Dailiport 5 mg - Hartkapseln, retardiert - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dailiport 0,5 mg – Hartkapseln, retardiert

Dailiport 1 mg – Hartkapseln, retardiert

Dailiport 2 mg – Hartkapseln, retardiert

Dailiport 3 mg – Hartkapseln, retardiert

Dailiport 5 mg – Hartkapseln, retardiert

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Dailiport 0,5 mg – Hartkapseln, retardiert:

Jede retardierte Hartkapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus (als Monohydrat)

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede retardierte Hartkapsel enthält 51 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede retardierte Hartkapsel enthält 5,4 Mikrogramm Gelborange S (E110)

Jede retardierte Hartkapsel enthält 0,4 Mikrogramm Allurarot AC (E129)

Jede retardierte Hartkapsel enthält 3,4 Mikrogramm Tartrazin (E102)

Dailiport 1 mg – Hartkapseln, retardiert:

Jede retardierte Hartkapsel enthält 1 mg Tacrolimus (als Monohydrat)

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede retardierte Hartkapsel enthält 102 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede retardierte Hartkapsel enthält 7,4 Mikrogramm Gelborange S (E110)

Jede retardierte Hartkapsel enthält 0,6 Mikrogramm Allurarot AC (E129)

Dailiport 2 mg – Hartkapseln, retardiert:

Jede retardierte Hartkapsel enthält 2 mg Tacrolimus (als Monohydrat)

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede retardierte Hartkapsel enthält 204 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede retardierte Hartkapsel enthält 9,3 Mikrogramm Gelborange S (E110)

Jede retardierte Hartkapsel enthält 0,8 Mikrogramm Allurarot AC (E129)

Jede retardierte Hartkapsel enthält 17,4 Mikrogramm Tartrazin (E102)

Dailiport 3 mg – Hartkapseln, retardiert:

Jede retardierte Hartkapsel enthält 3 mg Tacrolimus (als Monohydrat)

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede retardierte Hartkapsel enthält 306 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede retardierte Hartkapsel enthält 51,9 Mikrogramm Gelborange S (E110)

Jede retardierte Hartkapsel enthält 1,0 Mikrogramm Allurarot AC (E129)

Dailiport 5 mg – Hartkapseln, retardiert:

Jede retardierte Hartkapsel enthält 5 mg Tacrolimus (als Monohydrat)

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede retardierte Hartkapsel enthält 510 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede retardierte Hartkapsel enthält 18,6 Mikrogramm Gelborange S (E110)

Jede retardierte Hartkapsel enthält 1,5 Mikrogramm Allurarot AC (E129)

Die Drucktinte, die zur Markierung der Kapsel eingesetzt wird, enthält Spuren von:

– Allurarot AC Aluminium Lake (E129) (14% w/w der Gesamtzusammen­setzung der Drucktinte)

– Gelborange S Aluminium Lake (E110) (3% w/w der Gesamtzusammen­setzung der Drucktinte)

– Lecithin (Soja) (0,99% w/w der Gesamtzusammen­setzung der Drucktinte)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel, retardiert

Dailiport 0,5 mg – Hartkapseln, retardiert:

Gelatinekapsel Größe 5 mit hellbraunem Kapselunterteil und hellgelbem Kapseloberteil, bedruckt mit schwarzer Tinte mit „0,5 mg“, gefüllt mit weißem bis gelblichem Pulver oder gepresstem Pulver (Länge 10,7 – 11,5 mm).

Dailiport 1 mg – Hartkapseln, retardiert:

Gelatinekapsel Größe 4 mit hellbraunem Kapselunterteil und weißem Kapseloberteil, bedruckt mit schwarzer Tinte mit „1 mg“, gefüllt mit weißem bis gelblichem Pulver oder gepresstem Pulver (Länge 14,0 – 14,6 mm).

Dailiport 2 mg – Hartkapseln, retardiert:

Gelatinekapsel Größe 3 mit hellbraunem Kapselunterteil und dunkelgrünem Kapseloberteil, bedruckt mit schwarzer Tinte mit „2 mg“, gefüllt mit weißem bis gelblichem Pulver oder gepresstem Pulver (Länge 15,6 – 16,2 mm).

Dailiport 3 mg – Hartkapseln, retardiert:

Gelatinekapsel Größe 2 mit hellbraunem Kapselunterteil und hellorangenem Kapseloberteil, bedruckt mit schwarzer Tinte mit „3 mg“, gefüllt mit weißem bis gelblichem Pulver oder gepresstem Pulver (Länge 17,7 – 18,3 mm).

Dailiport 5 mg – Hartkapseln, retardiert:

Gelatinekapsel Größe 0 mit hellbraunem Kapselunterteil und pinkem Kapseloberteil, bedruckt mit schwarzer Tinte mit „5 mg“, gefüllt mit weißem bis gelblichem Pulver oder gepresstem Pulver (Länge 21,4 – 22,0 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Transplantatab­stoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplan­tatempfängern.

Behandlung der Transplantatab­stoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dailiport ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlung mit Dailiport erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantati­onspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Verschiedene orale Formulierungen von Tacrolimus sollten nicht ohne klinische Überwachung untereinander substituiert werden. Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen verschiedenen Tacrolimus-Formulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungscha­rakteristika ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatab­stoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppres­sion, führen. Patienten haben stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beizubehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sind nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorzunehmen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüber­wachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.

Dosierung

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Dailiport wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Dailiport hat in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbes­timmungen zu beruhen (siehe unten unter „Therapeutische Arzneimittelüber­wachung“). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatab­stoßung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Bei de novo nieren- und lebertransplan­tierten Patienten war unter Dailiport die AUC0–24 von Tacrolimus an Tag 1 jeweils um 30% bzw. 50% niedriger im Vergleich zu Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung bei äquivalenten Dosen. An Tag 4 war die systemische Exposition, gemessen als Talspiegel, mit beiden Formulierungen sowohl bei nieren- als auch bei lebertransplan­tierten Patienten vergleichbar. Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation unter Dailiport empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplan­tationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Dailiport-Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.

Zur Unterdrückung der Transplantatab­stoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden. Konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.

Prophylaxe der Nierentransplan­tatabstoßung

Die Dailiport-Therapie hat mit 0,20 – 0,30 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen zu beginnen. Die Gabe hat in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation zu beginnen. Die Dosis von Dailiport wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Dailiport als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Prophylaxe der Lebertransplan­tatabstoßung

Die Dailiport-Therapie hat mit 0,10 – 0,20 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen zu beginnen. Die Gabe hat ca. 12 – 18 Stunden nach Abschluss der Operation zu beginnen.

Die Dosis von Dailiport wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Dailiport als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Umstellung von Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung-behandelten Patienten auf Dailiport

Muss ein Transplantatem­pfänger von zweimal täglicher Dosierung von Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung auf eine einmal tägliche Einnahme von Dailiport umgestellt werden, so hat diese Umstellung im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, zu erfolgen. Dailiport ist am Morgen einzunehmen.

Bei stabilen Patienten, die von Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung (zweimal täglich) auf Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung (einmal täglich) im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, umgestellt wurden, war die systemische Exposition von Tacrolimus (AUC0–24) unter Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung annähernd 10% niedriger als unter Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0–24) ist für Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung und Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung vergleichbar. Nach Umstellung von Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung auf Dailiport sind die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung zu kontrollieren. Nach der Umstellung sind die Tacrolimus-Talspiegel zu überwachen und wenn nötig Dosisanpassungen durchzuführen, um eine gleiche systemische Exposition zu erhalten. Dosisanpassungen sind vorzunehmen, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhal­ten wird.

Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus

Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 and 4.5). Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Dailiport-Therapie hat zu beginnen, nachdem die Ciclosporin-Blutkonzentrationen und der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt wurden. Die Gabe ist in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin-Blutkonzentrationen zu verzögern. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12 – 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Dailiport zu überwachen.

Behandlung der Transplantatab­stoßung

Zur Behandlung von Abstoßungsreak­tionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroid­therapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/po­lyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8), muss die Dailiport-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Behandlung der Transplantatab­stoßung nach Nieren- oder Lebertransplan­tation

Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Dailiport einmal täglich muss die Behandlung mit der jeweils bei Nieren- und Lebertransplan­tation empfohlenen oralen Initialdosis für die Prophylaxe der Transplantatab­stoßung beginnen.

Behandlung der Transplantatab­stoßung nach Herztransplan­tation

Bei erwachsenen Patienten, die auf Dailiport umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag täglich einmal morgens einzunehmen.

Behandlung der Transplantatab­stoßung nach der Transplantation anderer Organe

Obwohl es keine klinische Erfahrung mit Tacrolimus retardierten Hartkapseln bei lungen-, pankreas- und darmtransplan­tierten Patienten gibt, kam bei lungentransplan­tierten Patienten Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung in einer oralen Initialdosis von 0,10 – 0,15 mg/kg/Tag, bei pankreastransplan­tierten Patienten in einer oralen Initialdosis von 0,2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplan­tatempfängern in einer oralen Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag zur Anwendung.

Therapeutische Arzneimittelüber­wachung

Die Dosis hat in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut zu beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskon­zentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzen­trationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0–24) ist bei Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung und Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung vergleichbar.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tracolimus-Talspiegel hat ca. 24 Stunden nach der Gabe von Dailiport unmittelbar vor der nächsten Dosis zu erfolgen. Es wird empfohlen, häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten zwei Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel von Tacrolimus sind auch nach Umstellung von Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung auf Dailiport, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzen­tration verändern könnten, eng zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.5). Die Häufigkeit der Blutspiegelbes­timmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Dailiport-Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.

Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplan­tationen gewöhnlich im Bereich von 5 – 20 ng/ml und bei nieren- und herztransplan­tierten Patienten bei 10 – 20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplan­tatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im Bereich von 5 – 15 ng/ml.

Spezielle Patientenpopu­lationen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Aufrechterhaltung von Tacrolimus-Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt (siehe Abschnitt 5.2), kann davon ausgegangen werden, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatinin­spiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Geschlecht

Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Ältere Patienten

Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dailiport bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen begrenzte Daten vor, eine Dosierungsempfeh­lung kann noch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Dailiport ist eine orale Tacrolimus-Formulierung zur einmal täglichen Einnahme. Es empfiehlt sich, die Tagesdosis von Dailiport einmal täglich am Morgen einzunehmen. Dailiport Hartkapseln, retardiert, sind sofort nach Entnahme aus der Blisterpackung einzunehmen. Die Patienten sind zu informieren, dass das Trockenmittel nicht eingenommen werden darf. Die Kapseln sind im Ganzen mit Flüssigkeit (am besten mit Wasser) zu schlucken. Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption ist Dailiport im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Eine vergessene Einnahme der Morgendosis ist am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt einzunehmen. Eine doppelte Tagesdosis am nächsten Morgen sollte nicht eingenommen werden.

Bei Patienten, die keine oralen Arzneimittel während der unmittelbaren PostTransplan­tationsperiode einnehmen können, kann die Tacrolimus-Therapie bei einer Dosis von circa 1/5 der empfohlenen oralen Dosis für die entsprechende Indikation intravenös eingeleitet werden. Dafür stehen intravenöse Tacrolimus Formulierungen zur Verfügung.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja, Erdnüsse oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeit gegen sonstige Makrolide.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatab­stoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten haben stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beizubehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sind nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorzunehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung werden aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen

Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatab­stoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Daten für Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung vor.

Zur Prophylaxe der Transplantatab­stoßung bei erwachsenen Herztransplan­tatempfängern liegen noch keine klinischen Daten für Dailiport vor.

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen.

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkun­gspotenzial (siehe Abschnitt 4.5) – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sind die Tacrolimus-Blutspiegel zu überwachen, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten.

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder andere pflanzliche Präparate, während einer Behandlung mit Dailiport zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sind zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden.

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, ist unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war unter Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten, die auch unter Dailiport vorkommen kann. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüber­belastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z. B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9 – 12 Monaten). Bei auffälligen Befunden ist eine Herabsetzung der Dailiport-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht zu ziehen.

Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Lymphoprolife­rative Erkrankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyte­nAntikörpern (d. h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoprolife­rativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoprolife­rativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde ist bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Dailiport die EBV-VCA-Serologie zu untersuchen. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoprolife­rativen Erkrankung oder Lymphomen.

Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt 4.8).

Wie bei anderen Immunsuppressiva ist die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor einzuschränken.

Infektionen einschließlich opportunistischer Infektionen

Patienten unter Immunsuppressi­onstherapie, einschließlich Therapie mit Dailiport, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen); wie z.B. BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalo­pathie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfek­tionen (z.B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdi­agnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Behandlung haben mit entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang zu stehen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszus­tand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, ist eine radiologische Untersuchung (z. B. MRI) durchzuführen. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.

Augenerkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sind anzuweisen, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldau­sfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.

Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblasto­penie)

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedika­tionen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.

Spezielle Patientenpopu­lationen

Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis von Panelreaktiven Antikörper [PRA]).

Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) aufweisen, erforderlich sein.

Sonstige Bestandteile

0,5 mg und 2 mg Hartkapseln

Dailiport enthält Lactose und Azofarbstoff der Natrium enthält

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält die Azofarbstoffe Gelborange S (E110), Allurarot AC (E129) und Tartrazin (E102) die allergische Reaktionen hervorrufen können.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro retardierter Hartkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

1 mg, 3 mg und 5 mg Hartkapseln

Dailiport enthält Lactose und Azofarbstoff der Natrium enthält

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält die Azofarbstoffe Gelborange S (E110) und Allurarot AC (E129) die allergische Reaktionen hervorrufen können.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro retardierter Hartkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Die Drucktinte, die zur Markierung der Kapsel eingesetzt wird, enthält Sojalecithin. Bei Patienten, die auf Erdnuss und Soja hypersensitiv reagieren, ist das Risiko und der Schweregrad einer Hypersensitivität gegen den Nutzen der Anwendung von Dailiport abzuwägen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.

Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

CYP3A4-Inhibitoren, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen

Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik mit folgenden Substanzen nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol sowie mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir, bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir), oder dem gegen CMV gerichteten antiviralen Wirkstoff Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden. Pharmakokinetik­studien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist weniger ausgeprägt.

Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera enthalten, zu beobachten.

In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)ole­andomycin.

Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher ist es zu vermeiden, Grapefruitsaft zu trinken.

Lansoprazol und Ciclosporin können potentiell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzen­tration erhöhen.

Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen

Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien oder orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen. Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid möglich.

CYP3A4-Induktoren, die potentiell zu reduzierten Tacrolimus-Blutspiegeln führen

Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik mit folgenden Substanzen nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum ) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu verzeichnen.

Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstoßungsreak­tionen eingesetzt wird, kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen oder senken. Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskon­zentrationen herabsetzen.

Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Metamizol, welches metabolisierende Enzyme einschließlich CYP2B6 und CYP3A4 induzieren kann, kann eine Reduktion der Plasmakonzentration von Tacrolimus mit einer potenziellen Abnahme der klinischen Wirksamkeit bewirken. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus mit Metamizol Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen. Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/ad­ditiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine CiclosporinBe­handlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.

Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisver­hütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.

Die Ergebnisse aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.

Mycophenolsäure

Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationsthe­rapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüber­wachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.

Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z. B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.

Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantati­onspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von spontanen Fehlgeburten berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potentielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37) (Inzidenz von 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7%; jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht, bezogen auf das Gestationsalter, hatten) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), die sich allerdings spontan wieder normalisiert.

Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Einnahme von Dailiport nicht stillen.

Fertilität

Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität, in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau feststellen.

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen (aufgetreten bei > 10% der Patienten) sind Tremor, Nierenfunktion­sstörung, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie und Schlaflosigkeit.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.

Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalo­pathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressi­onstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus, berichtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoprolife­rativer Erkrankungen und Hauttumoren unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems	Häufig	Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, abnorme Erythrozytenwerte, Leukozytose
	Gelegentlich	Blutgerinnungsstörun­gen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte
	Selten	thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämi­e, thrombotische Mikroangiopathie
	Nicht bekannt	Pure Red Cell Aplasia (Erythroblasto­penie), Agranulozytose, hämolytische Anämie
Endokrine Erkrankungen	Selten	Hirsutismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	Sehr häufig	Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie
	Häufig	metabolische Azidose, andere Elektrolytstörun­gen, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüber­belastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, verminderter Appetit, Hypercholeste­rinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyce­ridämie, Hypophosphatämie
	Gelegentlich	Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie
Psychiatrische Erkrankungen	Sehr häufig	Schlaflosigkeit
	Häufig	Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angsterscheinungen, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Alpträume
	Gelegentlich	psychotische Störung
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Kopfschmerzen, Tremor
	Häufig	Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörun­gen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung

	Gelegentlich	Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma, Sprech- und Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie
	Selten	erhöhter Tonus
	Sehr selten	Myasthenie
Augenerkrankungen	Häufig	Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie
	Gelegentlich	Katarakt
	Selten	Blindheit
	Nicht bekannt	Neuropathie des Nervus opticus
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Tinnitus
	Gelegentlich	Hörschwäche
	Selten	neurosensorische Taubheit
	Sehr selten	eingeschränktes Hörvermögen
Herzerkrankungen	Häufig	ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie
	Gelegentlich	Herzversagen, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, Palpitationen
	Selten	Perikarderguss
	Sehr selten	Torsades de Pointes
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hypertonie
	Häufig	thromboembolische und ischämische Störungen, hypotensive Gefäßerkrankungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen
	Gelegentlich	tiefe Venenthrombose, Schock, Infarkt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Häufig	Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut
	Gelegentlich	Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma
	Selten	Akutes Atemnotsyndrom
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig	Durchfall, Übelkeit
	Häufig	Zeichen und Symptome im Magen-DarmBereich, Erbrechen, Schmerzen im MagenDarm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl
	Gelegentlich	akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralyticus, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung
	Selten	Pankreaspseudo­zyste, Subileus
Leber- und Gallenerkrankun­gen	Häufig	Erkrankungen des Gallengangs, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholestase und Ikterus
	Selten	mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Thrombose der Leberarterie

	Sehr selten	Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig	Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen
	Gelegentlich	Dermatitis, Photosensibilität
	Selten	Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom)
	Sehr selten	Stevens-Johnson-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	Häufig	Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerz in den Extremitäten
	Gelegentlich	Gelenkerkrankungen
	Selten	beeinträchtigte Beweglichkeit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	Nierenfunktion­sstörung
	Häufig	Nierenversagen, akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie, Tubulusnekrose, Veränderungen des Harns, Oligurie, Symptome von Harnblase und Harnröhre
	Gelegentlich	hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie
	Sehr selten	Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich	Dysmenorrhö und Uterusblutungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödem, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur
	Gelegentlich	grippeartige Erkrankung, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunver­träglichkeit
	Selten	Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst
	Sehr selten	Zunahme des Fettgewebes
	Nicht bekannt	Fiebrige Neutropenie
Untersuchungen	Sehr häufig	anormale Leberfunktionstests
	Häufig	erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme
	Gelegentlich	erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz, Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydro­genasekonzentra­tion im Blut
	Sehr selten	anormales Echokardiogramm, QT- Verlängerung im Elektrokardiogramm
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Häufig	primäre Funktionsstörung des Transplantats

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Es ist von einer Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatab­stoßungen berichtet worden (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde in mehreren Fällen von versehentlicher Überdosierung mit Tacrolimus berichtet. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und Anstieg der Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin-und Alaninaminotran­sferasespiegel.

Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt. Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimus-Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AD02

Wirkmechanismus

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Substanz im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduk­tionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Zytokin-Genen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatab­stoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und Y—Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Ergebnisse aus klinischen Studien mit einmal täglich angewendetem Tacrolimus Lebertransplan­tation

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung und Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung wurde, jeweils in Kombination mit Kortikosteroiden, bei 471 de novo Lebertransplan­tatempfängern verglichen. Die Rate biopsiebestätigter akuter Abstoßungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen in der Gruppe mit retardierter Wirkstofffrei­setzung (N = 237) 32,6% und in der Gruppe mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung (N = 234) 29,3%. Die Behandlungsdif­ferenz (Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung – Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung) lag bei 3,3% (95% Konfidenzintervall [-5,7%, 12,3%]). Die PatientenÜber­lebensraten nach 12 Monaten lagen bei 89,2% für Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung und 90,8% für Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung; im Arm mit retardierter Wirkstofffrei­setzung traten 25 (14 Frauen, 11 Männer) und im Arm mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung 24 (5 Frauen, 19 Männer) Todesfälle auf. Das Transplantatüber­leben nach 12 Monaten betrug 85,3% für Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung und 85,6% für Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung.

Nierentransplan­tation

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung und Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung wurde, jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Kortikosteroiden, bei 667 de novo Nierentransplan­tatempfängern verglichen. Die Rate biopsiebestätigter akuter Abstoßungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen in der Gruppe mit retardierter Wirkstofffrei­setzung (N = 331) 18,6% und in der Gruppe mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung (N = 336) 14,9%. Die Behandlungsdif­ferenz (Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung -Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung) lag bei 3,8% (95% Konfidenzintervall [-2,1%, 9,6%]). Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 96,9% für Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung und 97,5% für Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung; im Arm mit retardierter Wirkstofffrei­setzung traten 10 (3 Frauen, 7 Männer) und im Arm mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung 8 (3 Frauen, 5 Männer) Todesfälle auf. Das Transplantatüber­leben nach 12 Monaten betrug 91,5% für Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung und 92,8% für Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung, Ciclosporin und Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung wurde, jeweils in Kombination mit Basiliximab-Antikörperinduk­tion, MMF und Kortikosteroiden, bei 638 de novo Nierentransplan­tatempfängern verglichen. Die Inzidenz an Therapieversagen nach 12 Monaten (definiert als Tod, Transplantatver­lust, biopsiebestätigte akute Abstoßung oder fehlende Follow-up-Daten) betrug 14,0% in der Gruppe mit retardierter Wirkstofffrei­setzung (N = 214), 15,1% in der Gruppe mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung (N = 212) und 17,0% in der Ciclosporin-Gruppe (N = 212). Die Behandlungsdif­ferenz war –3,0% (Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung – Ciclosporin) (95,2% Konfidenzintervall [-9,9%, 4,0%]) für Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung vs. Ciclosporin und –1,9% (Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung- Ciclosporin) (95,2% Konfidenzintervall [-8,9%, 5,2%]) für Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung vs. Ciclosporin. Die PatientenÜber­lebensraten nach 12 Monaten lagen bei 98,6% für Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung, 95,7% für Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung und 97,6% für Ciclosporin; im Arm mit retardierter Wirkstofffrei­setzung traten 3 (Männer), im Arm mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung 10 (3 Frauen, 7 Männer) und im Ciclosporin-Arm 6 (3 Frauen, 3 Männer) Todesfälle auf. Das Transplantatüber­leben nach 12 Monaten betrug 96,7% für Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung, 92,9% für Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung und 95,7% für Ciclosporin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von einer zweimal täglichen Gabe von Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung bei primärem Einsatz nach Organtransplan­tationen.

In prospektiven Studien wurden orale Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung bei ca. 175 lungentran­splantierten Patienten, bei 475 Patienten, die sich einer Pankreastransplan­tation unterzogen hatten und in 630 Fällen nach einer Darmtransplantation als Basisimmunsup­pressivum eingesetzt. Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil von oralen Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung in diesen veröffentlichten Studien den Beobachtungen in den großen Studien, in denen Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung bei Leber-, Nieren- und Herztransplan­tatempfängern zur Basisimmunsup­pression verwendet wurde. Über die Wirksamkeit dieser Behandlung in den größten Studien der einzelnen Indikationen wird im Folgenden berichtet.

Lungentransplan­tation

In einer Zwischenanalyse über eine kürzlich durchgeführte, multizentrische Studie mit oralen Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung wurde über 110 Patienten berichtet, die im Rahmen einer 1:1-Randomisierung entweder Tacrolimus oder Ciclosporin erhielten. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,01 – 0,03 mg/kg/Tag als Dauerinfusion gegeben. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,05 – 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Im ersten Jahr nach der Transplantation waren akute Abstoßungsreak­tionen bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten weniger häufig zu beobachten als unter Ciclosporin (11,5% vs. 22,6%). Auch eine chronische Transplantatab­stoßung, das Bronchiolitiso­bliterans-Syndrom, war im ersten Jahr nach der Transplantation weniger häufig zu beobachten (2,86% vs. 8,57%). Die Überlebensrate nach 1 Jahr betrug 80,8% in der Tacrolimus- und 83% in der Ciclosporin-Gruppe.

In einer anderen randomisierten Studie wurden 66 Patienten mit Tacrolimus und 67 mit Ciclosporin behandelt. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,025 mg/kg/Tag als Dauerinfusion gegeben. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. Danach wurde die Dosierung zum Erreichen der angestrebten Talspiegel (10 – 20 ng/ml) entsprechend eingestellt. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 83 % und in der Ciclosporin-Gruppe 71 % und nach 2 Jahren 76% bzw. 66%. Die Anzahl akuter Abstoßungsreak­tionen pro 100 Patiententage war in der Tacrolimus-Gruppe geringer als unter Ciclosporin (0,85 bzw. 1,09). Bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten kam es in 21,7% der Fälle zur Entstehung einer Bronchiolitis obliterans im Vergleich zu 38,0% unter Ciclosporin (p = 0,025). Die Anzahl von Fällen, in denen von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt werden musste (n = 13), war signifikant größer (p = 0,02) als die Zahl der Patienten, die von Tacrolimus auf Ciclosporin umgestellt wurden (n = 2) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

In einer weiteren, in zwei Kliniken durchgeführten randomisierten Studie erhielten 26 Patienten Tacrolimus und 24 Ciclosporin. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,05 mg/kg/Tag als Dauerinfusion gegeben. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,1 –0,3 mg/kg/Tag gegeben. Danach wurde die Dosierung zum Erreichen der angestrebten Talspiegel (12 – 15 ng/ml) entsprechend eingestellt. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 73,1% und in der Ciclosporin-Gruppe 79,2%. Die Anzahl der Fälle, in denen es zu keiner akuten Transplantatab­stoßung kam, war nach 6 Monaten (57,7% vs. 45,8%) und nach 1 Jahr (50% vs. 33,3%) nach einer Lungentransplan­tation in der Tacrolimus-Gruppe größer.

In allen drei Studien waren vergleichbare Überlebensraten zu verzeichnen. Die Häufigkeit akuter Abstoßungsreak­tionen war in allen drei Studien unter Tacrolimus zahlenmäßig geringer als in der Ciclosporin-Gruppe. In einer Studie war die Häufigkeit der Entstehung eines Bronchiolitis-obliterans-Syndroms bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten signifikant geringer.

Pankreastransplan­tation

Eine multizentrische Studie mit oralen Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung wurde an 205 Patienten durchgeführt, die sich gleichzeitig einer Pankreas- und Nierentransplan­tation unterzogen, die nach einem randomisierten Verfahren Tacrolimus (n = 103) oder Ciclosporin (n = 102) erhielten. Die orale Initialdosis (nach Protokoll) von Tacrolimus betrug 0,2 mg/kg/Tag und wurde danach zum Erreichen der angestrebten Talspiegel von 8 – 15 ng/ml am 5. Tag und 5 – 10 ng/ml nach 6 Monaten entsprechend eingestellt. Unter Tacrolimus war nach 1 Jahr eine signifikant höhere Pankreasüberle­bensrate zu verzeichnen als unter Ciclosporin (91,3% vs. 74,5%, p < 0,0005), wohingegen die Überlebensrate des Nierentransplantats in beiden Gruppen etwa gleich war. Insgesamt wurden 34 Patienten von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt, während nur 6 Tacrolimus-Patienten eine andere Therapie benötigten.

Darmtransplan­tation

Die veröffentlichten klinischen Ergebnisse einer monozentrischen Studie mit oralen Tacrolimus Hartkapseln mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung als Basisimmunsup­pressivum nach Darmtransplan­tationen zeigten bei 155 Patienten (65 nur Darm, 75 Leber und Darm und 25 multiviszerale Transplantationen) unter Tacrolimus und Prednison eine aktuarielle Überlebensrate von 75% nach 1 Jahr, 54% nach 5 Jahren und 42% nach 10 Jahren. In den ersten Jahren wurde orales Tacrolimus in einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Mit zunehmender Erfahrung wurden im Verlauf von 11 Jahren immer bessere Ergebnisse erzielt. Die bei dieser Indikation in diesem Zeitraum erzielten Verbesserungen werden einer Reihe neuer Techniken zugeschrieben: z. B. Methoden zur Früherkennung von Epstein-Barr (EBV)-und CMV-Infektionen, Knochenmarkver­größerung, zusätzliche Gabe des Interleukin-2-Antagonisten Daclizumab, niedrigere Anfangsdosen von Tacrolimus, die zu Talspiegeln von 10 – 15 ng/ml führen und neuerdings Transplantatbes­trahlung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-DarmTrakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert. Dailiport ist eine Tacrolimus-Formulierung mit verlängerter Wirkungsdauer. Dies führt zu einem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (Cmax) im Durchschnitt nach ca. 2 Stunden (tmax) erreicht wird.

Die Resorption ist unterschiedlich, und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus (untersucht mit der Formulierung mit unmittelbarer Wirkstofffrei­setzung) liegt im Bereich von 20 – 25% (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6 – 43%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung war nach Gabe im Anschluss an eine Mahlzeit verringert. Geschwindigkeit und Umfang der Resorption von Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung waren bei Gabe mit Nahrungsmitteln beeinträchtigt.

Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus, sodass die Behandlung mit oralem Dailiport begonnen werden kann.

Im Steady State ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.

Verteilung

Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Phasen-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Maße an Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu PlasmaKonzentra­tionsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus größtenteils (> 98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und a-1-saures Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der Grundlage von Vollblutkonzen­trationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.

Biotransformation

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450–3A4. Ferner unterliegt Tacrolimus in der Darmwand einer erheblichen Metabolisierung. Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare, immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur einer der inaktiven Metabolite in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.

Elimination

Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzen­trationen ermittelt wurde, 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplan­tationspatien­ten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzen­trationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich se­in.

Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden.

Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von 14C-markiertem Tacrolimus wurde der größte Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%. Dies lässt darauf schließen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Ratten und bei Pavianen konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei Ratten verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Bei Kaninchen kam es nach intravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten. Wenn Tacrolimus intravenös als schnelle Infusion / Bolus Injektion mit einer Dosis von 0,1 bis 1,0 mg/kg verabreicht wird, wurden QTc-Verlängerungen in einigen Tierarten beobachtet. Spitzen-Blutkonzentra­tionen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über 150 ng/ml; dies ist mehr als 6 mal höher als die mittleren Spitzenkonzen­trationen, die mit Tacrolimus Hartkapseln mit retardierter Wirkstofffrei­setzung in der klinischen Transplantation beobachtet wurden.

Bei Ratten und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante Toxizität aufwiesen, eine embryofetale Toxizität zu beobachten. Bei Ratten wurde die Fortpflanzungsfun­ktion der weiblichen Tiere einschließlich der Geburt nach Gabe toxischer Dosen beeinträchtigt. Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen war nach Gabe toxischer Dosen verringert.

Bei Ratten wurden negative Auswirkungen auf die männliche Fertilität, wie verminderte Anzahl und Motilität der Spermien, beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt :

Ethylcellulose

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Kapselhülle :

[Dailiport 0,5 mg – Hartkapseln, retardiert] und [Dailiport 2 mg – Hartkapseln, retardiert]:

Brillantblau FCF (E133)

Allurarot AC (E129)

Titandioxid (E171)

Gelborange S (E110)

Gelatine

Tartrazin (E102)

[Dailiport 1 mg – Hartkapseln, retardiert] und [Dailiport 3 mg – Hartkapseln, retardiert]:

Brillantblau FCF (E133)

Allurarot AC (E129)

Titandioxid (E171)

Gelborange S (E110)

Gelatine

[Dailiport 5 mg – Hartkapseln, retardiert]:

Brillantblau FCF (E133)

Allurarot AC (E129)

Titandioxid (E171)

Gelborange S (E110)

Gelatine

Erythrosin (E127)

Drucktinte:

Schellack

Allurarot AC Aluminium Lake (E129)

Brillantblau FCF Aluminium Lake (E133)

Gelborange S Aluminium Lake (E110)

Propylenglykol (E1520)

Lecithin (Soja)

Simeticon

6.2 Inkompatibilitäten

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Sonden, Spritzen und andere Geräte, die zur Herstellung oder Verabreichung einer Suspension aus dem Inhalt von Tacrolimus Kapseln verwendet werden, dürfen kein PVC enthalten.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem Öffnen der Aluminiumhülle: 1 Jahr

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung (Aluminiumhülle) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC // Aluminiumblister mit Trocknungsmittel abgepackt in einer Aluminiumhülle.

Packungsgrößen: 30, 50, 60 (2×30) und 100 (2×50) retardierte Hartkapseln in einem Blister und 30×1, 50×1, 60×1 (2×30) und 100×1 (2×50) retardierte Hartkapseln in perforierten Einzeldosisblis­tern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

[Dailiport 0,5 mg – Hartkapseln, retardiert] Z.Nr.: 139193

[Dailiport 1 mg – Hartkapseln, retardiert] Z.Nr.: 139194

[Dailiport 2 mg – Hartkapseln, retardiert] Z.Nr.: 139195

[Dailiport 3 mg – Hartkapseln, retardiert] Z.Nr.: 139196

[Dailiport 5 mg – Hartkapseln, retardiert] Z.Nr.: 139197

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24.10.2019

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2021

Mehr Informationen über das Medikament Dailiport 5 mg - Hartkapseln, retardiert

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139197
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich