Donepezil Genericon 5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Donepezil Genericon 5 mg Filmtabletten

Donepezil Genericon 10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette Donepezil Genericon 5 mg enthält 5,22 mg Donepezilhydrochlo­rid-Monohydrat, entsprechend 5 mg Donepezilhydrochlo­rid, entsprechend 4,56 mg Donepezil.

Jede Filmtablette Donepezil Genericon 10 mg enthält 10,44 mg Donepezilhydrochlo­rid-

Monohydrat, entsprechend 10 mg Donepezilhydrochlo­rid, entsprechend 9,12 mg Donepezil.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung :

Jede Filmtablette Donepezil Genericon 5 mg enthält 95,7 mg Lactose-Monohydrat sowie 0,23 mg Natrium pro Filmtablette.

Jede Filmtablette Donepezil Genericon 10 mg enthält 191,4 mg Lactose-Monohydrat sowie 0,45 mg Natrium pro Filmtablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Donepezil Genericon sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung “D9EI” auf der einen Seite und “5“ auf der anderen Seite.

Donepezil Genericon 10 mg sind gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung “D9EI” auf der einen Seite und “10“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Donepezilhydrochlo­rid ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz vom Alzheimer-Typ.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene/ältere Patienten

Die Behandlung wird mit 5 mg täglich (Einzeltagesdosis) begonnen. Die Dosis von 5 mg täglich hat während mindestens einem Monat eingenommen zu werden, da erst nach einem Monat das klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und erst dann die Steady-state – Konzentration von Donepezilhydrochlo­rid erreicht wird. Nach der klinischen Beurteilung der einmonatigen Therapie mit täglich 5 mg Donepezilhydrochlo­rid kann die Dosis auf 10 mg gesteigert werden (Einzeltagesdosis). Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 10 mg. Tägliche Dosen über 10 mg sind in den klinischen Studien nicht untersucht worden.

Die Behandlung hat von einem Arzt mit Erfahrung auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz eingeleitet und überwacht zu werden. Die Diagnose hat nach anerkannten

Richtlinien (z.B. DSM IV, ICD 10) zu erfolgen. Eine Behandlung mit Donepezilhydrochlo­rid darf nur dann erfolgen, wenn eine Betreuungsperson verfügbar ist, welche die regelmäßige Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Behandlung mit der Erhaltungsdosis kann solange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten besteht. Deshalb ist der klinische Nutzen von Donepezilhydrochlo­rid regelmäßig neu zu bewerten. Ein Absetzen der Behandlung ist dann in Erwägung zu ziehen, wenn keine therapeutische Wirkung mehr erkennbar ist. Ein individuelles Ansprechen auf Donepezilhydrochlo­rid ist nicht vorhersehbar.

Nach Absetzen der Therapie wurde ein graduelles Abklingen der positiven Wirkungen von Donepezilhydrochlo­rid beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Verabreichung von Donepezilhydrochlo­rid an Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Anwendung bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktion­sstörung

Ein ähnliches Dosierungsschema kann bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlo­rid von einer solchen Störung nicht beeinflusst wird.

Aufgrund einer möglichen erhöhten Belastung bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 5.2) hat eine Dosissteigerung nach individueller Verträglichkeit zu erfolgen. Zur Anwendung bei Patienten mit einer schweren Leberfunktion­sstörung liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Donepezil Genericon ist abends, unmittelbar vor dem Schlafengehen, oral einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlo­rid, Piperidinderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezilhydrochlo­rid bei Patienten mit schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ, anderen Formen der Demenz oder anderen Störungen der Gedächtnisleistung (z.B. altersbedingtem kognitiven Leistungsabfall) wurde nicht untersucht.

Narkose

Da es sich bei Donepezilhydrochlo­rid um einen Cholinesterase-Hemmer handelt, ist bei einer Narkose mit einer Verstärkung der muskelentspannenden Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinylcholintyp zu rechnen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterase­hemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben (z.B. Bradykardie). Das mögliche Auftreten dieser Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit „Sick-Sinus-Syndrom“ oder anderen Störungen des supraventrikulären Reizleitungssystems des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.

Über Synkopen und Krampfanfälle wurde berichtet. Bei der Untersuchung dieser Patienten ist die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen in Betracht zu ziehen.

Nach Markteinführung wurden Fälle von QTc-Intervallverlänge­rung und Torsade de Pointes berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestehender QTc-Verlängerung oder QTc-Verlängerung in der Familienanamnese, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanter bestehender

Herzerkrankung (z.B. nicht kompensierte Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, Bradyarrhythmien) oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie). Eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein.

Gastrointestinale Erkrankungen

Patienten mit erhöhtem Ulkusrisiko, z.B. Patienten mit Ulkuskrankheit in der Anamnese oder solche mit gleichzeitiger Gabe von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSARs), haben auf entsprechende Symptome überwacht zu werden. In den klinischen Prüfungen mit Donepezilhydrochlo­rid ergab sich jedoch im Vergleich zu Plazebo keine erhöhte Inzidenz von Ulkuskrankheit oder gastrointestinalen Blutungen.

Urogenitaltrakt

Cholinergika können Blasenhalsobstruk­tionen verursachen; in den klinischen Prüfungen mit Donepezilhydrochlo­rid wurden solche Wirkungen allerdings nicht beobachtet.

Neurologische Störungen

Krampfanfälle: Cholinergika gelten als mögliche Auslöser von generalisierten Krampfanfällen. Diese können allerdings auch ein Symptom der Alzheimer-Krankheit sein.

Cholinergika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Es liegen sehr seltene Berichte über MNS, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, die durch Hyperthermie, Muskelsteifheit, autonome Instabilität, veränderten Bewusstseinszustand und erhöhte Serumwerte von Creatinphospho­kinase gekennzeichnet ist, in Verbindung mit Donepezil vor, insbesondere bei Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Antipsychotika. Zu den weiteren Anzeichen können auch Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen zählen. Falls ein Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die ein MNS vermuten lassen, oder unerklärbares hohes Fieber ohne weitere klinische Anzeichen von MNS zeigt, ist die Behandlung abzusetzen.

Lungenkrankheiten

Aufgrund ihrer cholinergen Wirkung sind Cholinesterase­hemmer nur mit entsprechender Vorsicht an Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese zu verschreiben. Die gleichzeitige Verabreichung von Donepezilhydrochlo­rid mit anderen Acetylcholines­terasehemmern, Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems ist zu vermeiden.

Schwere Leberinsuffizienz

Für diese Patientengruppe liegen keine Daten vor.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz

Drei klinische Studien über jeweils 6 Monate an Patienten, die den NINDS-AIREN Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz entsprachen, wurden durchgeführt. Die NINDS-AIREN Kriterien wurden festgelegt um Patienten mit Demenz aufgrund vaskulärer Ursachen zu identifizieren und Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ ausschließen zu können. In der ersten Studie waren die Mortalitätsraten 2/198 (1,0%) unter 5 mg Donepezil Hydrochlorid, 5/206 (2,4%) unter 10 mg Donepezil Hydrochlorid, und 7/199 (3,5%) unter Plazebo. In der zweiten Studie lag die Mortalität bei 4/208 (1,9%) unter 5 mg Donepezil Hydrochlorid, 3/215 (1,4%) unter 10 mg Donepezil Hydrochlorid und 1/193 (0,5%) unter Plazebo. In der dritten Studie lag die Mortalität bei 11/648 (1,7%) unter 5 mg Donepezil Hydrochlorid und 0/326 (0%) unter Plazebo. Die durchschnittliche Mortalitätsrate in den drei Studien zu vaskulärer Demenz unter Donepezil Hydrochlorid (1,7%) war zahlenmäßig höher als in der Plazebo-Gruppe (1,1%), dieser Unterschied war aber statistisch nicht signifikant. Die Mehrzahl der Todesfälle bei Patienten, die entweder Donepezil Hydrochlorid oder Plazebo einnahmen, war auf verschiedene Ursachen im Zusammenhang mit der Gefäßerkrankung zurückzuführen und war bei einer älteren Bevölkerung mit vaskulären Erkrankungen zu erwarten. Eine Auswertung aller schweren nicht- fatalen und fatalen vaskulären Zwischenfälle zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens zwischen der Gruppe unter Donepezil Hydrochlorid und der unter Plazebo.

In gepoolten Studien zur Demenz vom Alzheimer-Typ (n=4146), und bei einem Poolen dieser Alzheimer- Studien mit anderen Demenz-Studien einschließlich der Studien bei vaskulärer Demenz (n=6888) war die Mortalität in der Plazebo-Gruppe höher als in der Gruppe, die Donepezil Hydrochlorid erhielt.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit seltenen Erbkrankheiten wie Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochlo­rid und/oder seine Metaboliten bewirken beim Menschen keine Hemmung des Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Der Metabolismus von Donepezilhydrochlo­rid wird durch die gleichzeitige Gabe von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst. In-vitro Studien haben gezeigt, dass die Cytochrom P450 Isoenzyme 3A4 und, in geringem Ausmaß, 2D6 an der Metabolisierung von Donepezil beteiligt sind. In-vitro durchgeführte Wechselwirkun­gsstudien zeigten, dass Ketoconazol und Chinidin als Hemmer von CYP3A4 bzw. 2D6 den Metabolismus von Donepezil hemmen. Aus diesem Grund könnten diese und andere Hemmer von CYP3A4 wie etwa Itraconazol und Erythromycin, sowie Hemmer des Isoenzyms CYP2D6 wie Fluoxetin den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer klinischen Prüfung an gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezilspiegel um etwa 30 %.

Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol können die Donepezilspiegel verringern. Da die Größenordnung dieser Hemm- bzw. Induktionswirkung noch nicht bekannt ist, sind solche Kombinationen nur mit entsprechender Vorsicht einzusetzen. Donepezil besitzt das Potential, anticholinerg wirkende Arzneimittel zu beeinflussen. Es besteht auch die Möglichkeit einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Muskelrelaxantien oder Cholinergika bzw. mit BetaBlockern, die auf das Reizleitungssystem des Herzens wirken.

Im Zusammenhang mit Donepezil wurden Fälle von QTc-Intervallverlänge­rung und Torsade de Pointes berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn Donepezil in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein. Beispiele sind:

– Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin)

– Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol)

– Bestimmte Antidepressiva (z.B. Citalopram, Escitalopram, Amitriptylin)

– Andere Antipsychotika (z.B. Phenothiazin-Derivate, Sertindol, Pimozid, Ziprasidon)

– Bestimmte Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin)

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Donepezilhydrochlo­rid bei Schwangeren vor. In Tierstudien konnte keine teratogene Wirkung nachgewiesen werden. Allerdings wurde eine peri- und postnatale Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Ein potentielles Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Donepezilhydrochlo­rid ist, wenn nicht unbedingt notwendig, während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Stillzeit

Donepezilhydrochlo­rid geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlo­rid auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht, es wurden keine Studien mit stillenden Frauen durchgeführt. Deshalb haben Frauen unter Behandlung mit Donepezilhydrochlo­rid nicht zu stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezilhydrochlo­rid hat geringen bzw. mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Demenz kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Außerdem kann Donepezilhydrochlo­rid insbesondere zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung zu Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfen führen. Der behandelnde Arzt hat routinemäßig zu beurteilen, ob Patienten, die Donepezilhydrochlo­rid einnehmen, weiterhin die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von komplexen Maschinen besitzen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhöe, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Nebenwirkungen, die öfter als nur vereinzelt beobachtet wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Häufigkeiten werden definiert als:

sehr häufig (> 1/10)

häufig (> 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

sehr selten (< 1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorgan klassen	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Gewöhnliche Erkältungen
Stoffwechsel-und Ernährungs störungen		Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen		Halluzination en** Agitation** Aggressives Verhalten** Abnormale Träume und Alpträume
Erkrankungen des Nervensystems		Synkope* Schwindel Schlaflosigkeit	Krampf anfälle*	Extrapyrami dale Symptome	MNS (Malignes neuroleptische s Syndrom)

Herzerkrankung en			Bradykardie	Sinoatrialer Block Atrioventri kulärer Block		Polymorphe ventrikuläre Tachykardie, einschließlich Torsade de Pointes; verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm
Erkrankungen des Gastrointestinal trakts	Durchfall Übelkeit	Erbrechen Abdominelle Störungen	Gastrointestin ale Hämorrhagie , Gastrische-und duodenale Ulzerationen, verstärkter Speichelfluss
Leber- und Gallenerkrankun gen				Leberfunk tionsstörung einschl. Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Rash Pruritis
Skelettmuskulat ur-, Bindegewebs-und Knochener krankungen		Muskel krämpfe			Rhabdomyolyse*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harnin kontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort	Kopfschmer z en	Müdigkeit Schmerzen
Untersuchungen			gering erhöhte Serum-konzentratio n der muskulären Kreatinkinas e
Verletzung, Vergiftung		Unfälle einschließlich

*

****

| | Stürzen | | |

Bei der Untersuchung von Patienten auf Synkope und epileptische Anfälle ist die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Berichtete Halluzinationen, abnormale Träume und Alpträume, Agitation und aggressives Verhalten besserten sich bei Verringerung der Dosis oder Absetzen der Behandlung.

In Fällen von Leberfunktion­sstörungen ungeklärter Genese ist ein Absetzen der

Behandlung mit Donepezilhydrochlo­rid in Erwägung zu ziehen.

Berichten zufolge trat Rhabdomyolyse unabhängig von einem malignen neuroleptischen Syndrom und in engem zeitlichem Zusammenhang mit Beginn einer Donepezil-Therapie oder infolge einer Donepezil-Dosiserhöhung auf.

Meldung des Verdachtes auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555–36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die geschätzte mittlere Letaldosis bei einmaliger Verabreichung von Donepezilhydrochlo­rid liegt bei Mäusen bzw. Ratten bei 45 mg/kg bzw. 32 mg/kg, was einer ungefähr 225fachen bzw. 160fachen der maximal empfohlenen Tagesdosis von 10 mg beim Menschen entspricht. Bei den Tieren waren die Zeichen von cholinerger Stimulierung dosisabhängig und es wurden reduzierte Spontanbewegungen, auf dem Bauch liegende Position, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, abgeschwächte Atmung, Speichelfluss, Miosis, Faszikulation und eine herabgesetzte Temperatur der Körperoberfläche beobachtet.

Eine Überdosierung mit Cholinesterase­hemmern kann eine cholinerge Krise auslösen, die sich durch schwere Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, abgeschwächte Atmung, Kollaps und Krämpfe manifestiert. Eine zunehmende Muskelschwäche ist möglich und kann bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tod führen.

Wie bei allen Fällen von Überdosierung sind allgemeinunter­stützende Maßnahmen einzuleiten. Tertiäre Anticholinergika wie Atropin können als Antidot bei einer Überdosierung von Donepezilhydrochlo­rid eingesetzt werden. Es wird empfohlen, die intravenöse Verabreichung von Atropinsulfat bis zur wirksamen Dosis zu titrieren. Die Anfangsdosis beträgt 1,0 bis 2,0 mg i.v., die nachfolgenden Dosen haben auf Basis des klinischen Ansprechens festgelegt zu werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Cholinomimetika mit quaternären Anticholinergika wie Glykopyrrolat wurden atypische Reaktionen des Blutdruckes und der Herzfrequenz beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlo­rid und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, peritoneale Dialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidementiva; Cholinesterase­hemmer ATC-Code N06DA02

Wirkmechanismus

Donepezilhydrochlo­rid ist ein spezifischer und reversibler Inhibitor der Acetylcholines­terase, der im Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Donepezilhydrochlo­rid ist als Hemmer dieses Enzyms in vitro über 1000mal stärker wirksam als bei der Hemmung des Enzyms Butyrylcholines­terase, welches in erster Linie außerhalb des Zentralnerven­systems vorkommt.

Demenz vom Alzheimer Typ

Bei Alzheimer-Patienten führte die Verabreichung einer einzelnen Tagesdosis von 5 mg oder 10 mg Donepezilhydrochlo­rid in klinischen Studien zu einer „Steady-State“-Hemmung der Aktivität der Acetylcholines­terase (gemessen in Erythrozytenmem­branen) von 63,6 % bzw. 77,3 % (Messung nach Dosisverabreichun­g). Die durch Donepezilhydrochlo­rid hervorgerufene Hemmung der Acetylcholines­terase (AChE) in den Erythrozyten korreliert eng mit den Veränderungen in der ADAS-cog, einer empfindlichen Skala, die ausgewählte kognitive Leistungen untersucht. Die Möglichkeit einer Änderung des Verlaufs der zugrundeliegenden neuropathologischen Vorgänge durch Donepezilhydrochlo­rid wurde nicht untersucht. Somit kann nicht davon ausgegangen werden, dass Donepezilhydrochlo­rid das Fortschreiten der Erkrankung beeinflusst.

Die Wirksamkeit einer Behandlung mit Donepezilhydrochlo­rid wurde im Rahmen von vier plazebokontro­llierten Studien (2 sechsmonatige und 2 einjährige Studien) untersucht.

Im Rahmen der sechsmonatigen klinischen Studie fand am Ende der Behandlung mit Donepezilhydrochlo­rid eine Auswertung statt, in der eine Kombination von drei Wirksamkeitskri­terien herangezogen wurde: ADAS-Cog (ein Maßstab für die kognitive Leistung), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input – ein Maßstab der Globalfunktion) und ADL (Activities of Daily Living Subscale der Clinical Dementia Rating Scale – ein Maßstab für die Fähigkeit, in der Gesellschaft, zu Hause, bei Hobbys und persönlicher Pflege zurechtzukommen).

Patienten, die die nachstehenden Kriterien erfüllten, galten hinsichtlich der Behandlung als Responder.

Response = Besserung in der ADAS-Cog um mind. 4 Punkte

Keine Verschlechterung des CIBIC+

Keine Verschlechterung der täglichen Lebensaktivitäten anhand der Subskala der Clinical Dementia Rating Scale

	% Response
	“Intent to Treat”-Population n = 365	Evaluierbare Population n = 352
Plazebo-Gruppe	10%	10%
Gruppe mit Donepezilhydrochlo­rid 5 mg Tabletten	18%*	18%*
Gruppe mit Donepezilhydrochlo­rid 10 mg Tabletten	21%*	22%

* p < 0,05

p < 0,01

Donepezilhydrochlo­rid bewirkte einen dosisabhängigen statistisch signifikanten Anstieg des

Anteils an Patienten, die als Responder bewertet wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die maximale Plasmakonzentration wird ungefähr 3 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht.

Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, sodass die Verabreichung mehrerer Einzeltagesdosen allmählich zum Erreichen der „Steady-state“-Plasmakonzentration führt. Diese wird annähernd innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des „Steady-state“ schwanken die Donepezilhydrochlo­rid-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität im Tagesverlauf nur gering.

Die Resorption von Donepezilhydrochlo­rid ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Verteilung

Donepezilhydrochlo­rid wird zu etwa 95 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaprotein­bindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyldonepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlo­rid in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschließend untersucht. In einer Massenbilanz-Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezilhydrochlo­rid ungefähr 28 % der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezilhydrochlo­rid und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.

Biotransforma­tion/Eliminati­on

Donepezilhydrochlo­rid wird sowohl unverändert mit dem Urin ausgeschieden wie auch durch das Cytochrom P450-System zu einer Reihe von Abbauprodukten metabolisiert, von denen nicht alle identifiziert wurden. Nach einmaliger Verabreichung von 5 mg 14C-markiertem

Donepezilhydrochlo­rid wurden 30 % der verabreichten radioaktiv markierten Dosis als unverändertes Donepezilhydrochlo­rid, 11 % als 6-O-Desmethyldonepezil (dem einzigen Metaboliten, welcher ähnliche Wirkung wie Donepezilhydrochlo­rid zeigt), 9 % als Donepezil-cis-N-Oxid, 7 % als 5-O-Desmethyldonepezil und 3 % als Glukuronidkonjugat von 5-O-Desmethyldonepezil im Plasma wiedergefunden. Ungefähr 57 % der insgesamt verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin (17 % als unverändertes Donepezilhydrochlo­rid) und 14,5 % im Stuhl ausgeschieden. Dies lässt vermuten, dass Biotransformation und Ausscheidung mit dem Urin die wichtigsten Eliminationswege sind. Es gibt keine Anhaltspunkte für einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezilhydrochlo­rid und/oder einem seiner Metaboliten.

Die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlo­rid nimmt mit einer Halbwertszeit von ca. 70 Stunden ab.

Geschlecht, Rasse und Rauchen in der Anamnese haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlo­rid. Die Pharmakokinetik von Donepezilhydrochlo­rid wurde weder bei älteren gesunden Personen noch bei Alzheimer-Patienten oder Patienten mit vaskulärer Demenz formell untersucht. Allerdings waren die durchschnittlichen Plasmakonzentra­tionen von Patienten mit jenen von jungen gesunden Versuchspersonen vergleichbar.

Die „Steady-state“-Konzentrationen von Donepezilhydrochlo­rid waren bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktion­sstörung erhöht, und zwar die Durchschnittswerte von AUC um 48 % und Cmax um 39 % (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ausgedehnte Untersuchungen an Versuchstieren haben gezeigt, dass diese Verbindung im Wesentlichen keine anderen Wirkungen als die im Einklang mit dem Wirkmechanismus der cholinergen Stimulation beabsichtigten pharmakologischen Effekte hervorruft (siehe Abschnitt 4.9). Donepezilhydrochlo­rid wirkt nicht mutagen in Bakterien- und Säuger-Zellmutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen, die offenkundig zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im Steady-state, beobachtet werden. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte beobachtet. In Langzeit-Karzinogenitätsstu­dien konnte bei Ratten und Mäusen kein onkogenes Potential nachgewiesen werden.

Donepezilhydrochlo­rid hatte keine Wirkung auf die Fertilität von Ratten und zeigte bei Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Allerdings war bei Verabreichung einer 50fachen Humandosis an schwangere Ratten eine leichte Erhöhung der Totgeburten und eine Verringerung der Überlebensrate von Jungtieren zu beobachten (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hydroxypropyl­cellulose (E463)

Magnesiumstearat (E572)

Tablettenüberzug

Hypromellose (E464)

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Donepezil Genericon 10 mg Filmtabletten:

Eisenoxid gelb (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Faltkarton mit Blisterpackung (PVC/Aluminium) zu 7, 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 oder 120 Tabletten und Klinikblister­packung (Einzeldosisblis­terpackung) (PVC/Aluminium) zu 50 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.

A-8054 Graz

E-Mail:

8. ZULASSUNGSNUM­MER

Z.Nr.: Donepezil Genericon 5 mg Filmtabletten:

1–28566

1–28567

Donepezil Genericon 10 mg Filmtabletten:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

14.09.2009/14­.10.2013

10. STAND DER INFORMATION

August 2021

Mehr Informationen über das Medikament Donepezil Genericon 5 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28566
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genericon Pharma GmbH, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich