Crisantaspase Porton Biopharma 10.000 I.E./Durchstechflasche Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 10.000 I.E. Crisantaspase (L-Asparaginase aus Erwinia chrysantemi). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Eine Einheit Asparaginase-Aktivität ist definiert als die Enzymmenge, die die Hydrolyse von 1 ^mol L-Asparagin pro Minute bei pH 8,6 und 37 °C katalysiert.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Weißes, lyophilisiertes Pulver in einer Durchstechflasche.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Crisantaspase Porton Biopharma wird in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet bei Patienten, hauptsächlich Kindern, mit akuter lymphatischer Leukämie, die eine Überempfindlichkeit (klinische Allergie oder stille Inaktivierung) gegen L-Asparaginase aus E. coli oder pegylierte Asparaginase aus E. coli entwickelt haben.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt 25.000 I.E./m2 i.m. oder i.v. drei Mal pro Woche (montags, mittwochs, freitags) über zwei Wochen, im Austausch für jede Dosis Pegaspargase oder jeden Behandlungszyklus mit Asparaginase.

Die Behandlung kann nach lokalem Protokoll weiter angepasst werden.

Angesichts der großen Unterschiede in der Asparaginase-Aktivität, die bei Kindern beobachtet wurden, kann die optimale Crisantaspase-Dosis zwischen den Patienten variieren. Daher wird empfohlen, den Asparaginase-Spiegel zur individuellen Anpassung der Dosierung zu überwachen.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung ist für Kinder und Jugendliche gleich.

Die Lösung Crisantaspase Porton Biopharma kann intravenös oder als intramuskuläre Injektion angewendet werden.

Für die i.v. Infusion wird empfohlen, dass die rekonstituierte Lösung Crisantaspase Porton Biopharma mit 100 ml normaler Kochsalzlösung weiter verdünnt und über 1 bis 2 Stunden verabreicht wird.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile in der Vorgeschichte. Schwere Leberfunktion­sstörung. Bestehende oder frühere schwere Pankreatitis in Verbindung mit einer L-Asparaginase-Therapie. Bestehende Pankreatitis nicht in Verbindung mit einer L-Asparaginase-Therapie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels in der Patientenakte eindeutig dokumentiert (oder angegeben) werden.

Die Verabreichung von Crisantaspase Porton Biopharma kann Überempfindlichke­itsreaktionen verursachen (Infusions-/Injektionsre­aktionen), einschließlich Reaktionen, die als Anaphylaxie auftreten.

Schwere Reaktionen sind häufig.

Reaktionen sind nach der ersten oder nach einer späteren Verabreichung aufgetreten.

Zwischen Crisantaspase (L-Asparaginase aus Erwinia chrysantemi ) und aus E. coli gewonnener L-Asparaginase besteht kaum bzw. keine Kreuzreaktivität.

Zu den Reaktionen gehören:

– Reaktionen mit Symptomen, die einer anaphylaktischen Reaktion entsprechen.

– Reaktionen, die mit Fieber einhergehen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Reaktionen können während oder unmittelbar nach der Verabreichung einsetzen. Bei der Mehrheit der Patienten treten innerhalb der ersten 24 Stunden lokale und nicht lokale Reaktionen auf. Später einsetzende Reaktionen wurden zwei Tage oder später nach intramuskulärer Verabreichung von Crisantaspase Porton Biopharma ebenfalls berichtet.

Obwohl Anaphylaxie nur gelegentlich auftritt, sollte Ausrüstung zu ihrer Behandlung, wie Adrenalin, i.v. Glucocorticoide und Sauerstoff, während der Verabreichung zur Verfügung stehen. Falls schwere Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, sollte die Behandlung mit Crisantaspase Porton Biopharma abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Sobald ein Patient eine bestimmte L-Asparaginase im Rahmen eines Therapieregimes erhalten hat, ist eine erneute Behandlung mit dem gleichen Wirkstoff zu einem späteren Zeitpunkt (z. B. die Anwendung während einer späteren Konsolidierun­gsphase) mit einem erhöhten Risiko für Überempfindlichke­itsreaktionen und anaphylaktische Reaktionen verbunden. Bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), die zuvor eine Überempfindlichkeit gegen E. coli entwickelt haben, wurden mit Prozentsätzen von 3–34% allergische Reaktionen auf Erwinia Asparaginase berichtet.

Die Behandlung mit L-Asparaginase, einschließlich Crisantaspase, kann zu einer Pankreatitis führen. Eine durch L-Asparaginase induzierte Pankreatitis kann auf biochemische und/oder radiologische Manifestationen beschränkt sein, sich zu einer Pankreatitis mit klinischen Symptomen fortentwickeln und schwer sein (siehe Abschnitt 4.8). Über Pankreatitis mit tödlichem Ausgang aufgrund von L-Asparaginase-Produkten, einschließlich Crisantaspase, wurde berichtet.

Die Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Pankreastoxizität überwacht und angewiesen werden, mögliche Symptome einer Pankreatitis unverzüglich zu melden. Bei Verdacht auf Pankreatitis aufgrund klinischer Symptome sollten Serumamylase und Lipase bestimmt werden. Bei Patienten, die mit L-Asparaginase behandelt werden, kann der Anstieg der Serumamylase und Lipase verzögert auftreten, nur leicht ausgeprägt sein oder ganz fehlen.

Im Fall einer schweren Pankreatitis sollte die Behandlung mit Crisantaspase Porton Biopharma dauerhaft abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine ausgeprägte Hypertriglyce­ridämie kann zur Entstehung einer Pankreatitis beitragen (siehe Abschnitt 4.8).

Es gibt vereinzelte Berichte über das erstmalige Einsetzen einer klinischen Pankreatitis und den Nachweis einer Pankreas-Pseudozystenbil­dung, die wenige Monate nach der letzten Verabreichung von L-Asparaginase auftraten. Die Patienten müssen auf spät auftretende Anzeichen einer Pankreatitis überwacht werden.

Unter L-Asparaginase-Therapie wurde über die Entwicklung einer chronischen Pankreatitis sowie einer anhaltenden Pankreasinsuf­fizienz (exokrine Insuffizienz mit z. B. Malabsorption, anhaltende Glukoseintole­ranz/Diabetes mellitus) berichtet.

Die Behandlung mit L-Asparaginase, einschließlich Crisantaspase, kann zu Glukoseintoleranz und potenziell schwerer Hyperglykämie führen.

Bei einigen Patienten wurde über eine Ketoazidose berichtet.

Die Patienten müssen auf die Entwicklung von Hyperglykämie und potenziellen Komplikationen überwacht werden. Eine Hyperglykämie kann durch Verabreichung von Insulin behandelt werden und möglicherweise ist ein Abbruch der Behandlung mit L-Asparaginase notwendig.

Die Verabreichung von L-Asparaginase, einschließlich Crisantaspase, führt zu einer verminderten Synthese von Koagulations-, Antikoagulations- und Fibrinolysepro­teinen, zu anomalen Gerinnungszeiten und klinischen Gerinnungsano­malien, die schwere Thromboembolie- und Blutungsereignisse verursachen können (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten können auf routinemäßige Gerinnungspara­meter, einschließlich Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Fibrinogen-Konzentration und Antithrombin-III-Konzentrationen, im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt werden und sollten während der Behandlung regelmäßig überwacht werden.

Vorbeugende Maßnahmen sollten in Betracht gezogen werden. Tritt eine signifikante symptomatische Koagulopathie auf, sollte neben anderen klinisch indizierten Maßnahmen die Behandlung mit Crisantaspase Porton Biopharma bis zum Abklingen der Symptome ausgesetzt werden. Die Behandlung kann anschließend nach lokalem Protokoll wieder aufgenommen werden, wenn der Nutzen einer fortgesetzten Verabreichung das Risiko einer erneuten Exposition überwiegt.

Die Behandlung mit L-Asparaginase, einschließlich Crisantaspase, kann Leberschäden/-funktionsstörungen verursachen oder verschlimmern (einschließlich einer Zunahme von Transaminasen und Bilirubin, Lebersteatose und Leberversagen). Darüber hinaus reduziert L-Asparaginase die Proteinsynthese in der Leber, was z. B. zu einer Hypoalbuminämie führt (siehe auch Gerinnungsstörungen und Abschnitt 4.8).

Die Leberfunktion sollte während der Behandlung regelmäßig überwacht werden. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei schweren hepatischen Nebenwirkungen sollte ein Abbruch der Behandlung mit Crisantaspase Porton Biopharma bis zur vollständigen oder nahezu vollständigen Wiederherstellung in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte nur unter sehr engmaschiger Überwachung wieder aufgenommen werden.

Während der Behandlung mit einer beliebigen Asparaginase, einschließlich Crisantaspase, kann in seltenen Fällen eine ZNS-Toxizität einschließlich Enzephalopathie, Krampfanfälle und ZNS-Depression sowie das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES) auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

In der MRT ist PRES durch (innerhalb einiger Tage bis Monate) reversible Läsionen/Ödeme charakterisiert, die vorwiegend in den posterioren Hirnregionen auftreten. Die Symptome eines PRES sind im Wesentlichen erhöhter Blutdruck, Krampfanfälle, Kopfschmerz, veränderter psychischer Zustand und akute Sehstörung (vorwiegend Rindenblindheit oder homonyme Hemianopsie). Es ist nicht geklärt, ob das PRES durch Asparaginase, eine Begleittherapie oder die Grunderkrankung verursacht wird. Ein PRES wird symptomatisch behandelt; dazu gehören Maßnahmen zur Therapie etwaiger Krampfanfälle. Es kann erforderlich sein, die Gabe von begleitend angewendeten Immunsuppressiva abzubrechen oder die Dosis zu reduzieren. Es sollte fachlicher Rat eingeholt werden.

Da eine bestehende Hyperammonämie eine ZNS-Toxizität verursachen oder deren Entstehung begünstigen kann, wird eine Messung des Serum-Ammoniakspiegels bei Patienten mit ZNS-Toxizität empfohlen. Bei Patienten, die Symptome zeigen, ist eine entsprechende Behandlung einzuleiten.

Es gibt Berichte über eine durch L-Asparaginase induzierte ZNS-Toxizität mit tödlichem Ausgang.

Eine Nierenfunktion­sstörung kann durch die Chemotherapie verursacht oder verschlimmert werden.

Es wurde über immunsuppressive Aktivität von L-Asparaginase in Tierversuchen berichtet. Dies sollte berücksichtigt werden, da Crisantaspase Porton Biopharma begleitend zu anderen Mitteln angewendet wird, welche die Immunreaktion reduzieren und das Risiko für Infektionen erhöhen können.

Crisantaspase Porton darf nur von Ärzten, die auf die Behandlung von hämatologischen Malignomen spezialisiert sind, verabreicht werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 5 g Glucose pro Durchstechflasche. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Asparaginase darf vor der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die die Leberfunktion beeinträchtigen, kann das Risiko für veränderte Leberwerte zusätzlich erhöht werden (z. B. erhöhte ASAT-, ALAT-, BilirubinWerte).

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass eine vorherige oder gleichzeitige Verabreichung von L-Asparaginase die Wirkung von Methotrexat und Cytarabin abschwächt. Die Verabreichung von L-Asparaginase nach Methotrexat oder Cytarabin führt zu einem synergistischen Effekt. Die klinische Wirkung einer sequenzabhängigen Anwendung von L-Asparaginase auf die Wirksamkeit von Methotrexat und Cytarabin ist nicht bekannt.

Crisantaspase dient auch als „Rescue-Faktor” bei Verabreichung 24 Stunden nach einer hohen Dosis Methotrexat.

Unmittelbar vorausgehende Anwendung von Crisantaspase oder in Kombination mit Prednison kann mit erhöhter Toxizität (das Risiko einer Veränderung der Gerinnungspara­meter, wie Rückgang der Fibrinogen- und ATIII-Spiegel, kann erhöht sein) einhergehen.

Unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Verabreichung von Crisantaspase mit Vincristin kann mit einer erhöhten Toxizität und einem erhöhten Anaphylaxie-Risiko einhergehen.

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Imatinib mit L-Asparaginase mit einer erhöhten Lebertoxizität einhergehen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Imatinib erfordert daher besondere Vorsichtsmaßnahmen.

Crisantaspase kann sich aufgrund einer signifikanten Abnahme der Konzentration des Thyroxinbindenden Globulins (TBG) im Serum auf die Interpretation von Schilddrüsenfun­ktionstests auswirken (siehe auch „Nebenwirkungen").

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, deren Pharmakokinetik durch L-Asparaginase-induzierte Veränderungen der Leberfunktion oder der Plasmaprotein­spiegel beeinflusst wird, sollten bei der Anwendung von L-Asparaginase, einschließlich Crisantaspase, berücksichtigt werden.

Die Anwendung von Allopurinol wird im Fall einer Uratnephropathie empfohlen, um die Hyperurikämie zu reduzieren.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Information zu den Wirkungen, die mit einer gleichzeitigen Verabreichung einer Chemotherapie verbunden sind, entnehmen Sie bitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der gewählten Chemotherapie.

Schwangerschaft :

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von L-Asparaginase bei Schwangeren vor. In Tierstudien wurde Teratogenität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Crisantaspase Porton Biopharma während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter sowie bei Männern, die ein Kind zeugen möchten, und die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist eindeutig indiziert.

Stillzeit :

Es ist nicht bekannt, ob L-Asparaginase in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von L-Asparaginase in die Muttermilch wurde nicht an Tieren untersucht. Da ein Risiko für die gestillten Kinder nicht ausgeschlossen werden kann, darf Crisantaspase Porton Biopharma während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität :

Die Auswirkungen von Crisantaspase auf die Fertilität sind nicht bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten vor. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen sollten potenzielle ZNS-Depression, Übelkeit und Erbrechen berücksichtigt werden.

4.8 Nebenwirkun­gen

Die zwei häufigsten Nebenwirkungen sind:

Die Nebenwirkungen sind in der Regel reversibel.

2. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

   Die in Tabelle 1 dargestellten Daten zu Nebenwirkungen stammen aus 3 klinischen Studien (100EUSA12, ALL07P2 und Erwinaze Master Treatment Protocol [EMTP]) mit Crisantaspase bei 1028 Patienten (hauptsächlich pädiatrische Patienten), von denen die meisten eine akute lymphatische Leukämie aufweisen, sowie aus nach der Zulassung gesammelten Erfahrungen mit Crisantaspase und anderen L-Asparaginase-Zubereitungen bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten.

   Von einigen der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist bekannt, dass sie mit Chemotherapie­regimes mit mehreren Wirkstoffen verbunden sind (z. B. Reaktionen infolge von Knochenmarkde­pressionen und Infektionen).

   Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht berechenbar).

   Tabelle 1: Nebenwirkungen
   Systemorganklasse	Nebenwirkungen	Häufigkeitska­tegorie
   Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen/Sep­sis1’2	Sehr häufig
   Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Leukopenie (einschließlich Neutropenie)3	Sehr häufig
   	Thrombozytopenie3	Sehr häufig
   	Anämie3	Sehr häufig
   	Febrile Neutropenie3	Sehr häufig

   	Panzytopenie	Häufig
   	Hämolytische Anämie	Nicht bekannt
   Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichke­itsreaktionen (nicht an der Verabreichungsste­lle oder dem unmittelbar benachbarten Bereich)	Sehr häufig
   	Anaphylaxie	Gelegentlich
   Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hyperlipidämie, einschließlich erhöhter Cholesterinspiegel und Hypertriglyce­ridämie	Sehr häufig
   	Gewichtsabnahme4	Sehr häufig
   	Hyperglykämie	Sehr häufig
   	Diabetische Ketoazidose	Gelegentlich
   	Hyperammonämie	Gelegentlich
   	Sekundäre Hypothyreose	Nicht bekannt
   	Anorexie	Nicht bekannt
   Erkrankungen des Nervensystems	Enzephalopathie5	Häufig
   	Aphasie6	Häufig
   	Halluzinationen6	Häufig
   	Verwirrtheitszus­tand6	Häufig
   	Kopfschmerzen6	Häufig
   	Lethargie5	Gelegentlich
   	Parese6	Gelegentlich
   	Schwindelgefühl6	Gelegentlich
   	Krampfanfälle5	Gelegentlich
   	Koma5	Gelegentlich
   	Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)	Selten
   	Somnolenz5	Nicht bekannt
   	Agitiertheit6	Nicht bekannt
   Gefäßerkrankungen	Venöse und arterielle Thrombose-, Embolie- und Ischämie-Ereignisse2,7	Häufig
   	Blutung2	Häufig
   	Hypotonie	Gelegentlich
   	Hypertonie	Nicht bekannt
   Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe	Häufig
   Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Pankreatitis*2,8	Häufig
   	Erbrechen	Sehr häufig

   	Übelkeit	Sehr häufig
   	Durchfall	Häufig
   	Abdominalschmer­z/Abdominale Beschwerden	Häufig
   	Parotitis	Nicht bekannt
   Leber- und Gallenerkrankungen	Hepatotoxizität Lebersteatose Leberversagen Cholestatischer Ikterus Hepatomegalie	Sehr häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt Nicht bekannt
   	Hypoproteinämie	Nicht bekannt
   	Hypoalbuminämie9	Nicht bekannt
   	Erhöhte Bromsulfalein­retention	Nicht bekannt
   Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Toxisch-epidermale Nekrolyse2	Nicht bekannt
   Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Muskel-Skelett-Schmerz10	Sehr häufig
   	Reaktive Arthritis	Sehr selten
   Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nephrotoxizität	Gelegentlich
   	Proteinurie	Nicht bekannt
   	Akutes Nierenversagen	Nicht bekannt
   	Uratnephropathie	Nicht bekannt
   	Nierenfunktion­sstörung	Nicht bekannt
   Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Mukositis	Häufig
   	Fieber	Häufig
   	Überempfindlichke­itsreaktionen an der Injektionsstelle und lokal11 einschließlich später einsetzender Reaktionen12	Häufig
   	Ermüdung	Häufig
   Untersuchungen	Abnahme von Koagulations-, Antikoagulations- und Fibrinolysepro­teinen13	Sehr häufig
   	Anomale Gerinnungszeit14	Sehr häufig
   	Erhöhte Amylase- und/oder Lipase-Werte	Sehr häufig
   	Blutbilirubin, Transaminasen, alkalische Phosphatase im Blut erhöht	Sehr häufig
   	Thyroxin-bindendes Globulin erniedrigt	Nicht bekannt
   *Siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen‘‘

   1	Wie z. B. bakterielle, virale, Pilz- und opportunistische Infektionen.	8	Einschließlich nekrotisierender, hämorrhagischer Pankreatitis und
   2	Einschließlich Fälle mit tödlichem		Bildung von Pseudozysten.
   	Ausgang.	9	Symptom einer Hyperalbuminämie kann
   3	Infolge von Knochenmarkde­pression.		ein peripheres Ödem sein.
   4	Schwerer Gewichtsverlust (> 20 %) wurde ebenfalls berichtet.	10	Einschließlich Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität.
   5	Möglicherweise als Folge einer primären Nebenwirkung wie Hyperglykämie, Hyperammonämie, Enzephalopathie, Sepsis, zerebrovaskuläres Ereignis,	11	Einschließlich Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Erythem, Schmerzen, Ödem, Schwellung, Induration an der Injektionsstelle.
   	Überempfindlichke­itsreaktionen oder Auswirkungen von anderen Begleitmedika­menten.	12	Eine verzögert auftretende lokale Hautreaktion mit Blasenbildung wurde mit einem anderen L-Asparaginase-
   6	Neurotoxizität ohne Bezug zu einer		Produkt berichtet.
   	zugrunde liegenden klinischen Erkrankung wurde bei anderen L-Asparaginase-Produkten berichtet.	13	Folgendes wurde für Crisantaspase dokumentiert: verminderte Aktivität von Antithrombin III, Protein C und
   7	Einschließlich periphere, pulmonale, zerebrale (z. B. Sinusthrombose), kardiale (z. B. Myokardinfarkt), intestinale, renale und hepatische Ereignisse.	14	Protein S, erniedrigte FibrinogenSpiegel. Erniedrigte Plasminogen-Spiegel wurden für die aus E. coli stammende L-Asparaginase berichtet. Einschließlich Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit.

   c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Einschließlich Reaktionen, die anaphylaktischen Reaktionen entsprechen (z. B. Hypotonie, Bronchospasmus/pfe­ifendes Atmen, Hypoxie, Atemnot/Dyspnoe, Dysphagie, Rhinitis, Angioödem, Urtikaria, Ausschlag, Juckreiz, Erythem, Blässe und/oder Unwohlsein); fieberhafte Reaktionen, mit Schüttelfrost, Hitzegefühl, Hypertonie, Tachykardie, Erbrechen, Übelkeit und/oder Kopfschmerz) und Reaktionen z. B. mit muskuloskelettalen Symptomen wie Arthralgie und Hautmanifestationen wie Purpura/Petechien (siehe Abschnitt 4.4).

Eine durch L-Asparaginase induzierte Pankreatitis kann auf biochemische und/oder radiologische Manifestationen beschränkt sein, sich zu einer Pankreatitis mit klinischen Symptomen fortentwickeln und schwer sein (siehe Abschnitt 4.4).

Über Pankreatitis mit tödlichem Ausgang aufgrund von L-Asparaginase-Produkten, einschließlich Crisantaspase, wurde berichtet.

In seltenen Fällen ist unter der Therapie mit Asparaginase ein posteriores reversibles Enzephalopathi­eSyndrom (PRES) beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Wie bei den meisten therapeutischen Proteinen können Patienten möglicherweise Anti-Drug-Antikörper (ADA) gegen Crisantaspase entwickeln.

In einer Studie mit intramuskulärer Crisantaspase-Behandlung (Studie ALL07P2) entwickelten 6 von 56 (11 %) der mit Crisantaspase behandelten Patienten Antikörper gegen Crisantaspase. Bei einem von diesen sechs ADA-positiven Patienten trat eine

Überempfindlichke­itsreaktion auf (2 %, 1 von 56). Keiner dieser 6 Patienten hatte neutralisierende Antikörper.

In einer Studie mit i.v. Crisantaspase-Behandlung (Studie 100EUSA12)

entwickelten 4 von 30 (13,3 %) der mit Crisantaspase behandelten Patienten Antikörper gegen Crisantaspase. Bei 3 von diesen 4 Patienten trat eine Überempfindlichke­itsreaktion auf (10 %, 3 von 30). Keiner dieser 4 Patienten hatte neutralisierende Antikörper.

Immunogenitätsas­says sind stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays abhängig und können durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, wie: Assaymethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Häufigkeit von Antikörpern gegen Crisantaspase mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen kann im Vergleich zu Kindern die Häufigkeit von Toxizitäten der Leber und Bauchspeicheldrüse sowie von venösen thromboembolischen Ereignissen erhöht sein.

5. Andere spezielle Patientengruppen

   Es sind keine speziellen Einzelpopulationen bekannt, bei denen das Sicherheitsprofil von dem oben definierten Profil abweicht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 Wien, Österreich, Fax: + 43 (0) 50 555 36207.

Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Gegen Überdosierungen von Asparaginase ist kein Antidot bekannt. Es liegen keine Daten über die Elimination (peritoneal oder durch Hämodialyse) des Produkts vor. L-Asparaginase kann zu einer durch Leber- oder Nierenfunktion­sstörung gekennzeichneten chronischen Intoxikation führen. Patienten, die versehentlich eine Überdosierung von L-Asparaginase erhalten, müssen eingehend überwacht werden und eine angemessene symptomatische und unterstützende Behandlung erhalten. Im Falle einer Überdosierung sollte die Anwendung von L-Asparaginase sofort beendet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX02

L-Asparaginase katalysiert die Deaminierung von exogenem Asparagin zu Asparaginsäure und Ammoniak. Die biochemische Reaktion kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

L-Asparaginase

Asparagin------------------------------► Aspartat + NH3

Asparagin ist Bestandteil der meisten Proteine. Fehlt Asparagin, kommt die Proteinsynthese zum Erliegen, wodurch die RNA- und DNA-Synthese gehemmt wird und es zu einem Stillstand der Zellprolifera­tion kommt.

Die lymphatischen Zellen weisen keine Synthetase-Aktivität auf und sind von exogenem Asparagin abhängig. Die Anti-Tumor-Aktivität der L-Asparaginase ist ein Ergebnis der anhaltenden Depletion des exogenen Asparagins.

Es wurde außerdem festgestellt, dass L-Asparaginase zusätzlich zu seiner L-Asparaginase Aktivität über signifikante Glutaminase-Aktivität verfügt. L-Asparaginase katalysiert die Deaminierung von Glutamin in Glutaminsäure unter Freisetzung von Ammoniak, wie folgt:

L-Asparaginase

Glutamin------------------------► Glutamat + NH3

Glutamin kann zu alternativer Asparagin Synthese führen und daher kann eine Glutamin-Depletion die Asparagin-Depletion ergänzen. Das genaue Potenzial dieser Glutaminase-Aktivität bleibt jedoch unbekannt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Halbwertszeit von Crisantaspase nach i.v. Infusion beträgt 6,4 ± 0,5 Stunden.

Die Halbwertszeit von Crisantaspase nach i.m. Injektion beträgt etwa. 16 Stunden. L-Asparaginase dringt in geringem Maße bis in die Cerebrospinal­flüssigkeit vor und ist auch in Lymphe nachweisbar.

Eine Korrelation der minimalen Asparaginase-Aktivität im Serum von > 0,1 I.E./ml mit der Depletion des Asparagins (Asparagin < 0,4 ^g/ml oder 3 p.M) und den Serumkonzentra­tionen, die eine klinische Wirksamkeit vorhersagen, wurde nachgewiesen.

i.m. Studie:

Der Talspiegel-Konzentration der Crisantaspase im Serum wurde bei 48 Patienten mit ALL im Alter zwischen 2 und 18 Jahren bestimmt, die an einer einarmigen, multizentrischen, offenen Sicherheitsund klinischen Pharmakologiestudie AALL07P2 teilnahmen. Der primäre Endpunkt war die Bestimmung des Anteils an Patienten, die einen Asparaginase-Talspiegel im Serum von > 0,1 I.E./ml erzielten.

Nach der intramuskulären Verabreichung einer Dosis von 25.000 I.E./m2 im ersten Therapiezyklus wurde 48 Stunden nach Dosisgabe bei 92,5 % der Patienten eine Asparaginase-Aktivität im Serum von über 0,1 I.E./ml und 72 Stunden nach Dosisgabe bei 88,5 % der Patienten eine Asparaginase-Aktivität im Serum von mindestens 0,1 I.E./ml aufrechterhalten.

i.v. Studie:

Der Talspiegel der Asparaginase-Aktivität im Serum wurde bei 24 Patienten mit ALL im Alter von 1 bis 17 Jahren bestimmt, die an einer einarmigen, multizentrischen, offenen Pharmakokinetik­studie 100EUSA12 teilnahmen. Das primäre Ziel der Studie war, den Anteil an Patienten mit ALL/LBL und einer Überempfindlichkeit gegen native E. coli Asparaginase, Pegaspargase oder Calaspargase Pegol zu bestimmen, der in den ersten beiden Wochen der Crisantaspase-Therapie (3-mal pro Woche intravenös) einen 2-Tages-NSAA-Spiegel (nadir serum asparaginase activity level; 48-Std.-Talspiegel der Asparaginase-Aktivität im Serum, gemessen nach der 5. Dosis) von > 0,1 I.E./ml aufwies.

Nach der intravenösen Verabreichung einer Dosis von 25.000 I.E./m2 über 1 Stunde im ersten Therapiezyklus wurde 48 Stunden nach Dosis 5 (primärer Endpunkt) bei 83 % der Patienten eine Asparaginase-Aktivität im Serum von > 0,1 I.E./ml und 72 Stunden nach Dosis 6 (sekundärer Endpunkt) bei 43 % der Patienten eine Asparaginase-Aktivität im Serum von > 0,1 I.E./ml aufrechterhalten.

Wie bei anderen L-Asparaginase-Präparaten wurde bei wiederholter Gabe die Entwicklung spezifischer neutralisierender Antikörper beobachtet, die mit einer verminderten L-Asparaginase-Aktivität verbunden ist.

Nach intramuskulärer Anwendung von 25.000 I.E./m2 Crisantaspase pro Woche über einen Zeitraum von 16 Wochen waren bei 5 von 8 Kindern (62,5 %) 3 Tage nach der letzten Gabe keine L-Asparagin-Spiegel in der CSF nachweisbar. Bei 2 von 8 Kindern (25 %) war dies nach der 5. und 6. Anwendung im Rahmen einer verstärkten Reinduktionsthe­rapie der Fall.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurde bei Kaninchen der Übergang von L-Asparaginase in die Plazenta beobachtet. Bei Kaninchen, Ratten und Mäusen wurden bei oder unterhalb der klinisch relevanten Dosen teratogene Wirkungen beobachtet. Missbildungen der Lunge, Nieren und des Skeletts (Spina bifida, abdominale Ausstülpung, kein Schwanz) wurden bei Kaninchen beobachtet. Die Behandlung von trächtigen Ratten und Mäusen führte zu Exenzephalie und Skelettanomalien.

Es gibt keine relevanten Befunde hinsichtlich der männlichen und weiblichen Embryonalentwic­klung bei Ratten bei Dosen bis zu 50 % der für den Menschen empfohlenen Dosis nach Anpassung für die gesamte Körperoberfläche. Dies war die höchste in dieser Studie untersuchte Dosis.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glucose-Monohydrat

Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Essigsäure

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Siehe Abschnitt 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Dementsprechend dürfen andere intravenöse Arzneimittel nicht über denselben intravenösen Zugang infundiert werden, über den Crisantaspase Porton Biopharma verabreicht wird.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Dauer der Haltbarkeit des Produkts in der Verkaufsverpackung

3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Injektionslösung wurde für 15 Minuten im Originalbehältnis und für 4 Stunden in einer Glas- oder Polypropylensprit­ze, wenn die Aufbewahrung bei einer Temperatur unter 25 °C erfolgt, nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Injektionslösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Rekonstitution­smethode schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die rekonstituierte Injektionslösung nicht sofort verwendet wird, liegen Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders.

Die chemische und physikalische Stabilität wurde während der Anwendung des verdünnten Arzneimittels zur Infusion, bei Aufbewahrung in einem Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid (PVC) und einer Temperatur unter 25 °C, für 4 Stunden nachgewiesen. Die Dauer der Haltbarkeit wurde für andere Arten von Infusionsbeuteln nicht untersucht.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Infusionslösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Rekonstitution­smethode und die Verdünnung schließen das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die rekonstituierte Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegen Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (+2 °C – +8 °C).

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Karton mit 5 Durchstechflas­chen mit 3 ml Nominalvolumen aus farblosem neutralem Typ-I-Glas, verschlossen mit 13-mm-Gefriertrocknun­gsstopfen aus Halobutyl-Gummi und AluminiumBördel­kappen. Der Inhalt ist ein weißer lyophilisierter Feststoff.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung des Produkts

Der Inhalt jeder Durchstechflasche sollte in 1 ml bis 2 ml Kochsalzlösung (0,9 %) zur Injektion rekonstituiert werden.

Bei Rekonstitution mit 1 ml ergibt sich eine Konzentration von 10.000 I.E./ml. Bei Rekonstitution mit 2 ml ergibt sich eine Konzentration von 5.000 I.E./ml.

Die Kochsalzlösung (0,9 %) zur Injektion langsam gegen die Innenwand der Durchstechflasche fließen lassen. Die Lösung nicht direkt auf oder in das Pulver geben. Den Inhalt durch vorsichtiges Mischen oder Drehen auflösen und dabei die Durchstechflasche in aufrechter Position halten. Kontakt der Lösung mit dem Stopfen vermeiden. Schaumbildung aufgrund von langem oder starkem Schütteln vermeiden.

Die Lösung sollte klar und frei von sichtbaren Partikeln sein. Feine kristalline oder fadenartige Partikel aus Proteinaggregaten können sichtbar werden, wenn die Lösung zu stark geschüttelt wird, was zu sichtbarer Schaumbildung führt. Beim Auftreten von sichtbaren Partikeln oder Proteinaggregaten muss die rekonstituierte Lösung verworfen werden.

Die rekonstituierte Lösung sollte innerhalb von 15 Minuten verabreicht werden. Wenn es sich eine Verzögerung von mehr als 15 Minuten zwischen der Rekonstitution und der Verabreichung nicht vermeiden lässt, sollte die Lösung unter sterilen Bedingungen in eine sterile Glas- oder transparente Polypropylenspritze aufgezogen werden. Die rekonstituierte Lösung sollte dann unter 25 °C aufbewahrt und innerhalb von 4 Stunden verwendet werden.

Für die i.v. Infusion wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung von Crisantaspase Porton Biopharma mit 100 ml Kochsalzlösung (0,9 %) zu verdünnen. Die rekonstituierte Lösung von Crisantaspase Porton Biopharma kann zur Vereinfachung der Zubereitung direkt in einen mit 100 ml Kochsalzlösung (0,9 %) zur Injektion befüllten Beutel überführt werden.

Es wird empfohlen, die verdünnte Infusionslösung unmittelbar nach der Zubereitung zu verwenden. Wenn die verdünnte Infusionslösung nicht unmittelbar verwendet wird, kann sie im Infusionsbeutel aufbewahrt werden (siehe Abschnitt 6.3).

Crisantaspase Porton Biopharma ist keine zytotoxische Substanz, sodass die Vorsichtsmaßnahmen, die bei der Handhabung entsprechender Substanzen notwendig sind, hier entfallen. Trotzdem sollte bei der Zubereitung und Anwendung berücksichtigt werden, dass Crisantaspase Porton Biopharma Reizungen hervorrufen kann.

Die Inhalation des Pulvers oder der Lösung sollte vermieden werden. Im Falle eines Kontakts mit Haut oder Schleimhäuten, insbesondere den Augen, sollten diese mindestens 15 Minuten mit reichlich Wasser gespült werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Porton Biopharma Limited

Lee View House, 13 South Terrace

Cork, T12 T0CT

Irland

8. ZULASSUNGSNUM­MER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Mehr Informationen über das Medikament Crisantaspase Porton Biopharma 10.000 I.E./Durchstechflasche Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: biologika
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 240915
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Porton Biopharma Limited, Lee View House, 13 South Terrace -, T12T0CT Cork, Irland