acetylcholines­terase (AChE) in den roten Blutkörperchen mit den Veränderungen in der ADAS-cog, einer empfindlichen Skala zur Untersuchung bestimmter Aspekte der Wahrnehmung, übereinstimmt. Das Potential von Donepezilhydrochlo­rid, die neuropathologische Grunderkrankung in ihrem Verlauf zu beeinflussen, ist nicht untersucht worden. Daher kann nicht der Schluss gezogen werden, dass Donepezil eine Wirkung auf das Fortschreiten der Erkrankung ausübt.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Donepezil wurde in vier Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Die Behandlungsdauer betrug in 2 dieser Studien 6 Monate und in 2 Studien 1 Jahr.

Nach einer der Studien mit 6 Monaten Laufzeit fand am Ende der Behandlung mit Donepezil eine Auswertung statt, in der eine Kombination von drei Wirksamkeitskri­terien benutzt wurde: ADAS-cog (ein Maß für die kognitive Leistung), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input — ein Maß für die Globalfunktion) und ADL (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale — ein Maß für die Fähigkeit, in der Gesellschaft, zu Hause, bei Hobbys und persönlicher Pflege zurechtzukommen).

Patienten, die die unten genannten Kriterien erfüllten, galten als Responder.

Response = Verbesserung bei ADAS-cog um mindestens 4 Punkte

Keine Verschlechterung anhand von CIBIC +

Keine Verschlechterung bei den Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) laut der Subskala der Clinical Dementia Rating Scale

* p < 0,05

p < 0,01

Donepezil bewirkte eine dosisabhängige, statistisch signifikante Erhöhung des Prozentsatzes der Patienten, bei denen ein Therapieansprechen festgestellt wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Die Plasmakonzentra­tionen und die Fläche unter der Kurve steigen proportional zur Dosis an. Die terminale Halbwertszeit liegt etwa bei 70 Stunden, so dass die Verabreichung von je einer Tagesdosis über mehrere Tage langsam zu einem Steady state führt. Ein näherungsweiser Steady state wird innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nachdem der Steady state erreicht ist, zeigen die Plasmakonzentra­tionen von Donepezilhydrochlo­rid und die zugehörige pharmakodynamische Aktivität nur geringe Tagesschwankungen.

Die Resorption von Donepezilhydrochlo­rid wurde durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung

Donepezilhydrochlo­rid ist beim Menschen zu etwa 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die PlasmaProtein-Bindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyl-Donepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlo­rid in den verschiedenen Geweben des Körpers ist nicht endgültig untersucht worden. In einer an gesunden männlichen Probanden durchgeführten Studie zum Substanzgleichge­wicht konnten jedoch 240 Stunden nach Verabreichung einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezilhydrochlo­rid circa 28 % der markierten Substanz nicht wiedergewonnen werden. Dies legt den Schluss nahe, dass Donepezilhydrochlo­rid und/oder dessen Metaboliten möglicherweise für mehr als 10 Tage im Körper verbleiben.

Biotransforma­tion/Eliminati­onStoffwechsel/Au­sscheidung

Donepezilhydrochlo­rid wird sowohl mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden als auch durch das Cytochrom P450-System zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt, von denen nicht alle identifiziert wurden. Nach Gabe einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezilhydrochlo­rid lag die Plasmaradioak­tivität, ausgedrückt als Prozentsatz der applizierten Dosis, in erster Linie als unverändertes Donepezilhydrochlo­rid vor (30 %), 6-O-Desmethyl-Donepezil (11 % – einziger Metabolit, der eine dem Donepezilhydrochlo­rid ähnliche Aktivität zeigt), Donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-Desmethyl-Donepezil (7 %) und das Glucuronidkonjugat von 5-O-Desmethyl-Donepezil (3 %). Circa 57 % der gesamten verabreichten Radioaktivität wurden aus dem Urin (17 % als unverändertes Donepezil) und 14,5 % aus den Fäzes wiedergewonnen. Dies legt den Schluss nahe, dass Biotransformation und Ausscheidung über den Urin die primären Eliminationswege darstellen. Es gibt keine Nachweise für die Annahme, dass eine enterohepatische Rezirkulation von Donepezilhydrochlo­rid und/oder irgendeines seiner Metaboliten stattfindet.

Der Abfall der Donepezil-Konzentrationen im Plasma erfolgt mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht, ethnische Abstammung und Rauchgewohnheiten haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentra­tionen von Donepezilhydrochlo­rid. Die Pharmakokinetik von Donepezil wurde nicht bei älteren gesunden Menschen oder bei Alzheimer-Patienten oder bei Patienten mit vaskulärer Demenz untersucht. Jedoch stimmen die mittleren Plasmaspiegel bei Patienten weitgehend mit denen von jungen gesunden Freiwilligen überein.

Leberfunktion­sstörung

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung der Leber wiesen im Steady state höhere Konzentrationen von Donepezil auf: Anstieg der mittleren AUC um 48 %, der mittleren Cmax um 39 % (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach groß angelegten Testreihen an Versuchstieren übt diese Substanz nur wenige Wirkungen aus, die von der beabsichtigten pharmakologischen Wirkung abweichen und die mit seiner Wirkung als cholinerges Stimulans in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.9).

Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten in vitro vereinzelt bei Konzentrationen beobachtet werden, die bereits offensichtlich zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im Steady state.

Im murinen Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte beobachtet. Langzeit-Kanzerogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potential. Donepezilhydrochlo­rid zeigte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten und erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen, hatte jedoch eine leichte Auswirkung auf Totgeburten und frühes Überleben der Jungen, wenn es trächtigen Ratten in der 50fachen Humandosis verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat mikrokristalline Cellulose Maisstärke

Hydroxypropyl­cellulose

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug

Titandioxid (E171)

Hypromellose

Macrogol 400

Eisenoxid, gelb (E172) – nur in 10 mg Tabletten

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (OPA/Alu/PVC//Alu): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Polyethylen (HDPE) Tabletenbehältnis mit manipulationssiche­rem Polypropylen (PP) Schraubverschluss: 250 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Donepezil Krka 5 mg Filmtabletten: 1–30883

Donepezil Krka 10 mg Filmtabletten: 1–30884

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17.11.2011

Datum der Verlängerung der Zulassung: 02.06.2017

10. STAND DER INFORMATION

01/2022

Mehr Informationen über das Medikament Donepezil Krka 10 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30884
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Krka, d. d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien