ColiFin 1 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler - Zusammengefasste Informationen

1.

ColiFin 1 Mio. I.E., Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede 10 ml Flasche enthält 1 Mio. I.E. entsprechend 80 mg Colistimethat­natrium.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

Weißes Pulver

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ColiFin ist bei erwachsenen Patienten und Kindern mit zystischer Fibrose zur Behandlung chronischer pulmonaler Infekte indiziert, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Es wird empfohlen, Colistimethat­natrium (CMN) unter der Aufsicht von Ärzten anzuwenden, die über angemessene Erfahrung mit seiner Anwendung verfügen.

Dosierung

Die Dosierung sollte an den Schweregrad der Erkrankung und das klinische Ansprechen angepasst werden.

Empfohlene Dosierungsbereiche:

Anwendung per Inhalation

Erwachsene, Jugendliche und Kinder > 2 Jahre

1–2 Mio. I.E. zwei- bis dreimal täglich (max. 6 Mio. I.E./Tag)

Kinder unter 2 Jahren

0,5–1 Mio. I.E. zweimal täglich (max. 2 Mio. I.E./Tag)

Die einschlägigen klinischen Richtlinien zu Therapieschemata einschließlich der Behandlungsdauer, der Häufigkeit der Anwendung sowie der gleichzeitigen Anwendung anderer Antibiotika sind einzuhalten.

Ältere Patienten

Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet, jedoch ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren wird der PARI LC SPRINT Baby (Düsenaufsatz rot) mit Maske empfohlen.

Für Hinweise zur Verdünnung des Produkts vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Kenndaten (Näherung) der Wirkstoffabgabe für ColiFin 1 Mio. I.E. gelöst in 3 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung. Ergebnisse von in-vitro Untersuchungen mit verschiedenen Verneblersystemen (min-max).

Hinsichtlich der pulmonalen Inhalation und der Depositionsmuster von Verneblungssys­temen, die in dem Entwicklungspro­gramm nicht verwendet wurden, liegen keine Informationen vor; die Verwendung eines alternativen, nicht getesteten Vernebelungssystems könnte die pulmonale Exposition mit dem Wirkstoff verändern. Dies kann wiederum die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels verändern.

In wässriger Lösung wird Colistimethat­natrium zu dem Wirkstoff Colistin hydrolysiert.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung rekonstituierter Lösungen siehe Abschnitt 6.6.

Weitere Therapien sollten gegebenenfalls in der vom Arzt verordneten Reihenfolge angewendet werden.

In der EU darf die verordnete und angewendete Dosis von Colistimethat­natrium (CMN) ausschließlich in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben werden. Auf dem Produktetikett ist die Anzahl I.E. pro Flasche angegeben.

Aufgrund der in Bezug auf die Wirkstärke unterschiedlich angegebenen Dosierungen ist es zu Verwechslungen und Medikationsfehlern gekommen. In den USA und anderen Ländern wird die Dosis in Milligramm der Colistinbasen-Aktivität (mg CBA) angegeben.

Die folgende Umrechnungstabelle dient zur Information. Die darin enthaltenen Angaben sind nur ungefähre Nominalwerte.

CMN-Umrechnung Tabelle 2

Nominale Wirkstärke des Arzneimittels = 12.500 I.E./mg

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff , Colistin oder andere Polymyxine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Husten und Bronchospasmus

Bei Inhalation von Antibiotika können Husten und Bronchospasmen auftreten.

Die Gabe der ersten Dosis sollte unter Aufsicht von medizinisch erfahrenem Personal erfolgen. Es wird empfohlen, vor der Inhalation möglichst routinemäßig einen Bronchodilator anzuwenden, insbesondere wenn dies zum therapeutischen Regime des betreffenden Patienten gehört. Die forcierte Einsekundenka­pazität (FEV1) sollte vor und nach der Inhalation gemessen werden. Wenn bei einem Patienten ohne vorherige Behandlung mit einem Bronchodilator Hinweise auf Colistimethat­natrium-induzierte Bronchialobstruk­tionen auftreten, sollte der Test mit einem Bronchodilator bei einer anderen Anwendung wiederholt werden. Eine bronchiale Hyperreaktivität in Anwesenheit eines Bronchodilators kann auf eine allergische Reaktion hinweisen. In diesem Falle sollte die Anwendung von ColiFin beendet werden. Bronchospasmen sollten wie medizinisch angezeigt behandelt werden.

Bei fortgesetzter Anwendung von Colistimethat­natrium kann sich eine bronchiale Hyperreaktivität entwickeln, daher sollte der FEV1-Wert vor und nach der Inhalation regelmäßig bei klinischen Untersuchungen gemessen werden.

Im Falle einer Überempfindlichkeit auf die empfohlenen Dosen und Volumina sollten durch Hinzufügen von 1 – 3 ml isotonischer Kochsalzlösung zu den empfohlenen Dosisstärken und Volumina verdünntere Lösungen verwendet werden.

Nephrotoxizität/Ne­urotoxizität

Beim Überschreiten der empfohlenen parenteralen Dosis können nephrotoxische und neurotoxische Wirkungen auftreten. Das Risiko ist wegen der geringen Bioverfügbarkeit bei inhalativer Gabe reduziert, jedoch sollte ColiFin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nur unter Vorsicht angewendet werden. Neurotoxische Reaktionen und die Nierenfunktion sollten überwacht werden.

Bei Früh- und Neugeborenen ist besondere Vorsicht geboten, da in dieser Patientenpopulation die Nierenfunktion nur unzureichend entwickelt ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Colistimethat­natrium wird über die Nieren ausgeschieden und ist bei hohen Serumkonzentra­tionen nephrotoxisch, was während der Inhalationstherapie unwahrscheinlich ist. Jedoch werden Bestimmungen der Serumkonzentra­tionen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, empfohlen.

Resistenzbildung

Bei der klinischen Anwendung von Colistimethat­natrium wurde in mukoiden Pseudomonas aeruginosa Keimen Resistenzbildung beobachtet. Bei Langzeitpatienten sollte im Rahmen von regelmäßigen klinischen Visiten und immer bei Auftreten von Exazerbationen ein Empfindlichke­itstest durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Sonstige

Colistimethat­natrium sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis nur unter äußerster Vorsicht angewendet werden wegen der Gefahr einer arzneimittel-induzierten neuromuskulären Blockade (siehe Abschnitt 4.5).

Colistimethat­natrium sollte bei Patienten mit Porphyrie nur unter äußerster Vorsicht angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung von Colistimethat­natrium zusammen mit potenziell neurotoxischen und/oder nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. Cephalosporine, Aminoglykoside, Cyclosporin) einschließlich dieser Arzneimittel zur i.v.- oder i.m.-Anwendung sollte vermieden werden.

Werden Inhalationsnar­kotika (z. B. Ether, Halothan), Muskelrelaxanzien und Aminoglykoside zusammen mit Colistimethat­natrium angewendet, sollte aufgrund prolongierter Effekte durch Inhalationsnar­kotika sorgfältig auf neurotoxische Reaktionen geachtet werden.

Colistimethat­natrium kann die Freisetzung von Acetylcholin beeinflussen. Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien sollten bei Patienten die Colistimethat­natrium erhalten unter extremer Vorsicht angewendet werden, da deren Wirkung prolongiert sein kann.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis sollte die Behandlung mit Colistimethat­natrium zusammen mit Makroliden wie Azithromycin, Clarithromycin und Erythromycin oder Fluorchinolonen wie Norfloxacin, Ciprofloxacin und Ofloxacin unter Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Zubereitungen von Colistimethat­natrium sollte wegen möglicher summativer Toxizität unter Vorsicht erfolgen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine dokumentierten Erfahrungen mit der Anwendung von Colistimethat­natrium an Schwangeren vor. Einzeldosisstudien mit Schwangeren zeigen, dass Colistimethat­natrium die Plazenta passiert; es besteht das Risiko einer fötalen Toxizität, wenn schwangere Patienten wiederholt behandelt werden. Zur Auswirkung von Colistimethat­natrium auf Reproduktion und Entwicklung liegen keine ausreichenden Tierstudien vor (siehe Abschnitt 5.3). Colistimethat­natrium sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Colistimethat­natrium geht in die Muttermilch über. Die Anwendung von Colistimethat­natrium sollte in der Stillzeit nur bei zwingender Indikation erfolgen und wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das Kind überwiegt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ColiFin hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Colistimethat­natrium können sich neurotoxische Effekte bemerkbar machen, dabei können Schwindel, Verwirrtheit oder visuelle Störungen auftreten. Die Patienten sollten davor gewarnt werden, am Verkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, falls diese Wirkungen auftreten.

4.8 Nebenwirkungen

Nierenversagen

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion können bei höheren Dosierungen Nebenwirkungen auftreten, die von der intra-venösen Anwendung her bekannt sind.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

AT-1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome:

Eine Überdosierung kann zu Muskelschwäche, Apnoe und Atemstillstand führen, außerdem zu akutem Nierenversagen, das durch eine verminderte Urinausscheidung und erhöhte Serumkonzentra­tionen von BUN und Kreatinin charakterisier­t ist.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Behandlung:

Eine Überdosierung sollte supportiv behandelt werden und Maßnahmen zur Eliminationsförde­rung von Colistin, z. B. Mannitoldiurese, ausgedehnte Hämodialyse oder peritoneale Dialyse ergriffen werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sonstige antibakterielle Wirkstoffe, Polymyxine, ATC-Code: J01X B01.

Wirkungsweise

Colistimethat­natrium ist ein zyklisches Polypeptid-Antibiotikum, das aus Bacillus polymyxa subsp.

Colistinus gewonnen wird. Polymyxin-Antibiotika sind kationische Wirkstoffe, die über eine Schädigung der Zellmembran wirken. Die resultierenden physiologischen Wirkungen sind für das Bakterium tödlich. Polymyxine wirken selektiv auf gramnegative Bakterien mit hydrophober äußerer Membran.

Grenzwerte (Breakpoints)

Empfindlich(S) < 4 mg/l

Resistent ® > 8 mg/l

Resistenz

Resistente Bakterien sind charakterisiert durch eine Modifikation der negativen Phosphatgruppen des Lipopolysaccharids, die durch Aminoarabinose oder Ethanolamin ersetzt sind. Bei von Natur aus resistenten gramnegativen Bakterien wie Proteus mirabilis und Burkholderia cepacia sind die Lipidphosphate vollständig durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt.

Die Häufigkeit der erworbenen Resistenz von mukoidem Pseudomonas aeruginosa wird mit ungefähr 3 % angegeben. Bei langzeitbehandelten Patienten sollte ein Empfindlichke­itstest durchgeführt werden.

Kreuzresistenz

Für Colistimethat­natrium und Polymyxin B ist von einer Kreuzresistenz auszugehen. Der Wirkmechanismus der Polymyxine unterscheidet sich von anderen Antibiotika. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine allein durch den oben beschriebenen Mechanismus entstandene Colistin- und Polymyxin-Resistenz zu Resistenzen gegenüber anderen Wirkstoffklas­sen führt.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte aufgrund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffes zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Pseudomonas aeruginosa

Spezies, bei denen die erworbene Resistenz ein Problem bei der Anwendung darstellen könnte

Enterobacter species

Klebsiella species

Von Natur aus resistente Mikroorganismen

Brucella species

Burkholderia cepacia und verwandte Spezies.

Neisseria species

Proteus species

Providencia species

Serratia species

Anaerobe

Alle grampositiven Organismen

Aerosolcharak­teristik

In der Vergangenheit wurde Colistimethat­natrium mit den Verneblern PARI LC PLUS und PARI LC STAR vernebelt. In-vitro Tests verglichen diese Düsenvernebler mit dem eFlowrapid hinsichtlich der Vernebelung von 1 Mio. I.E. Colistimethat­natrium, gelöst in 3 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung.

Minute

[mg/min ± 95% KI]

Konfidenzintervall

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption im Gastrointesti­naltrakt ist vernachlässigbar.

Bei vernebelter Aufnahme zeigte sich eine variable Resorption, die von der Aerosoltröpfchen­größe, dem Verneblersystem und dem Lungenstatus abhängt. Studien mit Probanden und mit Patienten mit verschiedenen Infektionen ergaben Serumspiegel zwischen 0 mg/l und potenziell therapeutische Konzentrationen von 4 mg/l und höher. Eine mögliche systemische Resorption sollte daher stets berücksichtigt werden, wenn Patienten eine Inhalations-behandlung erhalten.

Verteilung

Nach der Verabreichung von 7,5 mg/kg/Tag an Patienten mit zystischer Fibrose, aufgeteilt in mehrere Dosen, als 30-minütige i.v.- Infusionen bis hin zum Steady-State, wurde C max mit 23 ± 6 mg/l und Cmin nach 8 Stunden mit 4,5 ± 4 mg/l bestimmt. In einer anderen Studie mit den gleichen Patienten, die 2 Mio.

I.E. alle 8 Stunden über 12 Tage hinweg erhielten, betrugen Cmax 12,9 mg/l (5,7 – 29,6 mg/l) und Cmin 2,76 mg/l (1,0 – 6,2 mg/l). Bei Probanden wurden 10 Minuten nach einer Bolusinjektion von 150 mg (ca.

2 Mio. I.E.) Serumspitzenwerte von 18 mg/l beobachtet.

Die Proteinbindung ist gering. Polymyxine persistieren in Leber, Niere, Gehirn, Herz und Muskulatur. Eine Studie mit Patienten mit zystischer Fibrose ergab ein Verteilungsvolumen im Steady State von 0,09 l/kg.

Biotransformation

Colistimethat­natrium wird in vivo in die Base umgewandelt. Da 80 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden und keine biliäre Exkretion erfolgt, wird angenommen, dass die verbleibende aktive Substanz im Gewebe aktiv ist. Der Mechanismus ist unbekannt.

Elimination

Nach parenteraler Gabe erfolgt die Exkretion hauptsächlich über die Niere. 40 % der parenteralen Dosis werden innerhalb von 8 Stunden im Urin ausgeschieden und ungefähr 80 % innerhalb von 24 Stunden. Colistimethat­natrium wird größtenteils über den Urin ausgeschieden, daher ist zur Vermeidung einer Akkumulation bei eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisreduktion erforderlich. Siehe hierzu die Tabelle in Abschnitt 4.2.

Bei intravenöser Gabe beträgt die Eliminationshal­bwertszeit bei erwachsenen Probanden ungefähr

1,5 Stunden. In einer Studie mit Patienten mit zystischer Fibrose und einer 30-minütigen Infusion betrug die Eliminationshal­bwertszeit 3,4 ± 1,4 Stunden.

Die Elimination von Colistimethat­natrium nach Vernebelung wurde nicht untersucht. In einer Studie mit Patienten mit zystischer Fibrose war bei zweimal täglicher Inhalation von 1 Mio. I.E. über 3 Monate kein Colistimethat­natrium im Urin nachweisbar.

Die Kinetik von Colistimethat­natrium bei normaler Nierenfunktion scheint bei Kindern und Erwachsenen einschließlich älterer Personen ähnlich zu sein. Zum Einsatz bei Neugeborenen liegen begrenzt Daten vor. Danach sind die Neugeborenenki­netiken mit denen von Kindern und Erwachsenen vergleichbar, jedoch sind höhere Serumspitzenkon­zentrationen und längere Halbwertszeiten bei diesen Patienten möglich; die Serumspiegel sollten überwacht werden.

Serumkonzentra­tionen und Pharmakokinetik von 5 Patienten nach inhaliertem Colistimethat­natrium

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Daten zum genotoxischen Potential sind begrenzt verfügbar, Daten zum kanzerogenen Potential von Colistimethat­natrium liegen nicht vor. Colistimethat­natrium kann in vitro chromosomale Aberrationen in humanen Lymphozyten induzieren. Diese Wirkung hängt möglicherweise mit der ebenfalls beobachteten Verringerung des mitotischen Index zusammen.

Untersuchungen zur Reproduktionsto­xizität erbrachten keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften. Colistimethat­natrium führte jedoch beim Kaninchen nach intramuskulärer Gabe während der Organogenese zu Talipes varus bei 2,6 % bzw. 2,9 % der Föten nach Dosen von 4,15 bzw. 9,3 mg/kg. Dies entspricht dem 0,5 bzw. 1,2 fachen der maximalen täglichen Dosis beim Menschen. Außerdem war die Resorption bei 9,3 mg/kg erhöht.

Es liegen keine weiteren medizinisch relevanten präklinischen Daten zur Sicherheit vor. Die auf Patientenexposition basierenden Sicherheitsdaten sind in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Rekonstituierte Lösungen:

Die Hydrolyse von Colistimethat­natrium ist deutlich erhöht nach Rekonstitution und Verdünnung unterhalb seiner kritischen Mizellenkonzen­tration von ungefähr 80.000 I. E. pro ml.

Niedriger konzentrierte Lösungen sollten sofort angewendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen, in der Original-Flasche rekonstituierten ColiFin Lösung zur Vernebelung mit einer Konzentration > 80.000 I.E./ml wurde für einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobieller Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, außer die Art des Öffnens/der Rekonstitution/der Verdünnung schließen ein Risiko der mikrobiellen Verunreinigung aus.

Wird die Lösung nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Die Herstellerangaben zum vorschriftsgemäßen Gebrauch des für die ColiFin-Lösung verwendeten Verneblers sollten beachtet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Die Flaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zur schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Zubereitetung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

ColiFin 1 Mio. I.E.: ungefärbte 10 ml Flaschen aus Glas mit roten Abreißkappen

Packungsgrößen:

Plus 2 Boxen 0,9 % NaCl Inhalationslösung mit je 30 Ampullen a 3 ml (60 Ampullen)

Plus eFlowrapid Vernebler

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die benötigte Dosis ColiFin sollte in einer entsprechenden Menge steriler Kochsalzlösung gelöst werden. Bei der Rekonstitution sollte die Lösung nur leicht geschwenkt werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die entstehende Lösung sollte unter Sorgfalt in den Arzneimittelbehälter des Verneblers überführt werden. Weitere Angaben zu Handhabung und Gebrauch sind der Bedienungsanweisung des Verneblers zu

entnehmen.

Mehr Informationen über das Medikament ColiFin 1 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31532
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Pari Pharma GmbH, Moosstraße 3, 82319 Starnberg, Deutschland