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Desveneurax 100 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

Enthält den aktiven Wirkstoff:

ATC-Gruppe:

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Desveneurax 100 mg Retardtabletten

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Desveneurax® 50 mg Retardtabletten

Desveneurax® 100 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Desveneurax 50 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 50 mg Desvenlafaxin (als Benzoat).

Desveneurax 100 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 100 mg Desvenlafaxin (als Benzoat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 100 mg Retardtablette enthält 0,145 mg Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtabletten

Desveneurax 50 mg Retardtabletten

Hell-rosa, bikonvexe, runde Tablette mit einem Durchmesser von 9,6 ± 0,2 mm.

Desveneurax 100 mg Retardtabletten

Rot-orange, bikonvexe, runde Tablette mit einem Durchmesser von 10,1 ± 0,2 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Behandlung der Major Depression bei Erwachsenen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis Desvenlafaxin beträgt 50 mg einmal täglich; sie kann mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Der therapeutische Dosierungsbereich beträgt 50 bis 200 mg einmal täglich. Dosiserhöhungen dürfen nur nach klinischer Beurteilung vorgenommen werden und dürfen 200 mg nicht überschreiten. Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen ist die niedrigste wirksame Dosis beizubehalten. Ist eine Dosiserhöhung angezeigt, hat diese schrittweise in Intervallen von mindestens 7 Tagen zu erfolgen.

Allgemein gilt, dass akute Episoden einer Major Depression eine laufende medikamentöse Behandlung über mehrere Monate oder auch länger erfordern. Die Dosis, bei der die Patienten angesprochen haben, muss beibehalten werden. Die Behandlung ist in regelmäßigen Zeitabständen neu zu überprüfen, um festzustellen, ob sie fortzusetzen ist.

Es wird empfohlen, die Desvenlafaxin-Retardtabletten immer etwa zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Die Tabletten sind ganz mit Flüssigkeit einzunehmen, sie dürfen nicht geteilt, zerdrückt, gekaut oder aufgelöst werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (24-Stunden-Creatinin-Clearance [CrCl] <30 ml/min) oder Niereninsuffizienz im Endstadium (TKD) beträgt die empfohlene Initialdosis 50 mg jeden zweiten Tag.

Da bei diesen Patienten eine große interindividuelle Variabilität der Clearance beobachtet wurde, wird eine individuelle Dosiseinstellung empfohlen. Nach einer Dialyse soll den Patienten keine zusätzliche Dosis verabreicht werden.

Ältere Patienten

Allein aufgrund des Alters ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Festlegung der Dosis für ältere Patienten ist jedoch darauf zu achten, dass eine geringere renale Desvenlafaxin-Clearance vorliegen kann (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“). Dosiserhöhungen sind mit Vorsicht vorzunehmen, um das Risiko für orthostatische Hypotonie zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Desvenlafaxin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Beendigung der Behandlung mit Desvenlafaxin

Es wurde über Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung mit Desvenlafaxin, anderer SNRI und SSRI berichtet. Ein plötzliches Absetzen muss möglichst vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Desvenlafaxin muss die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu verringern (2 Wochen oder länger bei Patienten mit einer Behandlungsdauer von mehr als 6 Wochen) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn nach Dosisverringerung oder Absetzen der Behandlung stark beeinträchtigende Absetzsymptome auftreten, soll erwogen werden, die Einnahme der zuletzt verschriebenen Dosis wieder aufzunehmen. Anschließend kann der Arzt fortfahren, die Dosis zu verringern, jedoch in kleineren Schritten.

Wechsel von anderen Antidepressiva zu Desvenlafaxin

Bei der Umstellung der Behandlung von anderen Antidepressiva einschließlich Venlafaxin auf Desvenlafaxin ist über Absetzsymptome berichtet worden. Um diese Absetzsymptome zu reduzieren, kann eine schrittweise Dosisverringerung des davor eingesetzten Antidepressivums erforderlich sein.

Gleichzeitige Anwendung von Desvenlafaxin mit reversiblen MAOIs wie Linezolid oder Methylenblau

Patienten, die mit einem reversiblen MAOI wie Linezolid behandelt werden oder denen intravenös Methylenblau verabreicht wurde, dürfen aufgrund des erhöhten Risikos eines Serotoninsyndroms nicht mit Desvenlafaxin behandet werden (siehe Abschnitt 4.3). Ist bei Patienten infolge einer psychiatrischen Störung eine Behandlung dringend erforderlich, ist eine nicht-pharmakologische Therapie einschließlich Hospitalisierung in Erwägung zu ziehen.

In einigen Fällen ist bei mit Desvenlafaxin behandelten Patienten dringend eine Behandlung mit Linezolid oder eine intravenöse Gabe von Methylenblau erforderlich. Gibt es bei einem Patienten

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keine geeignete alternative Behandlungsform und ist man der Meinung, dass der potenzielle Nutzen einer Behandlung mit Linezolid oder einer intravenösen Gabe von Methylenblau größer ist als das Risiko eines Serotoninsyndroms, ist die Desvenlafaxin­behandlung sofort abzusetzen und Linezolid kann gegeben oder Methylenblau intravenös verabreicht werden. Der Patient ist zwei Wochen lang bzw. bis zu 24 Stunden nach der letzten Dosis Linezolid oder der intravenösen Gabe von Methylenblau, der frühere Zeitpunkt ist maßgebend, auf Symptome eines Serotoninsyndroms zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit Desvenlafaxin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Linezolid oder der letzten intravenösen Verabreichung von Methylenblau wieder aufgenommen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Venlafaxin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Desvenlafaxin darf nicht zusammen mit Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOI) verabreicht werden; die Behandlung mit dem Arzneimittel darf frühestens 14 Tage nach dem Absetzen des MAOI begonnen werden. Bei Berücksichtigung der Halbwertszeit von Desvenlafaxin darf die Behandlung mit einem MAOI frühestens 7 Tage nach Absetzen von Desvenlafaxin eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine Behandlung mit Desvenlafaxin ist zudem aufgrund des erhöhten Risikos eines Serotoninsyndroms bei Patienten, die mit einem reversiblen MAOI wie Linezolid oder Methylenblau (intravenös) behandelt werden, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Suizid/Suizid­gedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollen die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollen daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimittelthe­rapie soll mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensände­rungen hinzuweisen. Sie sollen unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Mögliche Symptome sind z. B. Angstgefühl, Agitiertheit, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie (psychomotorische Unruhe), Hypomanie und Manie, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder bei Änderungen der Dosis oder des Dosierungsschemas.

Patienten, bei denen das Risiko eines Suizidversuches besteht, sollen die geringste Packungsgröße des Arzneimittels erhalten, um die Gefahr einer Überdosierung zu mindern.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden langanhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz des Absetzens von SNRI bestehen blieben.

Kinder und Jugendliche

Desvenlafaxin soll nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwic­klung.

Manie/Hypomanie

In klinischen Studien wurden Fälle von Manie mit Desvenlafaxin beschrieben. Symptome von Manie/Hypomanie können bei einem kleinen Teil der Patienten mit einer affektiven Störung, die Antidepressiva einschließlich Desvenlafaxin erhalten haben, auftreten. Desvenlafaxin muss bei Patienten mit Manie oder Hypomanie in ihrer bzw. der familiären Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.

Serotoninsyndrom oder Reaktionen ähnlich dem malignen neuroleptischen Syndrom (MNS)

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können bei der Behandlung mit Desvenlafaxin ein Serotoninsyndrom oder Reaktionen ähnlich dem malignen neuroleptischen Syndrom (MNS), ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich Triptane, SSRI, andere SNRI, Lithium, Sibutramin, Fentanyl und seine Analoga, Tramadol, Dextromethorphan, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]), mit Arzneimitteln, die den Stoffwechsel von Serotonin beeinträchtigen (wie MAOI einschließlich Linezolid (einem Antibiotikum, bei dem es sich um einen nichtselektiven reversiblen MAOI handelt) und intravenöses Methylenblau), oder mit Antipsychotika oder anderen Dopaminagonisten (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5). Symptome eines Serotoninsyndroms können Änderungen des mentalen Zustands (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen und Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labile Hypertonie und Hyperthermie), neuromuskuläre Abweichungen (z. B. Hyperreflexie und Inkoordination) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) einschließen. In seiner schwersten Form kann das Serotoninsyndrom als MNS auftreten, das Hyperthermie, Muskelsteife, autonome Instabilität mit möglicherweise raschen Schwankungen der Vitalparameter und Veränderungen des seelischen Zustands umfasst (siehe Abschnitt 4.5).

Falls die gleichzeitige Behandlung mit Desvenlafaxin und anderen Wirkstoffen, die das serotonerge und/oder dopaminerge Neurotransmit­tersystem beeinflussen können, gerechtfertigt ist, ist eine sehr engmaschige Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung.

Die gleichzeitige Anwendung von Desvenlafaxin und Serotonin-Präkursoren (wie TryptophanNah­rungsergänzun­gsmittel) wird nicht empfohlen.

Gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die Venlafaxin und/oder Desvenlafaxin enthalten

Desvenlafaxin ist der primäre aktive Metabolit von Venlafaxin, einem Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen, generalisierter Angststörung, sozialer Angststörung und Panikstörung.

Arzneimittel, die Desvenlafaxin enthalten, dürfen nicht zusammen mit Arzneimitteln, die Venlafaxin enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die Desvenlafaxin enthalten, angewendet werden.

Engwinkelglaukom

Da in Verbindung mit der Einnahme von Desvenlafaxin über Fälle von Mydriasis berichtet wurde, sind Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patienten mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom sorgfältig zu überwachen.

Blutdruck

In klinischen Studien wurde bei einigen Patienten ein Blutdruckanstieg beobachtet, insbesondere bei Patienten, die mit hohen Dosen behandelt wurden. Eine vorbestehende Hypertonie soll vor der Behandlung mit Desvenlafaxin kontrolliert werden. Der Blutdruck von Patienten, die eine Desvenlafaxin-Behandlung erhalten, ist regelmäßig zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Desvenlafaxin wurde über Fälle von stark erhöhtem Blutdruck berichtet, die eine sofortige Behandlung erforderten. Ein anhaltender Blutdruckanstieg kann Nebenwirkungen zur Folge haben. Bei Patienten, deren Blutdruck während der Behandlung mit Desvenlafaxin kontinuierlich ansteigt, ist eine Dosisreduzierung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung des Blutdrucks beeinträchtigt werden könnte, ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Kardio-/zerebrovaskuläre Erkrankungen

Bei der Gabe von Desvenlafaxin an Patienten mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder Patienten mit Störungen des Lipidstoffwechsels ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien mit Desvenlafaxin wurde ein dosisabhängiger Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet.

Desvenlafaxin wurde bei Patienten mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt, instabiler Herzerkrankung, unbehandelter Hypertonie oder zerebrovaskulärer Erkrankung nicht systematisch untersucht. Patienten mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt, instabiler Herzerkrankung oder unbehandelter arterieller Hypertonie wurden von allen klinischen Studien ausgeschlossen.

Serumlipide

In klinischen Studien wurden dosisabhängige erhöhte nüchtern gemessene Gesamtcholeste­rinspiegel, LDL-Cholesterinwerte (LDL – Lipoprotein niedriger Dichte) und Triglyzeridwerte beobachtet. Eine Bestimmung der Serumlipide soll während der Behandlung mit Desvenlafaxin erwogen werden.

Krampfanfälle

In klinischen Studien mit Desvenlafaxin wurde über Krampfanfälle berichtet. Die Anwendung von Desvenlafaxin bei Patienten mit Krampfanfällen wurde nicht systematisch untersucht. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Wird diesen Patienten Desvenlafaxin verschrieben, ist Vorsicht geboten. Entwickeln Patienten Krampfanfälle, soll die Behandlung beendet werden.

Aggression

Aggression kann bei einer kleinen Anzahl an Patienten auftreten, die mit Antidepressiva einschließlich Desvenlafaxin behandelt wurden. Dies wurde zu Behandlungsbeginn, bei Dosisänderung und bei Beendigung der Behandlung berichtet. Bei Patienten mit Aggressivität in der Vorgeschichte ist Desvenlafaxin, wie andere Antidepressiva auch, mit Vorsicht anzuwenden.

Abnorme Blutungen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) und Serotonin- und NoradrenalinWi­ederaufnahme-Inhibitoren (SNRI) einschließlich Desvenlafaxin können das Risiko von Blutungen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen entzündungshem­menden Arzneimitteln (NSAR), Warfarin und anderen Antikoagulantien kann dieses Risiko erhöhen. Blutungen, die mit der Anwendung von SSRI und SNRI assoziiert sind, reichen von Ekchymose, Hämatomen, Epistaxis und Petechien bis hin zu gastrointestinalen und lebensbedrohlichen Blutungen. Patienten sind auf das Risiko von Blutungen bei gleichzeitiger Anwendung von Desvenlafaxin und NSAR, Acetylsalicylsäure und anderen Arzneimitteln, welche die Blutkoagulation beeinträchtigen und die Gefahr von Blutungen erhöhen können, hinzuweisen.

SNRI können das Risiko einer postpartalen Hämorrhagie erhöhen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8).

Akathisie/psycho­motorische Unruhe

Die Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren/Se­rotonin- und NoradrenalinWi­ederaufnahme-Inhibitoren (SSRI/SNRI) wurde mit der Entwicklung von Akathisie in Verbindung gebracht, die charakterisiert ist durch eine subjektiv ängstliche oder unangenehme Ruhelosigkeit und die Notwendigkeit, sich zu bewegen, oft zusammen mit der Unfähigkeit, stillzusitzen oder stillzustehen. Dies tritt am ehestens während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Hyponatriämie

Während der Behandlung mit SSRI oder SNRI (einschließlich Desvenlafaxin) wurden Fälle von Hyponatriämie und/oder des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIAHS) beschrieben. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Desvenlafaxin bei Patienten mit einem Risiko von Hyponatriämie, wie Patienten mit Hypovolämie oder dehydrierte Patienten einschließlich älterer Patienten und solcher, die mit Diuretika behandelt werden.

Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung mit SSRI/SNRI

Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders, wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Seit der Markteinführung von SSRI/SNRI gab es spontane Berichte über Nebenwirkungen nach dem Absetzen des Arzneimittels, insbesondere wenn die Behandlung plötzlich beendet wurde. Am häufigsten traten die folgenden Symptome auf: Stimmungsschwan­kungen, Reizbarkeit, Agitiertheit, Schwindelgefühl, Empfindungsstörun­gen (z. B. Parästhesie einschließlich stromschlagähnlic­her Empfindungen), Angstgefühl, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Lethargie, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Hypomanie, Tinnitus und Krampfanfälle. Im Allgemeinen sind diese Symptome selbstlimitierend, es wurde jedoch auch über schwerwiegende Absetzreaktionen berichtet.

Mundtrockenheit

Über Mundtrockenheit haben 18 % der mit Desvenlafaxin behandelten Patienten berichtet. Dies kann das Risiko von Karies erhöhen, und die Patienten sind auf die Wichtigkeit einer Dentalhygiene hinzuweisen.

Warnhinweis bezüglich sonstiger Bestandteile

Desveneurax 100 mg Retardtabletten können allergische Reaktionen hervorrufen, da sie GelborangeS-Aluminiumsalz (E 110) enthalten.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Monoaminoxidase -Inhibitoren (MAOI)

Desvenlafaxin ist kontraindiziert bei Patienten, die MAOI einnehmen. Desvenlafaxin ist ein Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitor. Desvenlafaxine darf nicht in Kombination

mit Monoaminoxidase-Inhibitoren (einschließlich reversibler MAOI wie Linezolid oder intravenös verabreichtem Methylenblau) gegeben werden. Die Behandlung mit Desvenlafaxin darf frühestens 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAOI begonnen werden. Bei Berücksichtigung der Halbwertszeit von Desvenlafaxin darf die Behandlung mit MAOI frühestens 7 Tage nach Absetzen der Desvenlafaxin-Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Auf das zentrale Nervensystem (ZNS) wirkende Arzneimittel

Die Anwendung von Desvenlafaxin in Kombination mit anderen ZNS-aktiven Arzneimitteln wurde mit Ausnahme der im vorliegenden Abschnitt genannten Fälle nicht detailliert untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Desvenlafaxin in Kombination mit anderen ZNS-aktiven Arzneimitteln gegeben wird.

Serotoninsyndrom

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln kann unter der Behandlung mit Desvenlafaxin ein Serotoninsyndrom, ein möglicherweise lebensbedrohlicher Zustand, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die das serotonerge Neurotransmit­tersystem beeinflussen können (einschließlich Triptane, SSRI, andere SNRI, Lithium, Sibutramin, Fentanyl und seine Analoga, Tramadol, Dextromethorphan, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin und Johanniskraut [Hypericum perforatum ]), mit Arzneimitteln, die den Serotoninstof­fwechsel beeinträchtigen (wie MAOI einschließlich Linezolid (einem Antibiotikum, bei dem es sich um einen nichtselektiven reversiblen MAOI handelt) und Methylenblau), oder mit Serotonin-Präkursoren (wie Tryptophan-Nahrungsergänzun­gsmittel) (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Wenn aus klinischen Gründen eine gleichzeitige Behandlung mit Desvenlafaxin und einem SSRI, SNRI oder 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoragonisten (Triptan) gerechtfertigt ist, wird zu einer sehr engmaschigen Überwachung des Patienten geraten, besonders zu Beginn der Behandlung oder bei Dosiserhöhungen. Die gleichzeitige Anwendung von Desvenlafaxin und Serotonin-Präkursoren (wie Tryptophan-Nahrungsergänzun­gsmittel) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ethanol

Eine klinische Studie hat gezeigt, dass Desvenlafaxin die durch Ethanol verursachte Beeinträchtigung geistiger und motorischer Fähigkeiten nicht signifikant verstärkt. Jedoch müssen die Patienten wie bei allen ZNS-aktiven Arzneimitteln darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Desveneurax den Konsum von Alkohol zu vermeiden.

Mögliche Wirkung anderer Arzneimittel auf Desvenlafaxin

CYP3A4-Inhibitoren

CYP3A4 ist geringfügig an der Elimination von Desvenlafaxin beteiligt. In einer klinischen Studie vergrößerte die Gabe von Ketoconazol (200 mg, zweimal täglich) die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Desvenlafaxin (400 mg, Einzeldosis) um etwa 43 %, was einer schwachen Wechselwirkung entspricht, und erhöhte Cmax um etwa 8 %. Die gleichzeitige Anwendung von Desvenlafaxin und potenter CYP3A4-Inhibitoren kann zu höheren Desvenlafaxin-Konzentrationen führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit einem CYP3A4-Inhibitor und Desvenlafaxin behandelt werden.

Inhibitoren anderer CYP-Enzyme

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass nicht zu erwarten ist, dass Arzneimittel, welche die Isoenzyme CYP1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2E1 inhibieren, einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Desvenlafaxin ha­ben.

Mögliche Wirkung von Desvenlafaxin auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden

Durch die Gabe einer Tagesdosis Desvenlafaxin von 100 mg und einer Einzeldosis von 50 mg Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, stieg der AUC-Wert von Desipramin um 17 %. Durch die Gabe von 400 mg stieg der AUC-Wert von Desipramin um etwa 90 %. Die gleichzeitige Gabe von

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Desvenlafaxin und einem Arzneimittel, das durch CYP2D6 metabolisiert wird, kann die Konzentration dieses Arzneimittels erhöhen. Klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass Desvenlafaxin bei einer Tagesdosis von 100 mg keine klinisch relevante Wirkung auf den CYP2D6-Metabolismus hat.

Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden

In vitro inhibiert oder induziert Desvenlafaxin die CYP3A4-Isoenzyme nicht.

In einer klinischen Studie wurde durch die Gabe von 400 mg Desvenlafaxin täglich und einer Einzeldosis Midazolam von 4 mg, einem CYP3A4-Substrat, der AUC-Wert von Midazolam um etwa 31 % verringert. In einer zweiten Studie mit einer Tagesdosis von 50 mg Desvenlafaxin und einer Einzeldosis Midazolam von 4 mg verringerte sich der AUC-Wert von Midazolam um etwa 29 % und Cmax sank um etwa 14 %.

Die gleichzeitige Anwendung von Desvenlafaxin und Arzneimitteln, bei denen es sich um CYP3A4-Substrate handelt, kann zu einer geringeren Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen.

Arzneimittel, die durch eine Kombination von CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert werden Zusammen mit Desvenlafaxin (100 mg täglich) wurde eine Einzeldosis von 40 mg Tamoxifen verabreicht, das zunächst durch CYP2D6 unter geringer Beteiligung von CYP3A4 zu seinen aktiven Metaboliten 4-Hydroxy-Tamoxifen und Endoxifen metabolisiert wird. Mit der gleichzeitigen Gabe von Desvenlafaxin erhöhte sich der AUC-Wert von Tamoxifen um 3 %. Der AUC-Wert von 4-Hydroxy-Tamoxifen stieg um 9 % und der von Endoxifen verringerte sich um 12 %.

Bei einer Tagesdosis von 100 mg Desvenlafaxin und gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis Aripiprazol von 5 mg, einem CYP2D6– und CYP3A4-Substrat, das zu seinem aktiven Metaboliten Dehydro-Aripiprazol metabolisiert wird, stieg der AUC-Wert von Aripiprazol um 6 % und der von Dehydro-Aripiprazol um 3 %.

Klinische Studien haben gezeigt, dass eine Tagesdosis von 100 mg Desvenlafaxin keine relevante klinische Wirkung auf Arzneimittel hat, die durch eine Kombination der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert werden.

Beeinflussung von Laboruntersuchun­gen

Bei Immunoassays zum Nachweis von Phencyclidin (PCP) und Amphetaminen im Urin wurden bei Patienten, die Desvenlafaxin einnahmen, falsch positive Ergebnisse beobachtet. Dies ist auf eine unzureichende Spezifität der durchgeführten Tests zurückzuführen. Falsch positive Ergebnisse der Tests sind für mehrere Tage nach Beendigung der Behandlung mit Desvenlafaxin zu erwarten. Mit Verfahren wie Gaschromatographie oder Massenspektrometrie können die Ergebnisse bestätigt und Desvenlafaxin von PCP und Amphetamin unterschieden werden.

Elektrokonvul­sionstherapie

Es liegen keine klinischen Daten zu den Risiken und/oder dem Nutzen der Elektrokonvul­sionstherapie in Kombination mit einer Behandlung mit Desvenlafaxin vor.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten mit der Anwendung von Desvenlafaxin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Desvenlafaxin darf bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen größer ist als die möglichen Risiken.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRI in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen PPHN und der Behandlung mit SNRI untersucht haben, kann dieses

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potenzielle Risiko mit Desvenlafaxin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.

Bei Einnahme von Desvenlafaxin während der Schwangerschaft oder kurz vor der Geburt kann das Neugeborene Absetzsymptome entwickeln. Bei Neugeborenen, die nach dem dritten Trimenon SSRI oder SNRI einschließlich Venlafaxin exponiert waren, wurde über Komplikationen berichtet, die eine Unterstützung der Atmung, Sondenernährung oder einen längeren Klinikaufenthalt erforderten. Solche Komplikationen können unmittelbar nach der Geburt auftreten.

Beobachtungsdaten weisen auf ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für eine postpartale Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber SSRI/SNRI innerhalb eines Monats vor der Geburt hin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Stillzeit

Desvenlafaxin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund der möglichen schweren Nebenwirkungen für gestillte Kinder, die Desvenlafaxin exponiert werden, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Desveneurax verzichtet werden soll / die Behandlung mit Desveneurax zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Desvenlafaxin kann sedierend wirken und zu Schwindel führen. Deshalb sind Patienten darauf hinzuweisen, dass sie potenziell gefährliche Tätigkeiten wie ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen vermeiden müssen, wenn sie sich sediert oder schwindelig fühlen.

4.8. Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu MDD

Die Sicherheit von Desvenlafaxin wurde in klinische Studien zu MDD mit insgesamt 7785 Patienten untersucht, die Desvenlafaxin-Dosen im Bereich zwischen mindestens 10 und 400 mg/Tag erhielten. Die Langzeitsicherheit wurde bei mehr als 2000 MDD-Patienten, die mindestens 6 Monate lang Desvenlafaxin einnahmen, und bei mehr als 400 Patienten, die das Arzneimittel ein Jahr lang einnahmen, bestimmt.

Die Nebenwirkungen traten in den meisten Fällen am häufigsten in der ersten Behandlungswoche auf und waren leicht oder mäßig schwer. Im Allgemeinen war die Häufigkeit der Nebenwirkungen dosisabhängig.

In der folgenden Tabelle werden die Nebenwirkungen aufgeführt, die in allen vor der Markteinführung durchgeführten klinischen Studien zu MDD beobachtet wurden, die im Dosisbereich von 10 bis 400 mg Desvenlafaxin durchgeführt wurden.

Die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Nebenwirkungen sind mit abnehmendem Schweregrad innerhalb der jeweiligen Häufigkeitsgruppe aufgeführt.

Systemorganklasse

Nebenwirkungen1

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Häufig

Verminderter Appetit

Selten

Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig

Schlaflosigkeit

Häufig

Angstgefühl, Nervosität, Anorgasmie, verminderte Libido, Albträume

Gelegentlich

Depersonalisation, abnormer Orgasmus, Absetzerscheinungen

Selten

Halluzinationen, Hypomanie, Manie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Häufig

Schläfrigkeit, Tremor, Aufmerksamkeit­sstörungen, Parästhesie, Dysgeusie

Gelegentlich

Synkope

Selten

Krampfanfälle, Dystonie

Nicht bekannt

Serotonin-Syndrom

Augenerkrankungen

Häufig

Mydriasis, verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Tinnitus, Schwindel

Herzerkrankungen

Häufig

Tachykardie, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hitzewallungen

Gelegentlich

Peripheres Kältegefühl, orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig

Gähnen

Gelegentlich

Epistaxis

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Übelkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung

Häufig

Erbrechen, Diarrhoe

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig

Hyperhidrose

Häufig

Hautausschlag

Gelegentlich

Alopezie

Selten

Angioödem, Lichtempfindlichke­itsreaktion

Nicht bekannt

Stevens-Johnson-Syndrom**

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Gelegentlich

Steifheit der Skelettmuskulatur

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Proteinurie, Harnverhalt, Schwierigkeiten beim Harnausscheiden

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig

Erektile Dysfunktion*, verzögerte Ejakulation*, Ejakulationsschwäche

Gelegentlich

Sexuelle Dysfunktion, Ejakulationsstörun­gen*

Nicht bekannt

Postpartale Hämorrhagie***

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Erschöpfung, Asthenie, Schüttelfrost, Nervosität, Reizbarkeit

Untersuchungen

Häufig

Hoher Blutdruck, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

Gelegentlich

Änderungen der Leberlaborwerte, erhöhter Triglyceridspiegel im Blut, erhöhter Prolaktinspiegel im Blut, Hypercholeste­rinämie

* Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von <1 % wurden manuell berechnet; Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit >1 % sind direkt in der Tabelle aufgeführt.

* Die Häufigkeit wurde nur für Männer berechnet.

* * Nebenwirkungen, die nach Zulassung des Wirkstoffs beobachtet wurden

* ** Dieses Ereignis wurde für die therapeutische Klasse der SSRI/SNRI berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Ischämische Herzerkrankungen

In klinischen Studien wurde gelegentlich über Fälle ischämischer Herzerkrankungen wie Myokardischämie, Myokardinfarkt und Koronarverschluss, die eine Revaskularisierung erforderlich machten, berichtet. Diese Patienten wiesen zahlreiche unterliegende karidiale Risikofaktoren auf. Während der Behandlung mit Desvenlafaxin traten diese Nebenwirkungen im Vergleich zu einer Placebogruppe bei einer größeren Patientenzahl auf (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen nach Absetzen der Behandlung

Das Absetzen von der Behandlung mit SSRI/SNRI einschließlich Desvenlafaxin (insbesondere, wenn es abrupt geschieht) führt häufig zu Absetzreaktionen. Zu den Nebenwirkungen, die in klinischen MDD-Studien im Zusammenhang mit einer plötzlichen Beendigung der Behandlung, Dosisreduzierung oder Behandlungsre­duzierung mit einer Häufigkeit von >2 % berichtet wurden, gehören: Schwindelgefühl, Absetzsyndrom, Übelkeit und Kopfschmerzen. Absetzsymptome wurden im Allgemeinen bei höheren Dosen und Langzeitbehandlung beobachtet. Diese Symptome sind leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und/oder länger andauern. Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Desvenlafaxin nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung geführt haben

Eine kombinierte Analyse placebokontro­llierter klinischer Studien zu Major Depression, die 8 bis 12 Wochen dauerte, hat gezeigt, dass 8 % der 3335 Patienten, die Desvenlafaxin erhielten (10 bis 400 mg), die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, während es bei den 1873 mit Placebo behandelten Patienten 4 % waren.

Die häufigste Nebenwirkung, die bei mindestens 2 % der mit Desvenlafaxin behandelten Patienten in Kurzzeitstudien (bis 12 Wochen) zum Abbruch geführt hat, war Übelkeit (2 %), während bei der Langzeitstudie (bis 11 Monate) mindestens 2 % der Patienten die Behandlung aus anderen Gründen als den Nebenwirkungen abbrachen. Dieser Prozentsatz war höher als der, welcher in der Doppelblindphase bei den mit Placebo behandelten Patienten verzeichnet wurde.

Bei der Dosis von 50 mg war die auf Nebenwirkungen zurückzuführende Abbruchrate bei den mit Desvenlafaxin behandelten Patienten (4 %) und den mit Placebo behandelten Patienten (4 %) ähnlich.

Bei Desvenlafaxin-Dosen von 100 mg und 200 mg betrugen die durch Nebenwirkungen bedingten Abbruchraten 8 % bzw. 15 %.

Anwendung bei älteren Patienten

Von den 7785 Patienten mit MDD, die in klinischen Studien mit Desvenlafaxin behandelt wurden, waren 5 % 65 Jahre alt oder älter. Im Allgemeinen wurden bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen diesen und jüngeren Patienten festgestellt. In den placebokontro­llierten Kurzzeitstudien wurden jedoch bei der Patientengruppe ab 65 Jahren im Vergleich zu den unter 65Jährigen mehr Fälle von orthostatischer systolischer Hypotonie verzeichnet, und sowohl in den Kurzzeit- als auch den Langzeitstudien, die beide placebokontrolliert erfolgten, wurde bei den Patienten ab 65 Jahren ein höherer systolischer arterieller Druck als bei den unter 65-Jährigen, die mit Desvenlafaxin behandelt wurden, beobachtet.

Berichtete Nebenwirkungen mit anderen SNRI

Obgleich gastrointestinale Blutungen nicht als Nebenwirkung von Desvenlafaxin selbst gelten, sind sie eine Nebenwirkung anderer SNRI und können auch in Verbindung mit Desvenlafaxin auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung direkt über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9. Überdosierung

4.9. Überdosierung

Es liegen nur wenige klinische Erfahrungen zur Überdosierung von Desvenlafaxin beim Menschen vor. Bei klinischen Studien vor der Markteinführung wurden keine Fälle von Überdosierungen mit Desvenlafaxin mit tödlichem Ausgang berichtet. Um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren, ist die kleinstmögliche Packungsgröße zu verschreiben.

Von den Patienten, die in den klinischen Studien zu MDD eingeschlossen waren, nahmen vier Erwachsene Dosen von mehr als 800 mg Desvenlafaxin ein (4000 mg [nur Desvenlafaxin], 900, 1800 und 5200 mg [in Kombination mit anderen Arzneimitteln]); alle Patienten sind genesen. Außerdem wurde der 11 Monate alte Sohn eines Patienten/einer Patientin, der versehentlich 600 mg Desvenlafaxin eingenommen hatte, behandelt; auch er ist genesen.

Die Behandlung einer Überdosierung hat mit den allgemeinen Maßnahmen, die bei einer Überdosierung von SSRI/SNRI Anwendung finden, zu erfolgen. Es ist für ausreichende Sauerstoffver­sorgung und Ventilation zu sorgen. Herzfrequenz und Vitalparameter sind zu überwachen. Allgemeine unterstützende und symptomatische Maßnahmen werden ebenfalls empfohlen. Gegebenenfalls ist eine Magenspülung mit einer orogastralen Sonde mit großem Durchmesser und geeignetem Atemwegsschutz durchzuführen, wenn dies unmittelbar nach der Einnahme erfolgen kann oder auch bei symptomatischen Patienten. Zudem ist Aktivkohle zu verabreichen. Es ist kein spezifisches Antidot für Desvenlafaxin bekannt. Das Einleiten von Erbrechen ist nicht zu empfehlen. Aufgrund des mäßigen Verteilungsvolumens des Arzneimittels ist der Nutzen einer forcierten Diurese, Dialyse, Hämoperfusion und Austauschtran­sfusion fraglich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei der Behandlung einer Überdosierung ist stets auch die Möglichkeit in Erwägung zu ziehen, dass der Patient verschiedene Arzneimittel eingenommen hat. Der Arzt muss entscheiden, ob die Notwendigkeit besteht, sich bezüglich weiterer Informationen zur Behandlung der Überdosierung an ein toxikologisches Informationszentrum zu wenden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antidepressiva, ATC-Code: N06AX23.

Wirkmechanismus

Präklinische Studien haben gezeigt, dass Desvenlafaxin ein selektiver Serotonin- und NoradrenalinWi­ederaufnahmehem­mer (SNRI) ist. Es wird angenommen, dass die Wirksamkeit von Desvenlafaxin mit einer Erhöhung der Aktivität der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin im Zentralnervensystem assoziiert ist.

Desvenlafaxin zeigt in vitro keine signifikante Affinität zu vielen Rezeptoren einschließlich muskarinisch-cholinerger Rezeptoren, Histamin-H1-Rezeptoren und 1-adrenerger Rezeptoren. Die gleiche verbindliche Profilstudie zeigt, dass Desvenlafaxin auch keine signifikante Affinität für mehrere Ionenkanäle einschließlich Kalzium-, Chlorid-, Kalium- und Natriumkanäle und auch für die Aktivität von Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOI) aufweist.

Studien zur Major Depression

Die Wirksamkeit von Desvenlafaxin bei der Behandlung der Major Depression (MDD) wurde bei Patienten untersucht, welche die Diagnosekriterien nach DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) für eine Major Depression erfüllten. Im Allgemeinen wurde die Wirksamkeit bei Tagesdosen von 50 bis 400 mg in vier randomisierten, doppelt-verblindeten, placebokontro­llierten Kurzzeitstudien (8 Wochen) und zwei Studien zur Rezidivprophylaxe bei erwachsenen ambulanten Patienten mit Major Depression nachgewiesen. Dabei erwies sich Desvenlafaxin als dem Placebo überlegen, gemessen an der Verbesserung des Gesamtwertes auf der 17-Punkte umfassenden Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) und der Clinical Global Impressions Improvement Scale (CGI-I). Die gemeinsame Analyse dieser Studien ergab eine durchschnittliche Differenz zum Placebo bei der Änderung gegenüber dem Ausgangswert auf der HAM-D17-Skala von 1,5 (0,9, 2,1), 2,2 (1,4, 2,9) und 2,4 (1,2, 3,6) für Tagesdosen von 50 mg, 100 mg und 200 mg.

Der Prozentsatz der Patienten mit einem CGI-I-Wert von 1 (sehr starke Verbesserung) oder 2 (starke Verbesserung) lag bei Desvenlafaxin (Tagesdosis von 50 bis 200 mg) zwischen 55 und 61 %, während er bei der mit einem Placebo behandelten Patientengruppe bei 45 % lag.

Von den 7785 Patienten, die in den vor der Markteinführung durchgeführten klinischen Studien mit Desvenlafaxin evaluiert wurden, waren 5 % 65 Jahre alt oder älter. Im Allgemeinen waren hinsichtlich der Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen diesen und jüngeren Patienten erkennbar.

In einer Langzeitstudie (Rezidivprävention) wurden erwachsene ambulante Patienten, welche die DSM-IV-Kriterien für eine Major Depression erfüllten und auf eine 8-wöchige offene, akute Behandlung mit 50 mg Desvenlafaxin pro Tag angesprochen und sich während der Behandlung mit Desvenlafaxin über 12 Wochen stabil gezeigt hatten, nach einer Doppelblindmethode randomisiert, und über einen Zeitraum von bis zu 26 Wochen entweder weiter mit Desvenlafaxin behandelt oder auf Placebo umgestellt, um ein Wiederauftreten der Beschwerden zu beurteilen.

Als Ansprechen auf die Behandlung während der offenen Phase galt ein Gesamtwert von < 11 auf der HAM-D17-Skala und von < 2 auf der CGI-I-Skala bei der Evaluierung am Tag 56; Patienten, die an keinem der Evaluierungstage einen Gesamtwert von > 16 auf der HAM-D17-Skala aufwiesen, galten als auf die Behandlung angesprochen und stabil. Ein Wiederauftreten während der Doppelblindphase wurde wie folgt definiert: (1) ein Gesamtwert von > 16 auf der HAM-D17-Skala an einem beliebigen 13

Evaluierungstag, (2) Abbruch der Behandlung aufgrund eines unzureichenden Ansprechens, (3) Hospitalisierung aufgrund einer Depression, (4) Suizidversuch oder (5) Suizid. Die Patienten, die kontinuierlich mit Desvenlafaxin behandelt wurden, zeigten über einen signifikant längeren Zeitraum kein Wiederaftreten der Beschwerden als die Patienten, die Placebo erhielten. Nach 26 Wochen wurde die Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv für die Behandlung mit Desvenlafaxin nach dem Kaplan-Meier-Verfahren mit 14 % geschätzt verglichen mit 30 % bei der Behandlung mit Placebo.

Bei einer zweiten randomisierten Langzeitstudie (Rezidivprävention) wurden Patienten, die in einer Open-Label-Studie auf eine Akutbehandlung mit Desvenlafaxin (200 bis 400 mg einmal täglich) über 12 Wochen angesprochen hatten, randomisiert und erhielten über weitere 6 Monate entweder Desvenlafaxin oder Placebo. Als Ansprechen auf die Behandlung während der offenen Phase galt ein Gesamtwert von < 11 auf der HAM-D17-Skala bei der Evaluierung an Tag 84. Ein während der Doppelblindphase aufgetretenes Rezidiv wurde wie folgt definiert: (1) ein Gesamtwert von > 16 auf der HAM-D17-Skala an einem beliebigen Evaluierungstag, (2) ein Gesamtwert von > 6 auf der CGI-I-Skala (im Vergleich zu Tag 84) an einem beliebigen Evaluierungstag oder (3) Studienabbruch aufgrund eines unzureichenden Ansprechens. Bei Patienten, die Desvenlafaxin erhalten haben, trat die Major Depression signifikant später wieder auf als bei den Patienten, die während der Doppelblindphase der Studie ein Placebo erhalten hatten (p<0,0001). Während der sechsmonatigen doppelt verblindeten Folgestudie betrug die Rezidivrate 24 % bzw. 42 % für die Desvenlafaxin- bzw. Placebogruppe.

Zwei Studien zum Vergleich von Desvenlafaxin und retardiertem Venlafaxin gegenüber Placebo wurden mit variablen Dosen Desvenlafaxin von 200 bis 400 mg pro Tag durchgeführt. In einer Studie zeigte weder Desvenlafaxin (200 bis 400 mg/Tag) noch Venlafaxin (75 bis 150 mg/Tag) Unterschiede im Vergleich zum Placebo. In der zweiten Studie wurden mit retardiertem Venlafaxin (150 bis 225 mg/Tag) bessere Ergebnisse als mit Placebo erzielt, während für Desvenlafaxin (200 bis 400 mg/Tag) kein Unterschied gegenüber dem Placebo verzeichnet wurde.

In einer weiteren Studie wurden Desvenlafaxin (50 bis100 mg/Tag) und Duloxetin (60 mg/Tag) mit Placebo verglichen. Bei einer unbereinigten Analyse von Mehrfachvergleichen war Desvenlafaxin 100 mg/Tag mit einer Wirksamkeit ähnlich Duloxetin dem Placebo überlegen. Bei dieser Studie unterschied sich Desvenlafaxin 50 mg/Tag nicht von Placebo.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik nach Gabe einer Einzeldosis Desvenlafaxin ist im Bereich von 50 bis 600 mg linear und dosisproportional. Die mittlere terminale Halbwertszeit t./2 beträgt etwa 11 Stunden. Nach Gabe einer Tagesdosis werden die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen nach etwa 4 bis 5 Tagen erreicht.

Resorption und Verteilung

Im Steady State ist die Akkumulation nach mehreren Dosen Desvenlafaxin linear und auf Basis des pharmakokinetischen Profils nach Einzeldosen bestimmbar.

Desvenlafaxin wird gut resorbiert und hat eine absolute orale Bioverfügbarkeit von 80 % (Variationsko­effizient [CV] von 20 %). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 7,5 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Nach wiederholter Gabe von Dosen von jeweils 100 mg wurden ein AUC-Wert und eine maximale Plasmakonzentration von 6747 ng h/ml (CV von 23 %) bzw. 376 ng/ml (CV von 23 %) beobachtet.

Die Einnahme mit einer Mahlzeit hat nur einen geringen Einfluss auf die Resorption des Arzneimittels. Nach der Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln mit geringem, mittlerem und hohem Fettgehalt wurde nach dem Verzehr von Lebensmitteln mit hohem Fettgehalt eine Erhöhung von Cmax von etwa 16 % beobachtet. Der AUC-Wert änderte sich bei keinem der Lebensmittel.

Die Plasmaprotein­bindung von Desvenlafaxin ist gering (30 %) und unabhängig von der Wirkstoffkonzen­tration. Das Verteilungsvolumen von Desvenlafaxin beträgt im Steady State 3,4 l/kg nach intravenöser Gabe, was auf eine Verteilung auf nichtvaskuläre Kompartimente schließen lässt.

Biotransformation und Elimination

Etwa 45 % des Desvenlafaxins werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Desvenlafaxin wird primär durch Konjugation mit O-Glukuronid und in geringerem Umfang durch oxidative Verstoffwechselung metabolisiert.

Etwa 19 % der verabreichten Dosis werden als Glukuronidmetabolit und ein Anteil von <5 % als oxidativer Metabolit (N,O-Didesmethylven­lafaxin) im Urin ausgeschieden. CYP3A4 ist das Isoenzym des prädominanten P450-Cytochroms, das im oxidativen Metabolismus (N-Demethylierung) von Desvenlafaxin vermittelt. Der Stoffwechselweg von CYP2D6 wird nicht beeinträchtigt, sodass die Pharmakokinetik von Desvenlafaxin nach der Gabe von 100 mg bei Patienten des langsamen und schnellen CYP2D6-Metaboliser-Phänotyps ähnlich war.

In vitro inhibiert Desvenlafaxin weder die Isoenzyme CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4, noch induziert es die Expression von CYP3A4 oder anderer Isoenzyme. In-vitro-Daten haben gezeigt, dass Desvenlafaxin weder ein Substrat noch ein Inhibitor des P-Glykoprotein-Transporters ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In einer Studie mit gesunden Probanden, die eine Dosis von maximal 300 mg erhielten, wurde eine altersabhängige Reduzierung der Desvenlafaxin-Clearance beobachtet, die bei den über 75-jährigen Probanden im Vergleich zu den 18-bis 45-Jährigen zu einer Zunahme der Cmax um 32 % und einem Anstieg des AUC-Wertes um 55 % führte. In der Probandengruppe der 65– bis 75-Jährigen wurden keine veränderten Cmax-Werte festgestellt; allerdings wurde im Vergleich zu den 18– bis 45-jährigen Probanden ein Anstieg der AUC-Werte um etwa 32 % beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Desvenlafaxin 100 mg wurde bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A, n = 8), mäßiger (Child-Pugh B, n = 8) und schwerer (Child-Pugh C, n = 8) Leberfunktion­sstörung sowie bei gesunden Probanden untersucht (n = 12).

Der mittlere AUC-Wert stieg bei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden um 31 % bzw. 35 %. Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung waren die mittleren AUC-Werte mit denen der gesunden Probanden vergleichbar (Differenz <5 %).

Die systemische Clearance (CL/F) sank bei den Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden (CL/F) um etwa 20 % bzw. 36 %. Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung waren die CL/F-Werte mit denen der gesunden Probanden vergleichbar (Differenz <5 %).

Der mittlere t^-Wert änderte sich von etwa 10 Stunden bei gesunden Probanden und Patienten mit leichten Leberfunktion­sstörungen auf 13 bzw. 14 Stunden bei Patienten mit mäßigen und schweren Leberfunktion­sstörungen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Desvenlafaxin 100 mg wurde bei Probanden mit leichter (n = 9), mäßiger (n = 8) und schwerer (n = 7) Nierenfunktion­sstörung, bei dialysepflichtigen Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (TKD) (n = 9) und bei einer altersangepassten gesunden Kontrollgruppe (n = 8) untersucht. Die Elimination korrelierte deutlich mit der Kreatinin-Clearance (CrCl). Die Gesamtkörper-Clearance war bei den Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer 15

Nierenfunktion­sstörung (CrCl 24 h <30 ml/min) im Vergleich zur gesunden Probandengruppe um 29 %, 39 % bzw. 51 %, und bei den Patienten mit TKD um 58 % vermindert. Die geringere Clearance führte bei Patienten mit leichter (24h CrCl=50–80 ml/min), mäßiger (24h CrCl=30–50 ml/min) und schwerer (24h CrCl<30 ml/min) Nierenfunktion­sstörung zu einem Anstieg des AUC-Wertes um 42 %, 56 % bzw. 108 %; bei Patienten mit TKD stieg der AUC-Wert um 116 %.

Die mittlere terminale Halbwertszeit verlängerte sich von 11,1 Stunden bei den Probanden der Kontrollgruppe auf 13,5, 15,5 und 17,6 Stunden bei den Patienten mit leichter, mäßiger bzw. schwerer Nierenfunktion­sstörung und bei den Patienten mit TKD auf 22,8 Stunden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (24h CrCl<30 ml/min) oder TKD soll eine Dosisanpassung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Während einer normalen Hämodialyse von 4 Stunden wurde weniger als 5 % des Wirkstoffs aus dem Körper eliminiert. Daher müssen Patienten nach einer Dialyse keine zusätzlichen Dosen erhalten.

Änderungen im EKG

Hinsichtlich der QT-, QTc-, PR- und QRS-Intervalle wurden im Vergleich zu der Probandengruppe, die Placebo erhielt, keine klinisch relevanten Unterschiede verzeichnet. In einer speziellen Studie zum QTc-Intervall, bei der bestimmte prospektiv festgelegte Kriterien zugrunde gelegt wurden, wurde keine desvenlafaxin­bedingte Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Im Hinblick auf das QRS-Intervall wurden keine Unterschiede für die Behandlung mit Desvenlafaxin im Vergleich zur Behandlung mit Placebo beobachtet.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Eine Abnahme der Fertilität wurde in einer Studie beobachtet, in der männliche und weibliche Ratten Desvenlafaxin erhielten. Diese Wirkung trat bei oralen Dosen von etwa dem 30-fachen und 5-fachen der maximalen Tagesdosis für den Menschen von 200 mg auf.

Nach der oralen Gabe von maternaltoxischen Desvenlafaxin-Dosen an trächtige weibliche Ratten und Kaninchen während der Organogenese wurde während der ersten 4 Tage des Säugens ein vermindertes Fötengewicht und ein Anstieg der Todesfälle der Jungtiere beobachtet. Die Ursache für diese Todesfälle bei einer Exposition des 5– bis 30-fachen der maximalen Tagesdosis für den Menschen von 200 mg ist nicht bekannt.

Es gab keine Hinwiese auf Teratogenizität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose (E 464)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Talkum (E 553b)

Stearinsäure (E 570)

Magnesiumstearat (E 470b)

Hochdisperses, wasserfreies Siliciumdioxid (E 551)

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

16

Talkum (E 553b)

Eisenoxid, gelb (E 172) (nur Desveneurax 50 mg Retardtabletten )

Eisenoxid, rot (E 172)

Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110) (nur Desveneurax 100 mg Retardtabletten )

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

AlPVC/PE/PVdC-Blisterpackungen oder AlOPA/Al/PVC-Blisterpackungen.

Desveneurax 50 mg Retardtabletten

Blisterpackungen mit 20, 28, 50 oder 100 Retardtablet­ten.

Desveneurax 100 mg Retardtabletten

Blisterpackungen mit 28, 50 oder 100 Retardtablet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

neuraxpharm Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23

40764 Langenfeld

Deutschland

Tel. +49 2173 / 1060 – 0

Fax +49 2173 / 1060 – 333

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Desveneurax 50 mg Retardtabletten: Z.Nr.:

Desveneurax 100 mg Retardtabletten: Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.12.2021

10. STAND DER INFORMATION

12/2021