Combogesic 500 mg/150 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Combogesic 500 mg/150 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 500 mg Paracetamol und 150 mg Ibuprofen.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

3,81 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Weiße, bikonvexe, 19 mm lange Filmtabletten mit Bruchkerbe auf der einen Seite und glatter Fläche auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Filmtablette, um das Schlucken zu erleichtern und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung von leichten bis mäßig starken Schmerzen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zum Einnehmen und nur zur kurzzeitigen Anwendung (nicht länger als 3 Tage).

Die niedrigste wirkungsvolle Dosis sollte für die kürzeste Dauer, die zur Linderung der Symptome erforderlich ist, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn die Symptome anhalten oder sich verschlimmern, oder wenn das Arzneimittel länger als 3 Tage benötigt wird, muss der Patient ärztlichen Rat einholen. Dieses Arzneimittel ist zur kurzzeitigen Anwendung bestimmt. Eine Anwendung für mehr als 3 Tage wird nicht empfohlen.

Die übliche Dosis beträgt eine Filmtablette (500 mg Paracetamol und 150 mg Ibuprofen) bis zwei Filmtabletten (1000 mg Paracetamol und 300 mg Ibuprofen) alle sechs Stunden, nach Bedarf, bis maximal sechs Filmtabletten in 24 Stunden. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 3000 mg Paracetamol und 900 mg Ibuprofen.

Es sind keine speziellen Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Folgen von Nebenwirkungen. Falls ein NSAID für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewandt werden. Der Patient sollte während der Behandlung mit NSAID regelmäßig auf gastrointestinale Blutungen überwacht werden.

Es sind keine speziellen Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Combogesic Filmtabletten sind bei Kindern unter 18 Jahre kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wird empfohlen, dieses Arzneimittel mit einem vollen Glas Wasser einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei:

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet wird. Dieses Arzneimittel ist zur kurzzeitigen Anwendung bestimmt. Eine Anwendung für mehr als 3 Tage wird nicht empfohlen.

Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hoher Dosierung (2400 mg/Tag) mit einem leicht erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Schlaganfall) verbunden sein kann. Insgesamt weisen epidemiologische Studien nicht darauf hin, dass niedrig dosiertes Ibuprofen (z.B. < 1200 mg/Tag) mit einem erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse verbunden ist.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA II-III), bestätigter ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten nur nach sorgfältiger Abwägung mit Ibuprofen behandelt werden, wobei hohe Dosen (2400 mg/Tag) zu vermeiden sind.

Vorsicht ist auch vor der Einleitung einer Langzeitbehandlung bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Raucher) geboten, insbesondere wenn hohe Dosen Ibuprofen (2400 mg/Tag) erforderlich sind.

Um das Risiko von Überdosierung zu vermeiden,

Die Anwendung von Paracetamol in höheren als den empfohlenen Dosen kann zu Hepatotoxizität und sogar zu Leberinsuffizienz und zum Tod führen. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung oder Lebererkrankung in der Anamnese bzw. Patienten unter Langzeitbehandlung mit Ibuprofen oder Paracetamol sollten in regelmäßigen Abständen die Leberfunktionswerte kontrolliert werden, da Ibuprofen Berichten zufolge einen leichten und vorübergehenden Einfluss auf die Leberenzyme hat. Bei Patienten, die Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion aufweisen, wird eine Dosisreduktion empfohlen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Leberinsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwere Leberreaktionen, einschließlich Ikterus und Fälle von Hepatitis mit tödlichem Ausgang, wurden, wenngleich selten, unter Ibuprofen, wie auch unter anderen NSAIDs, berichtet. Wenn abnormale Leberwerte anhalten oder sich verschlechtern, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z.B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), sollte Ibuprofen abgesetzt werden. Beide Wirkstoffe, insbesondere Paracetamol, haben Berichten zufolge Hepatotoxizität und sogar Leberinsuffizienz verursacht.

Patienten, die regelmäßig Alkoholmengen konsumieren, die die empfohlenen Maße überschreiten, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Paracetamol kann bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ohne Dosisanpassung angewendet werden. Bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz besteht ein minimales Risiko für Paracetamol-Toxizität. In Anbetracht der Ibuprofen-Komponente dieses Arzneimittels ist jedoch Vorsicht geboten, wenn bei dehydrierten Patienten eine Behandlung mit Ibuprofen eingeleitet wird. Die beiden Hauptmetaboliten von Ibuprofen werden vorwiegend über den Urin ausgeschieden, und eine Nierenfunktion­sstörung kann zu deren Anreicherung führen. Die Signifikanz dieser Anreicherung ist unbekannt. NSAIDs haben, Berichten zufolge, verschiedene Formen von Nephrotoxizität verursacht: interstitielle Nephritis, nephritisches Syndrom und Niereninsuffizienz. Eine Nierenfunktion­sstörung infolge der Anwendung von Ibuprofen ist im Allgemeinen reversibel. Bei Patienten mit Nieren-, Herz- oder Leberfunktion­sstörung sowie bei Patienten, die Diuretika und ACE-Hemmer anwenden und älteren Patienten ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von nichtsteroidalen Entzündungshemmern zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen kann. Bei diesen Patienten sollte die Dosis so niedrig wie möglich gehalten und die Nierenfunktion­swerte überwacht werden. Bei Patienten, bei denen eine schwere Niereninsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung eines ACE-hemmenden Arzneimittels (ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonist), eines Entzündungshemmers (NSAID oder COX-2-Hemmer) und eines Thiaziddiuretikums erhöht das Risiko für Nierenfunktion­sstörung. Darin eingeschlossen ist die Anwendung in Festdosis-Kombinationspräpa­raten, die mehr als eine Wirkstoffklasse enthalten. Die kombinierte Anwendung dieser Arzneimittel sollte mit einer verstärkten Kontrolle des Serumkreatinins einher gehen insbesondere bei Einleitung der Kombinationsthe­rapie. Die Kombination von Arzneimitteln dieser drei Klassen sollte insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit vorbestehender Nierenfunktion­sstörung mit Vorsicht erfolgen.

Bei älteren Patienten, die eine Paracetamol-Therapie benötigen, ist keine Anpassung der angegebenen Dosen erforderlich. Patienten, die eine längere als 10-tägige Behandlung benötigen, wenden sich zum Zweck der Überwachung ihres Gesundheitszus­tandes an ihren Arzt, allerdings ist keine Senkung der empfohlenen Dosierung erforderlich. Allerdings ist im Hinblick auf die Anwendung von Ibuprofen Vorsicht geboten, und dieses sollte von Erwachsenen über 65 Jahren auf Grund eines erhöhten Risikos von Nebenwirkungen, insbesondere Herzinsuffizienz, gastrointestinale Ulzeration und Nierenfunktion­sstörung, nicht ohne Berücksichtigung von Begleiterkrankungen und Begleitmedikamenten eingenommen werden.

Es wurden seltene Fälle von Blutdyskrasien berichtet. Bei Patienten, die langfristig mit Ibuprofen behandelt werden, sollte eine regelmäßige Überwachung des Blutbildes erfolgen.

Ibuprofen kann, wie andere NSAIDs auch, die Thrombozytenag­gregation hemmen. Bei gesunden Patienten hat sich gezeigt, dass Ibuprofen die Blutungsdauer (jedoch innerhalb des Normbereiches) verlängert. Da diese Verlängerung der Blutungsdauer bei Patienten mit bestehenden Hämostasestörungen erheblich sein kann, sollten Ibuprofen-haltige Präparate bei Patienten mit endogenen Gerinnungsstörungen und Patienten unter Antikoagulati­onstherapie mit Vorsicht angewendet werden.

Gastrointestinale Blutung, Ulzeration und Perforation: Gastrointestinale Blutung, Ulzeration oder Perforation, auch mit tödlichem Ausgang, wurden unter allen NSAIDs berichtet und traten zu allen Behandlungsze­itpunkten mit und ohne Warnsymptome bzw. schwerwiegende GI-Ereignisse in der Anamnese auf.

Das Risiko für gastrointestinale Blutung, Ulzeration und Perforation ist höher unter steigenden NSAID-Dosen, bei Patienten mit Ulzera, insbesondere mit Komplikationen in Form von Hämorrhagie oder Perforation, in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.3) und bei älteren Patienten. Die Behandlung dieser Patienten sollte mit der niedrigsten verfügbaren Dosis eingeleitet werden.

Bei diesen Patienten sowie bei Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder sonstigen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen (siehe unten und 4.5), sollte eine Kombinationsthe­rapie mit protektiven Wirkstoffen (z.B. Misoprostol oder Protonenpumpen­hemmern) in Betracht gezogen werden. Patienten mit gastrointestinaler Toxizität in der Anamnese, insbesondere ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen abdominalen Symptome (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie angeben.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Ulzerations- oder Blutungsrisiko erhöhen könnten, wie z.B. orale Corticosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer oder Thrombozytenag­gregationshem­mer wie Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.5).

Auf Grund der Ibuprofen-Komponente sollte das Arzneimittel bei Patienten mit gastrointestinaler Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) sowie bei Patienten mit Porphyrie und Windpocken mit Vorsicht angewandt werden.

Das Arzneimittel ist bei Hinweisen auf eine gastrointestinale Blutung oder Ulzeration abzusetzen.

Die Anwendung von Combogesic Filmtabletten zusammen mit NSAIDs, einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern, sollte vermieden werden.

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten treten Nebenwirkungen von NSAIDs, insbesondere gastrointestinale Blutung und Perforation, die auch tödlich verlaufen können, gehäuft auf (siehe Abschnitt 4.2).

NSAIDs können zum Neuauftreten von Bluthochdruck oder zur Verschlimmerung von vorbestehendem Bluthochdruck führen, und Patienten, die Antihypertensiva zusammen mit NSAIDs einnehmen, sprechen möglicherweise schlechter auf Antihypertensiva an. Bei Patienten mit Bluthochdruck sollten NSAIDs mit Vorsicht verordnet werden. Der Blutdruck sollte während der Einleitung der NSAID-Therapie engmaschig und danach in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

Bei einigen Patienten wurden unter der Anwendung von NSAIDs Flüssigkeitse­inlagerung und Ödeme beobachtet, deshalb ist bei Patienten mit Flüssigkeitse­inlagerung oder Herzinsuffizienz Vorsicht geboten.

NSAIDs können in sehr seltenen Fällen schwere unerwünschte Hautreaktionen, wie z.B. exfoliative Dermatitis, toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), verursachen, die auch tödlich verlaufen und ohne Warnzeichen auftreten können. Das höchste Risiko für diese Reaktionen scheint am Anfang der Therapie zu bestehen, da die Reaktion in der Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Therapiemonats auftrat. Im Zusammenhang mit Ibuprofen enthaltenden Produkten wurde die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) berichtet. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen aufgeklärt und angewiesen werden, beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Zeichen von Überempfindlichkeit ihren Arzt aufzusuchen.

Ibuprofen-haltige Arzneimittel sollten bei Patienten mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma nicht und bei Patienten mit vorbestehendem Asthma mit Vorsicht angewendet werden.

Unter NSAIDs wurden ophthalmologische Nebenwirkungen beobachtet, deshalb sollten Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln Sehstörungen auftreten, augenärztlich untersucht werden.

Unter Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln wurde aseptische Meningitis nur in seltenen Fällen, zumeist, jedoch nicht immer, bei Patienten mit systemischem Lupus erythematosus (SLE) oder anderen Bindegewebser­krankungen berichtet.

Bei Verwendung der gängigen Analysesysteme werden Laborwerte nicht von Paracetamol beeinflusst. Allerdings besteht, wie unten beschrieben, bei bestimmten Laborverfahren die Möglichkeit einer Beeinflussung:

Paracetamol in therapeutischen Dosen kann die Bestimmung des 5-Hydroxyindoles­sigsäure(5HIA­A)-Wertes beeinflussen und falsch-positive Ergebnisse erzeugen. Falsche Werte können vermieden werden, indem die Einnahme von Paracetamol einige Stunden vor und während der Urinabgabe ausgesetzt wird.

Maskierung der Symptome der zugrunde liegenden Infektionen NSAIDs können Infektions- und Fiebersymptome maskieren.

Combogesic 500 mg/150 mg Filmtabletten kann Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspäteten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zur Verschlechterung der Infektion führen kann. Dies wurde bei bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonien und bakteriell verursachten Komplikationen bei Varizellen beobachtet. Wenn Combogesic 500 mg/150 mg Filmtabletten zur Behandlung von Fieber oder Schmerzen im Zusammenhang mit einer Infektion verabreicht wird, wird eine Überwachung der Infektion empfohlen. Ambulant behandelte Patienten sollten einen Arzt konsultieren, falls die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.

Bei längerer Anwendung von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch Erhöhung der Dosis des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Um eine Verschlimmerung der Erkrankung oder Nebennierenin­suffizienz zu vermeiden, ist die Behandlung bei Patienten, die über längere Zeit mit Corticosteroiden behandelt wurden, langsam auszuschleichen und nicht abrupt zu beenden, wenn das Behandlungsschema Ibuprofen-haltige Arzneimittele beinhaltet.

Es liegen Nachweise vor, dass Arzneimittel, die die Cyclooxygenase/Pros­taglandin-Synthese hemmen, die Ovulation beeinflussen und damit die weibliche Fertilität beeinträchtigen können. Dies ist nach dem Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Eine Filmtablette enthält 3,81 mg Lactose, dies ergibt 22,86 mg Lactose pro empfohlene maximale Tagesdosis. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Dieses Arzneimittel sollte nicht zusammen mit anderen Paracetamol-, Ibuprofen-, Acetylsalicylsäure-und Salicylat-haltigen Arzneimitteln oder mit anderen entzündungshemmern Arzneimitteln (NSAR) angewendet werden.

Beeinflussung von Laborwerten

Paracetamol kann die Serumharnsäure­bestimmung mittels Phosphorwolfram­säure und die Blutzuckerbes­timmung mittels Glucose-Oxidase-Peroxidase beeinflussen.

Folgende Wechselwirkungen von Paracetamol mit anderen Arzneimitteln wurden festgestellt:

Folgende Wechselwirkungen von Ibuprofen mit anderen Arzneimitteln wurden festgestellt:

Acetylsalicyl­säure

Die Anwendung von Ibuprofen zusammen mit Acetylsalicylsäure empfiehlt sich im Allgemeinen auf Grund des Potenzials für verstärkte Nebenwirkungen nicht.

Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenag­gregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide gemeinsam verabreicht werden. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, lässt sich die Möglichkeit, dass eine regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure herabsetzen kann, nicht ausschließen. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen wird ein klinisch relevanter Effekt nicht für wahrscheinlich erachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimittel kann Wechselwirkungen mit bestimmten Arzneimitteln haben. Dazu gehören:

Die oben genannten Arzneimittel können von diesem Arzneimittel beeinflusst werden oder ihrerseits beeinflussen, wie gut dieses Arzneimittel wirkt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Schwangeren vor.

Für Ibuprofen

Die Hemmung der Prostaglandin­synthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung beeinträchtigen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kardiale Missbildungen sowie Gastroschisis nach Anwendung eines Prostaglandin­synthetase-Hemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiovaskuläre Missbildungen erhöhte sich von weniger als 1 % auf etwa 1,5 %. Es wird angenommen, dass sich das Risiko mit der Dosis und der Therapiedauer erhöht. Bei Tieren haben sich unter der Anwendung eines Prostaglandin­synthetase-Hemmers erhöhter Prä- und Postimplantati­onsverlust und erhöhte embryofetale Sterblichkeit gezeigt. Außerdem wurden bei Tieren, die in der organogenetischen Periode einen Prostaglandin­synthetase-Hemmer erhielten, über ein gehäuftes Auftreten verschiedener, einschließlich kardiovaskulärer, Missbildungen berichtet. Während des ersten und zweiten Trimenons der Schwangerschaft ist Ibuprofen nur bei eindeutiger Notwendigkeit anzuwenden. Wenn Ibuprofen von Frauen angewendet wird, die versuchen, schwanger zu werden oder sich im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft befinden, ist die Dosis so niedrig wie möglich und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten.

Im dritten Trimenon können alle Prostaglandin-Synthetase-Hemmer den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

– kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);

– Nierenfunktion­sstörung, die zu Niereninsuffizienz mit Oligohydroamnie fortschreiten kann; die Mutter und das Kind am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:

– mögliche Verlängerung der Blutungszeit – thrombozytenag­gregationshem­mende Wirkung, die selbst unter sehr niedrigen Dosierungen auftreten kann.

– Hemmung von Wehen, mit der Folge eines verzögerten oder protrahierten Geburtsverlaufs.

Folglich sind Combogesic Filmtabletten im ersten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert.

Für Paracetamol

Eine große Datenmenge zu Schwangeren weist weder auf eine Fehlbildungen verursachende noch auf fetale/neonatale Toxizität hin. Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Falls klinisch erforderlich, kann Paracetamol während der Schwangerschaft angewendet werden. Es sollte jedoch mit der geringsten wirksamen Dosis für den kürzest möglichen Zeitraum und mit der geringstmöglichen Häufigkeit angewendet werden.

Paracetamol geht in die Muttermilch über, jedoch nicht in klinisch signifikanten Mengen, und die vorliegenden veröffentlichten Daten stellen keine Kontraindikation für das Stillen dar.

Ibuprofen und seine Metaboliten können in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergehen. Es sind keine schädlichen Wirkungen für Säuglinge bekannt.

Angesichts der oben genannten Evidenzlage ist bei kurzzeitiger Behandlung mit den für dieses Arzneimittel empfohlenen Dosen keine Unterbrechung des Stillens erforderlich.

Die Anwendung dieses Arzneimittels kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird für Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder gegenwärtig wegen Unfruchtbarkeit untersucht werden, ist das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung zu ziehen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach der Einnahme von NSAIDs sind unerwünschte Wirkungen, wie z.B. Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit und Sehstörungen, möglich. Die davon betroffenen Patienten dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Klinische Studien mit Combogesic Filmtabletten (unter der Bezeichnung Maxigesic) haben keine Anhaltspunkte für andere unerwünschte Wirkungen ergeben als unter Paracetamol allein oder Ibuprofen allein.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

1. Sehr häufig (>1/10);

2. Häufig (>1/100, <1/10);

3. Gelegentlich (>1/1.000, <1/100);

4. Selten (>1/10.000, <1/1.000);

5. Sehr selten (<1/10.000)

6. Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2400 mg/Tag), mit einem leicht erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt- oder Schlaganfall) verbunden sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Paracetamol:

Bei Überdosierung von Paracetamol können Leberschädigung und sogar -insuffizienz eintreten. Symptome einer Überdosierung von Paracetamol innerhalb der ersten 24 Stunden sind Blässe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen. Leberschädigung kann sich 12 bis 48 Stunden nach der Einnahme äußern. Es können Störungen des Glucosestoffwechsels und metabolische Azidose auftreten. Bei schwerer Vergiftung kann Leberinsuffizienz zu Enzephalopathie, Koma und Tod progredieren. Akute Niereninsuffizienz mit akuter tubulärer Nekrose kann sich ohne schwere Leberschädigung entwickeln. Es wurden Herzrhythmusstörun­gen berichtet. Leberschädigung ist bei Erwachsenen, die 10 g oder mehr Paracetamol eingenommen haben, auf Grund erheblicher Mengen eines toxischen Metaboliten möglich.

Ibuprofen:

Zu den Symptomen zählen Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen, Schwindel, Konvulsionen und selten Bewusstseinsver­lust. Klinische Anzeichen, die infolge einer Überdosierung von Ibuprofen auftreten können, sind zentralnervöse Depression und Atemdepression.

Bei schwerwiegender Vergiftung kann eine metabolische Azidose auftreten.

Paracetamol :

Beim Management einer Überdosierung von Paracetamol ist sofortige Behandlung entscheidend, auch wenn keine offenkundigen Symptome vorliegen, da Risiken von Leberschädigung bestehen, die sich erst nach einigen Stunden oder sogar Tagen zeigt. Bei jedem Patienten, der innerhalb der letzten 4 Stunden 7,5 g oder mehr Paracetamol eingenommen hat, ist unverzüglich medizinische Behandlung angezeigt. Eine Magenspülung sollte in Erwägung gezogen werden. Eine spezielle Behandlung mit einem Gegenmittel, z.B. Acetylcystein (intravenös) oder Methionin (oral), zur Reversion der Leberschädigung ist so schnell wie möglich einzuleiten.

Acetylcystein ist am wirksamsten, wenn es innerhalb von 8 Stunden nach Einnahme der Überdosis verabreicht wird, die Wirkung nimmt im Laufe von 8 bis 16 Stunden kontinuierlich ab. Es wurde bisher generell angenommen, dass eine Einleitung der Behandlung später als 15 Stunden nach der Überdosis keinen Nutzen bringen und möglicherweise das Risiko von Leberenzephalo­pathie erhöhen könnte. Allerdings hat es sich inzwischen gezeigt, dass eine späte Verabreichung sicher ist, und Studien mit Patienten, die bis zu 36 Stunden nach der Einnahme behandelt worden waren, weisen darauf hin, dass auch nach 15 Stunden noch günstige Ergebnisse erzielt werden können. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von Acetylcystein bei Patienten, die bereits eine fulminante Leberinsuffizienz entwickelt hatten, die Morbidität und Mortalität senkt.

Eine Anfangsdosis von 150 mg/kg Acetylcystein in 200 ml 5%iger Glucose wird 15 Minuten lang intravenös appliziert, danach erfolgt 4 Stunden lang eine I.V. Infusion von 50 mg/kg in 500 ml 5%iger Glucose, und schließlich werden 100 mg/kg in 1 Liter 5 %iger Glucose über einen Zeitraum von 16 Stunden infundiert. Bei Kindern sollte die Menge der I.V. Infusionslösung verändert werden.

Methionin wird alle 4 Stunden oral in Dosen von 2,5 g bis zu 10 g verabreicht Die Behandlung mit Methionin muss innerhalb von 10 Stunden nach der Einnahme von Paracetamol eingeleitet werden. Anderenfalls ist sie unwirksam und kann eine Leberschädigung verschlimmern.

Schwere Symptome treten möglicherweise erst nach 4 oder 5 Tagen nach der Überdosis zutage, und die Patienten sind über einen längeren Zeitraum sorgfältig zu überwachen.

Ibuprofen :

Die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv erfolgen und die Freihaltung der Atemwege und Überwachung der Herz- und Vitalzeichen einschließen, bis sich der Zustand stabilisiert hat. Eine Magenspülung wird nur innerhalb von 60 Minuten nach Einnahme einer lebensbedrohlichen Dosis empfohlen. Da das Arzneimittel sauer ist und über den Urin ausgeschieden wird, ist es theoretisch vorteilhaft, ein Alkali zu verabreichen und Diurese auszulösen. Zusätzlich zu den supportiven Maßnahmen kann die orale Gabe von Aktivkohle helfen, die Absorption und Reabsorption von Ibuprofen-Filmtabletten zu verringern.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: N02BE51 – Nervensystem, Analgetika, andere Analgetika und Antipetika, Anilide.

Paracetamol-Kombinationen.

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkungsort und der Wirkmechanismus der schmerzstillenden Wirkung von Paracetamol sind zwar noch nicht eindeutig geklärt, jedoch wird die Schmerzstillung offensichtlich durch Erhöhung der Schmerzschwelle induziert. Der potenzielle Mechanismus könnte eine Hemmung des Signalwegs von Stickstoffmonoxid einschließen, die durch eine Vielzahl von Neurotransmit­terRezeptoren, z.B. N-methyl-D-aspartat und Substanz P, vermittelt wird.

Ibuprofen ist ein Propionsäurederivat mit analgetischen, antiinflammato­rischen und antipyretischen Eigenschaften. Die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels als NSAID resultieren aus der Blockierung des Enzyms Cyclooxygenase, die wiederum zur Hemmung der Prostaglandin­synthese führt.

Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrigdosierter Acetylsalicylisäure auf die Thrombozytenag­gregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide zusammen verabreicht werden. Einige pharmakodynamische Studien bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg) eine verminderte Wirkung der Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenag­gregation. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, lässt sich die Möglichkeit, dass eine regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure herabsetzen kann, nicht ausschließen. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofenwird ein klinisch relevanterEffekt nicht für wahrscheinlich erachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Klinische Studien

Randomisierte, doppelblinde Studien mit der Kombination wurden anhand eines akuten ZahnschmerzModells postoperativer Schmerzen durchgeführt. Die Studien erbrachten folgende Ergebnisse:

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Sowohl Paracetamol, als auch Ibuprofen werden aus dem Gastrointesti­naltrakt leicht resorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel etwa 10 bis 60 Minuten nach oraler Gabe erreicht wurden.

Bei Einnahme zu einer Mahlzeit sind Rate und Resorption von sowohl Paracetamol, als auch Ibuprofen aus dem Kombinationspräpa­rat leicht verzögert.

Wie jedes Paracetamol-haltige Arzneimittel verteilt sich auch dieses in den meisten Körpergeweben. Ibuprofen ist stark (90–99 %) an Plasmaproteine gebunden.

Paracetamol wird extensiv über die Leber metabolisiert und vorwiegend in Form von inaktivem Glucuronid und Sulfat-Konjugaten über den Urin ausgeschieden Weniger als 5 % werden unverändert ausgeschieden. Zu den Metaboliten von Paracetamol gehören kleine Mengen eines hydroxylierten Zwischenprodukts mit hepatotoxischer Aktivität. Dieses aktive Zwischenprodukt wird durch Konjugation mit Glutathion entgiftet, allerdings kann es sich nach Überdosierung von Paracetamol anreichern und besitzt bei ausbleibender Behandlung das Potential, schwere und sogar irreversible Leberschädigung zu verursachen.

Die Metabolisierung von Paracetamol bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kleinkindern verläuft anders als bei Erwachsen, wobei das Sulfat-Konjugat deutlich dominiert.

Ibuprofen wird extensiv über die Leber, vorwiegend durch Glucuronidierung, zu inaktiven Bestandteilen metabolisiert.

Die Stoffwechselwege von Paracetamol und Ibuprofen unterscheiden sich voneinander, und es sollten keine Arzneimittelwechsel­wirkungen auftreten, wenn der Metabolismus des einen den Metabolismus des anderen beeinflusst. In einer formalen Studie, die eine solche Möglichkeit mittels humaner Leberenzyme untersuchte, konnten keine potenziellen Arzneimittelwechsel­wirkungen in den Stoffwechselwegen festgestellt werden.

In einer anderen Studie wurde der Einfluss von Ibuprofen auf den oxidativen Metabolismus von Paracetamol bei gesunden freiwilligen Probanden im Nüchternzustand beurteilt. Die Studienergebnisse zeigten, dass Ibuprofen die Menge von oxidativ metabolisiertem Paracetamol nicht veränderte, da die Menge des Paracetamols und seiner Metaboliten (Glutathion-, Mercapturat-, Cystein-, Glucuronid- und Sulfat-Paracetamol) bei alleiniger Gabe, in Form von Paracetamol, bzw. bei Gabe zusammen mit Ibuprofen (in der Festdosiskombi­nation, unter der Bezeichnung Maxigesic®) ähnlich war. Diese Studie befreit Paracetamol von sämtlichen zusätzlichen, durch den hepatotoxischen Metaboliten NAPQI bedingten, Leberrisiken, wenn dieses gemeinsam mit Ibuprofen verabreicht wird.

Die Eliminationshal­bwertszeit von Paracetamol variiert von etwa 1 bis 3 Stunden.

Sowohl die inaktiven Metaboliten, als auch eine geringe Menge an unverändertem Ibuprofen werden rasch und vollständig über die Nieren eliminiert, wobei 95 % der verabreichten Dosis innerhalb von vier Stunden Verdauungszeit über den Urin ausgeschieden wurden. Die Eliminationshal­bwertszeit von Ibuprofen beträgt etwa 2 Stunden.

In einer speziellen Studie zur Untersuchung möglicher Effekte von Paracetamol auf die Clearance von Ibuprofen und umgekehrt wurden keinerlei Arzneimittelwechsel­wirkungen festgestellt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die subchronische und chronische Toxizität von Ibuprofen wurden in Tiermodellen vorwiegend in Form von Läsionen und Ulzerationen des Gastrointesti­naltrakts beobachtet. In-vitro und in-vivoStudien lieferten keine klinisch relevanten Nachweise für ein mutagenes Potenzial von Ibuprofen. In Studien mit Ratten und Mäusen wurden keine Nachweise kanzerogener Effekte von Ibuprofen gefunden. Ibuprofen führte zur Ovulationshemmung bei Kaninchen und beeinträchtigte die Implantation bei verschiedenen Tierarten (Kaninchen, Ratte, Maus). Experimentelle Studien haben nachgewiesen, dass Ibuprofen die Plazentaschranke passiert. Bei Muttertieren wurden unter toxischen Dosen gehäuft Missbildungen (Ventrikelsep­tumdefekte) beobachtet.

Paracetamol zeigte unter hepatotoxischen Dosen bei Mäusen und Ratten genotoxisches und kanzerogenes Potenzial (Leber- und Blasentumoren). Allerdings wird angenommen, dass diese genotoxische und kanzerogene Aktivität mit dem veränderten Metabolismus von Paracetamol in Zusammenhang stehen, wenn dieses in hohen Dosen/Konzentra­tionen angewandt wird, und kein Risiko für die klinische Anwendung darstellt.

Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionsto­xizität und der Entwicklung verwendet werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Maisstärke

Vorgelatinierte Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Talkum

Filmtablettenüber­zug:

Opadry weiß OY-LS-58900, enthält:

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Packung enthält jeweils 8, 10, 16, 20, 24, 30 oder 32 Filmtabletten in Blistern aus PVC-

Folie/Alumini­umfolie.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Vale Pharmaceuticals Limited

3 Anglesea Street,

Clonmel,

Co. Tipperary E91 D6C5,

Irland.

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 138082

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19.12.2017

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Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138082
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Vale Pharmaceuticals Limited, Anglesea Street 3, E91 D6CS Clonmel, Co. Tipperary, Irland