Co-Dilatrend 25 mg/12,5 mg - Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Co-Dilatrend 25 mg/12,5 mg – Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 25 mg Carvedilol und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 28,16 mg Laktose-Monohydrat und 25 mg Saccharose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Runde, mittelblaue Filmtablette mit einseitigem Bruchspalt.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie, wenn mit den Monosubstanzen keine ausreichende Blutdrucksenkung erreicht werden kann.

Co-Dilatrend wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Es wird eine individuelle Dosistitration der Einzelwirkstoffe empfohlen. Falls klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die Fixkombination in Erwägung gezogen werden.

An den ersten beiden Tagen 1× täglich eine 4 Filmtablette morgens. Anschließend 1× täglich 1 Filmtablette morgens.

Spezielle Dosierungsanwe­isungen

Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz

Co-Dilatrend soll bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktion­sstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Das Dosierungsregime von Carvedilol und Hydrochlorothiazid ist an den individuellen Grad der Funktionseinschränkung anzupassen.

Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist Co-Dilatrend kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit klinisch relevanten Leberfunktion­sstörungen ist Co-Dilatrend kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre wird aufgrund mangelnder Untersuchungen nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sollen unabhängig von den Mahlzeiten unzerkaut mit Flüssigkeit geschluckt werden.

Dauer der Anwendung

Essentielle Hypertonie stellt eine Indikation zur Dauertherapie dar.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Überempfindlichkeit gegen andere Thiazid-Diuretika, Sulfonamid-Derivate (mögliche Kreuzreaktionen mit Thiaziden beachten!)

– Erregungsbildungs- und -leitungsstörungen (Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block, atrioventrikulärer (AV)-Block 2. und 3. Grades), außer bei Patienten mit Schrittmacher

– ausgeprägte Hypotonie (systolischer Blutdruck < 85 mmHg)

– hochgradige Bradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge/min)

– instabile/ dekompensierte Herzinsuffizienz

– kardiogener Schock

– metabolische Azidose

– Prinzmetal-Angina

– pulmonale Hypertonie, Cor pulmonale

– Asthma bronchiale

– Atemwegserkran­kungen mit bronchospastischer Komponente in der Anamnese (chronischobstruk­tive Atemwegserkran­kungen)

– klinisch manifeste Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 5.2)

– schwer eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), Anurie

– therapieresistente Hypokaliämie und Hyponatriämie

– Hyperkalzämie

– symptomatische Hyperurikämie, Gicht

– unbehandeltes Phäochromozytom

– gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme: MAO-B-Hemmer)

– gleichzeitige intravenöse Gabe von Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Chronische Herzinsuffizienz

Carvedilol darf bei chronisch stabiler Herzinsuffizienz nur angewendet werden, wenn Einstellung und regelmäßige Kontrollen durch einen kardiologisch erfahrenen Arzt erfolgen.

Die Patienten sollten eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen. Die Behandlung mit Carvedilol darf nur dann begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis-Herzinsuffizienz-Therapie stabil eingestellt ist. Kardial dekompensierte Patienten müssen vorher rekompensiert werden. Der Patient muss unter der etablierten Basistherapie vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol zumindest für 4 Wochen stabil gewesen sein (keine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, keine Änderung der Basistherapie oder der NYHA-Klasse).

Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA > III, mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel, ältere Patienten oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck sind nach Gabe der ersten Dosis bzw. bei Dosissteigerung ca. 2 Stunden zu überwachen, da es zu einer stärkeren Blutdrucksenkung kommen kann.

Carvedilol soll grundsätzlich immer zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern und optional Digitalis eingesetzt werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz unter Therapie mit Digitalisglykosiden ist Carvedilol mit Vorsicht anzuwenden, da sowohl Digitalis als auch Carvedilol die AV-Überleitungszeit verlängern (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es in der Titrationsphase mit Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Flüssigkeitsre­tention kommen. In diesen Fällen sollte die Dosis des Diuretikums erhöht werden; die Carvedilol-Dosis darf nicht weiter erhöht werden bis der Patient stabilisiert ist. Eine vorübergehende Dosisreduktion von Carvedilol oder, in seltenen Fällen, ein vorübergehendes Absetzen von Carvedilol kann notwendig sein. Dies schließt jedoch eine nachfolgende erfolgreiche Dosistitration mit Carvedilol nicht aus.

Nierenfunktion bei der chronischen Herzinsuffizienz

Bei herzinsuffizienten Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit, generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder bestehender Niereninsuffizienz wurde unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Daher ist bei herzinsuffizienten Patienten mit den oben genannten Risikofaktoren während der Titrationsphase die Nierenfunktion regelmäßig zu kontrollieren. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion muss Carvedilol abgesetzt oder die Dosis reduziert werden.

Symptome beim Absetzen der Behandlung

Zur Vermeidung eines Rebound-Effekts soll die Behandlung mit Carvedilol besonders bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen nicht abrupt beendet werden. Es wird eine schrittweise Dosisreduktion über einen Zeitraum von zwei Wochen empfohlen.

Bei Beendigung einer Kombinationsthe­rapie mit Clonidin ist zuerst Co-Dilatrend und dann Clonidin ausschleichend abzusetzen.

Bradykardie

Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Im Vergleich zu anderen, insbesondere nichtselektiven Beta-Blockern, ist eine Bradykardie seltener zu erwarten. Bei Abfall der Herzfrequenz unter 55 Schläge/min ist die Dosis von Carvedilol zu reduzieren.

Periphere Gefäßkrankheit und Raynaud-Krankheit

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripherer Gefäßkrankheit (z. B. der Raynaud-Krankheit) nur mit Vorsicht angewendet werden, da Beta-Blocker Symptome von arteriellen Durchblutungsstörun­gen auslösen oder verschlechtern können. Dieses Risiko ist aufgrund der vasodilatierenden Wirkung von Carvedilol geringer. Dennoch empfiehlt sich eine genaue Überwachung.

Diabetes mellitus

Eine sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Diabetikern notwendig, da es zu einer Verschlechterung der Blutzuckerein­stellung kommen kann und frühe Warnzeichen bzw. Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder abgeschwächt werden können.

Vor allem zu Beginn der Behandlung mit Carvedilol bzw. während der Titrationsphase sind die Blutzuckerwerte in kürzeren Abschnitten zu kontrollieren, die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls anzupassen (siehe Abschnitt 4.5). Im Allgemeinen können Beta-Blocker die Insulinresistenz erhöhen und Hypoglykämie-Symptome überdecken.

Zahlreiche Studien haben jedoch festgestellt, dass gefäßerweiternde Beta-Blocker wie Carvedilol mit günstigeren Auswirkungen auf das Glukose- und Lipidprofil verbunden sind.

Es hat sich gezeigt, dass Carvedilol mäßige insulinsensibi­lisierende Eigenschaften aufweist und einige Manifestationen des metabolischen Syndroms lindern kann.

Hyperthyreose

Durch Beta-Blocker können die Zeichen einer Hyperthyreose maskiert werden.

Anästhesie und Operationen

Bei einer Narkose ist eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen zu gewährleisten. Wird bei Patienten, die unter Beta-Blockade stehen, eine Allgemeinnarkose durchgeführt, so ist ein Narkosemittel mit möglichst geringer negativ inotroper Wirkung zu wählen.

Gleichzeitige Behandlung mit Kalzium-Antagonisten

Während gleichzeitiger oraler Behandlung mit Kalzium-Antagonisten des Verapamil- oder Diltiazem-Typs oder anderen Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung des Blutdrucks und der EKG-Funktionen notwendig (siehe Abschnitt 4.5).

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen kann es infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswider­standes zu Dyspnoe kommen.

Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen, die keine entsprechende orale oder inhalative Medikation erhalten, dürfen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und wenn die zu erwartende Verbesserung das mögliche Risiko überwiegt mit Carvedilol behandelt werden.

Die Behandlung muss vorsichtig mit der kleinsten effektiven Dosis erfolgen, sodass die Hemmung von endogenen oder exogenen Beta-Agonisten verringert ist. Die Patienten müssen zu Beginn der Behandlung mit Carvedilol bzw. während der Titrationsphase engmaschig überwacht werden. Die Dosierungsempfeh­lungen sind strengstens zu berücksichtigen und eine sofortige Dosisreduktion ist vorzunehmen, sobald Anzeichen bronchospastischer Reaktionen während der Behandlung auftreten.

Kontaktlinsen

Beta-Blocker können zu einem verminderten Tränenfluss führen. Dies ist vor allem von Kontaktlinsen­trägern zu beachten.

Phäochromozytom

Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender Alpha-Blockade mit einem BetaBlocker behandelt werden. Obwohl Carvedilol alpha- und beta-blockierende Eigenschaften besitzt, liegen zur Anwendung bei Phäochromozytom keine Erfahrungen vor. Deshalb darf Carvedilol bei Verdacht auf Phäochromozytom nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Prinzmetal-Angina

Bei Patienten mit Prinzmetal-Angina kann die Behandlung mit nicht-selektiven Beta-Blockern Thoraxschmerzen hervorrufen. Carvedilol hat zwar alpha-blockierende Eigenschaften, die diesen Symptomen vorbeugen können, es liegen aber zur Anwendung bei Prinzmetal-Angina keine klinischen Erfahrungen vor. Deshalb darf Carvedilol bei Verdacht auf Prinzmetal-Angina nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Überempfindlichke­it

Bei Patienten mit schweren Überempfindlichke­itsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Hyposensibili­sierungsthera­pie ist bei der Anwendung von beta-blockierenden Substanzen wegen der Gefahr von überschießenden anaphylaktischen Reaktionen besondere Vorsicht geboten. Beta-blockierende Substanzen können sowohl den Sensibilisierun­gsgrad gegenüber dem Allergen als auch den Schweregrad von Überempfindlichke­itsreaktionen erhöhen.

Schwere Hautreaktionen

Sehr seltene Fälle von schweren Hautreaktionen, wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden während der Behandlung mit Carvedilol berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Carvedilol sollte bei Patienten dauerhaft abgesetzt werden, die schwere Hautreaktionen haben, die möglicherweise Carvedilol zugeschrieben werden können.

Psoriasis

Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln mit beta-blockierenden Eigenschaften nur nach sorgfältiger Nutzen-RisikoAbwägung erfolgen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Es gibt eine Reihe wichtiger pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (z. B. Digoxin, Ciclosporin, Rifampicin-Anästhetika, Antiarrhythmika), für weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 4.5.

Enzyminduktion bzw. -hemmung

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin kommt es infolge einer Enzyminduktion zu einer verminderten Wirkung von Carvedilol (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, bei denen eine verminderte Metabolisierung von Debrisoquin bekannt ist, sind während der Einstellung verstärkt zu kontrollieren.

Weitere Warnhinweise

Wegen unzureichender klinischer Erfahrung sollte Carvedilol bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, orthostatischer Hypotonie, akuter entzündlicher Herzerkrankung, hämodynamisch relevanter Stenose der Herzklappen oder des Ausflusstraktes, peripherer arterieller Gefäßerkrankung im Endstadium oder bei gleichzeitiger Behandlung mit einem a1-Rezeptor-Antagonisten oder a2-Rezeptor-Agonisten nicht angewendet werden.

Aufgrund seiner negativ dromotropen Wirkung ist Carvedilol bei Patienten mit AV-Block 1. Grades mit Vorsicht anzuwenden.

Ältere Menschen

Eine Studie an älteren hypertensiven Patienten zeigte, dass sich das Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu jüngeren Patienten nicht unterschied. Eine andere Studie, die ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit einschloss, zeigte keinen Unterschied in den gemeldeten unerwünschten Ereignissen im Vergleich zu den von jüngeren Patienten gemeldeten. Daher ist bei älteren Patienten keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenschädigung

Die autoregulatorische renale Blutversorgung bleibt erhalten und die glomeruläre Filtration bleibt bei chronischer Behandlung mit Carvedilol unverändert. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz sind keine Änderungen der Carvedilol-Dosierungsempfeh­lungen gerechtfertigt (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

Carvedilol ist bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine pharmakokinetische Studie an zirrhotischen Patienten hat gezeigt, dass die Exposition (AUC) gegenüber Carvedilol bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen im Vergleich zu gesunden Probanden um das 6,8-fache erhöht war.

Hydrochlorothi­azid

Niereninsuffi­zienz

Thiazide sind keine geeigneten Diuretika bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Kreatinin-Clearance Werten von 30 ml/min oder darunter kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit Nierenerkrankungen können Thiazide eine HCT-assoziierte Azotämie auslösen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Wirkungen auftreten. Wenn eine progressive Nierenfunktion­sstörung evident wird (z. B. durch einen Anstieg des Gesamtstickstof­fgehalts des Blutes ohne Eiweißstickstoff), ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich und es muss kritisch über ein Weiterführen der Therapie entschieden werden. Ein Absetzen der Therapie ist zu erwägen (siehe Abschnitt 4.3). Unter der Therapie mit Co-Dilatrend sind periodische Kontrollen der Nierenfunktion und der Serumelektrolyte anzuraten.

Nierentransplan­tation

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplan­tation vor, daher wird Co-Dilatrend bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Diuretika-V orbehandlung

Eine Diuretika-Therapie sollte 2 bis 3 Tage vor Therapiebeginn mit Co-Dilatrend abgesetzt werden.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder einer progressiven Lebererkrankung sind Thiazide mit Vorsicht anzuwenden, da sie eine intrahepatische Cholestase verursachen können und da kleine Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts zum hepatischen Koma führen können. Die Leberfunktion sollte engmaschig kontrolliert werden. Co-Dilatrend ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Metabolische und endokrine Effekte

Eine Thiazid-Therapie kann die Glukose-Toleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern kann unter Therapie mit Thiazid-Diuretika eine Hyperglykämie auftreten. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika einschließlich Insulin kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter einer Thiazid-Therapie manifest werden.

Thiazide können zu einer Erniedrigung der Kalziumausscheidung über den Urin und zu einer vorübergehenden geringen Erhöhung des Serum-Kalziums führen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf eine unerkannte Nebenschilddrüsenüber­funktion sein.

Bevor Nebenschilddrüsen­funktionstests durchgeführt werden, sollen Thiazide abgesetzt werden.

Unter einer Diuretika-Behandlung mit Thiaziden kann es zu einer Erhöhung der Cholesterin- und Triglycerid-Werte kommen.

Eine Thiazid-Therapie kann bei einigen Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gicht verursachen.

Hydrochlorothiazid wurde mit akuten Anfällen von Porphyrie in Verbindung gebracht und wird für Patienten, die unter Porphyrie leiden, als nicht sicher angesehen.

Hypotonie und Elektrolyt-/ Flüssigkeitsun­gleichgewicht

Wie bei jeder antihypertensiven Therapie kann es bei einigen Patienten zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen.

Bei heißem Wetter kann bei Patienten mit Ödemen eine Verdünnungshy­ponatriämie auftreten. Ein Chloriddefizit ist im Allgemeinen mild und erfordert gewöhnlich keine Behandlung.

Thiazide können die urinale Kalzium-Exkretion vermindern und eine intermittierende, leichte Erhöhung des Serumkalziums – bei Fehlen bekannter Störungen des Kalziummetabolismus -verursachen.

Thiazide können zu einem Anstieg der urinalen Magnesium-Exkretion führen, die zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Patienten sind hinsichtlich klinischer Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytver­schiebungen zu beobachten, wie z. B. Flüssigkeitsver­lust, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die bei zusätzlichem Durchfall oder Erbrechen auftreten können. Warnzeichen dafür sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Benommenheit, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerz oder -krämpfe, Muskelmüdigkeit, Hypotension, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Nausea oder Erbrechen. Regelmäßige Bestimmungen der Elektrolyte im Serum sind in angemessenen zeitlichen Abständen bei solchen Patienten durchzuführen.

Das Hypokaliämie-Risiko ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei ausgeprägter Diurese, bei inadäquater Elektrolytzufuhr und bei gleichzeitiger Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Hypokaliämie kann zur Digitalis-Unverträglichkeit führen.

Photosensibilität

Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Lichtempfindlichke­it berichtet. Wenn während der Behandlung eine Lichtempfindlichke­it auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCT einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCT überdacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres akutes Winkelverschlus­sglaukom

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate wie Hydrochlorothiazid können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlus­sglaukom führen kann. Symptome beinhalten eine akut einsetzende Verringerung der Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlus­sglaukom kann zu permanentem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist die Arzneimittele­innahme so schnell als möglich zu beenden. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin zählt zu den Risikofaktoren, ein akutes Winkelverschlus­sglaukom zu entwickeln.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Co-Dilatrend abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Weitere Warnhinweise

Bei Patienten unter Thiaziden kann es zu Überempfindlichke­itsreaktionen kommen, unabhängig davon, ob eine Allergie oder ein Bronchialasthma in der Vorgeschichte bekannt ist oder nicht. Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Insbesondere in der Langzeitbehandlung sind weiters regelmäßige Kontrollen der Serumlipide, des Blutbildes und der Leber anzuraten.

Carvedilol/Hy­drochlorothia­zid-Kombination

Laktose

Die Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Saccharose

Die Filmtabletten enthalten Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/ Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Dopinghinweis

Die Anwendung von Co-Dilatrend kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss von Carvedilol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Carvedilol gilt als Substrat und auch als Hemmstoff des P-Glykoproteins. Daher kann die Bioverfügbarkeit von Substanzen, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden, bei gemeinsamer Verabreichung von Carvedilol erhöht sein. Zusätzlich kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren des P-Glykoproteins verändert werden.

Digoxin

In einigen Studien wurde eine erhöhte Digoxin-Exposition auf bis zu 20 % bei gesunden Personen und Patienten mit Herzinsuffizienz beobachtet. Die Auswirkungen bei männlichen Patienten waren signifikant höher als bei weiblichen Patienten.

Eine Überwachung des Glykosid-Spiegels wird zu Beginn, bei Dosisänderung und am Ende der Behandlung mit Carvedilol empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Carvedilol hat keinen Einfluss auf intravenös verabreichtes Digoxin.

Ciclosporin und Tacrolimus

In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplan­tationspatien­ten unter oraler Ciclosporin-Therapie konnte gezeigt werden, dass die Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol ansteigt. Carvedilol kann die Exposition von oral eingenommenen Ciclosporin um 10 –20 % erhöhen. Bei etwa 30 % der Patienten musste die Dosis von Ciclosporin verringert werden, um den therapeutischen Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten; bei den verbleibenden Patienten war keine Dosisanpassung notwendig. Der Mechanismus für die Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber mit der Hemmung der Aktivität des intestinalen P-Glykoproteins durch Carvedilol zustande kommen. Für Patienten unter Ciclosporin-Therapie war durchschnittlich eine Verringerung der Ciclosporin-Dosis um etwa 20 % notwendig. Aufgrund der großen interindividuellen Variabilität in der erforderlichen Dosisanpassung sind ein genaues Monitoring der Ciclosporin-Konzentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol und eine entsprechende Dosisanpassung von Ciclosporin erforderlich. Für den Fall, dass Ciclosporin intravenös verabreicht wird, ist keine Interaktion mit Carvedilol zu erwarten. Des Weiteren gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 in den Abbau von Carvedilol involviert ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik durch diese Interaktionsmecha­nismen auch durch Carvedilol beeinflusst werden.

Einfluss anderer Arzneimittel und Substanzen auf die Pharmakokinetik von Carvedilol

Inhibitoren wie auch Induktoren des CYP2D6– und CYP2C9-Isoenzyms können sowohl den systemischen als auch den präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, sodass die Plasmakonzentration des R – und S- Isomers von Carvedilol vermindert oder erhöht sein kann (siehe Abschnitt 5.2).

Einige Wechselwirkungen dieser Art, welche bei Patienten oder gesunden Personen beobachtet wurden, sind wie folgt angeführt. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Amiodaron

Eine In-vitro -Studie mit humanen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R – und S -Carvedilol hemmen. Der Talspiegel von R – und S -Carvedilol war bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die Carvedilol und Amiodaron zusammen eingenommen haben, im Vergleich zu Patienten unter Carvedilol-Monotherapie signifikant um das 2,2-fache erhöht. Die Wirkung auf S -Carvedilol wurde Desethylamiodaron, einem Metaboliten von Amiodaron, zugeschrieben, welcher ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine Überwachung der Beta-Blockade bei Patienten, die gleichzeitig mit Carvedilol und Amiodaron behandelt werden, wird empfohlen.

Rifampicin

In einer Studie mit 12 gesunden Probanden wurde beobachtet, dass sich die Exposition von Carvedilol bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin um ungefähr 60 % senkt; weiters wurde eine verminderte Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber auf eine Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin zurückzuführen sein. Eine engmaschige Überwachung der Beta-Blockade ist bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, erforderlich.

Fluoxetin und Paroxetin

In einer randomisierten Cross-Over-Studie bei 10 Patienten mit Herzinsuffizienz führte die zusätzliche Verabreichung von Fluoxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, zu einer stereoselektiven Hemmung des Carvedilol-Metabolismus, verbunden mit einem 77 %igen Anstieg der durchschnittlichen AUC des R -Enantiomers und einer statistisch nicht-signifikanten Erhöhung der durchschnittlichen AUC des S -Enantiomers von 35 % im Vergleich zur Placebogruppe. In beiden Behandlungsgruppen wurden keine Unterschiede bezüglich Nebenwirkungen, Blutdruck und Pulsfrequenz beobachtet. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 Probanden nach einmaliger oraler Verabreichung untersucht. Trotz einem signifikanten Anstieg der Verfügbarkeit von R – und S -Carvedilol wurden bei den Probanden keine klinischen Effekte beobachtet.

Alkohol

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol beeinflussen und verschiedene unerwünschte Reaktionen hervorrufen. Es wurde gezeigt, dass Alkoholkonsum akute hypotensive Wirkungen hat, die möglicherweise die durch Carvedilol verursachte Blutdrucksenkung verstärken. Da Carvedilol schwer löslich in Wasser, jedoch löslich in Ethanol ist, könnte die Anwesenheit von Alkohol die Geschwindigkeit und/oder das Ausmaß der intestinalen Absorption von Carvedilol beeinflussen, indem seine Löslichkeit erhöht wird. Außerdem wurde gezeigt, dass Carvedilol teilweise durch CYP2E1 metabolisiert wird, ein Enzym, von dem bekannt ist, dass es durch Alkohol sowohl induziert als auch gehemmt wird.

Grapefruitsaft

Der Verzehr einer Einzeldosis von 300 ml Grapefruitsaft führte im Vergleich zu Wasser zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Carvedilol. Während die klinische Relevanz dieser Beobachtung unklar ist, ist es ratsam, dass die Patienten die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft zumindest solange vermeiden sollten, bis eine stabile Dosis-Wirkungs-Beziehung hergestellt ist.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Insulin und orale Antidiabetika

Substanzen mit beta-blockierender Wirkung können den blutzuckersenkenden Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika verstärken. Es kann zu einer Maskierung oder Abschwächung der hypoglykämischen Symptome (insbesondere Tachykardie) kommen. Daher ist eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika nehmen, erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Katecholamin-beeinflussende Substanzen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Beta-Blockern und Katecholamin beeinflussenden Substanzen, wie z. B. Reserpin, Guanethidin, Alpha-Methyldopa, Clonidin, Guanfacin oder MAO-Hemmern, kann Hypotonie und/oder schwere Bradykardie auftreten. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist daher erforderlich. Carvedilol darf nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern gegeben werden – mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern (siehe Abschnitt 4.3).

Digoxin

Die gleichzeitige Verabreichung von Beta-Blockern und Digoxin kann zu einer zusätzlichen Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-Dihydropyridin-Kalzium-Antagonisten, Amiodaron oder andere Antiarrhythmika

Die gleichzeitige Anwendung mit Carvedilol kann das Risiko von AV-Überleitungsstörun­gen erhöhen. Vereinzelte Fälle von Erregungsleitun­gsstörungen (selten mit einer Störung der Hämodynamik) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Diltiazem beobachtet. Wie bei anderen Beta-Blockern müssen das EKG und der Blutdruck engmaschig überwacht werden, wenn Carvedilol und oral einzunehmende Nicht-Dihydropyridin Kalzium-Antagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ, Amiodaron oder andere Antiarrhythmika gleichzeitig oral angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Dihydropyridine

Die gleichzeitige Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSARs)

Die gleichzeitige Verabreichung von NSARs und Beta-Blockern kann zu einem Blutdruckanstieg und einer Beeinträchtigung der Blutdruckkontrolle führen. Bei prädisponierten Patienten kann es in Einzelfällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen.

Beta-agonistische Bronchodilatatoren

Nicht-kardioselektive Beta-Blocker wirken der bronchodilato­rischen Wirkung von BetaAgonisten entgegen. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten ist erforderlich.

Clonidin

Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Arzneimitteln mit beta-blockierender Wirkung kann zu einer Verstärkung des Blutdruck- und Herzfrequenz-senkenden Effekts führen. Bei Beendigung einer Kombinationsthe­rapie von Arzneimitteln mit beta-blockierender Wirkung und Clonidin ist zuerst das Arzneimittel mit beta-blockierender Wirkung abzusetzen. Mehrere Tage später kann die Clonidin-Therapie durch eine schrittweise Dosisverringerung beendet werden. Wenn nicht einige Tage zuvor Carvedilol ausschleichend abgesetzt wurde, kann es beim Absetzen von Clonidin zu einer hypertensiven Krise kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Anästhetika und Narkotika

Bei einer Narkose können sich der negativ inotrope Effekt und die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol und einigen Anästhetika und Narkotika addieren, wodurch die Gefahr einer Kardiodepression erhöht ist. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Zentralnerven­system-wirksame Arzneimittel

Die gemeinsame Verabreichung von Carvedilol mit Zentralnervensystem-wirksamen Arzneimitteln (wie z. B. Hypnotika, Tranquilizer, tri- und tetrazyklische Antidepressiva) oder Alkohol, kann zu einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung führen.

Antihypertensiva

Wie andere Arzneimittel mit beta-blockierender Wirkung kann Carvedilol eine Wirkungsverstärkung auf andere Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung (z. B. Alpha1-Rezeptor-Antagonisten) oder Arzneimittel mit Hypotonie im Nebenwirkungspro­fil haben.

Weitere Wechselwirkungen können auftreten mit:

- Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischer Wirkung: alphamimetische Wirkung mit Gefahr einer Hypertonie, exzessiver Bradykardie bis eventuellem Herzstillstand

- Betasympathomi­metika : Antagonisierung der beta-blockierenden Wirkung

- Parasympathomi­metika: Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzversagen

- Ergotamin: Die vasokonstrikto­rische Wirkung von Ergotamin ist zu beachten.

- Kortikosteroiden und Östrogenpräpa­raten: Wirkstoffe dieser Substanzklassen können die antihypertensive Wirkung von Carvedilol einschränken.

- Xanthinhaltigen Präparaten (Aminophyllin, Theophyllin): gegenseitige

Wirkungseinschränkung

- Curare-artigen Muskelrelaxantien: verstärkte neuromuskuläre Blockade

- Barbituraten: Eine verminderte Wirkung von Carvedilol (durch Enzyminduktion) ist möglich.

- Nitraten: verstärkte Blutdrucksenkung

Hydrochlorothi­azid

Bei gleichzeitiger Gabe der folgenden Arzneimittel mit Thiazid-Diuretika kann es zu Wechselwirkungen kommen:

Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva

Eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Metformin ist aufgrund des Risikos einer Laktatazidose durch eine durch HCT verursachte mögliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden.

Andere antihypertensive Arzneimittel

Additiver Effekt.

Colestyramin und Colestipolharze

Bei gleichzeitiger Gabe von anionischen Austauscherharzen wird die Resorption von Hydrochlorothiazid gestört. Einzeldosen von Colestyramin oder Colestipol binden Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Gastrointesti­naltrakt um bis zu 85 % bzw. 43 %.

Thiazid-Diuretika sollten zumindest 1 Stunde vor oder 4 – 6 Stunden nach diesen Mitteln eingenommen werden.

Kortikosteroide, ACTH

Verstärkter Elektrolytverlust, vor allem Hypokaliämie.

Blutdruckstei­gernde Amine (z. B. Adrenalin)

Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine, aber nicht in einem Ausmaß, das deren Anwendung ausschließen würde.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)

Mögliche Wirkungsverstärkung der Muskelrelaxanzien.

Lithium

Diuretische Arzneimittel reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen dadurch stark das Risiko für eine Lithium-Toxizität; eine gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen.

Arzneimittel zur Behandlung der Gicht (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)

Eine Dosisanpassung urikosurisch wirkender Arzneimittel kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid den Spiegel der Serum-Harnsäure anheben kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die Koadministration von Thiaziden kann die Inzidenz von Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperidin)

Durch abnehmende gastroinstestinale Motilität und Entleerungsrate des Magens wird die Bioverfügbarkeit der Diuretika vom Thiazid-Typ erhöht.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen verringern und deren myelosuppressiven Effekt und die Knochenmarkto­xizität (insbesondere Granulozytopenie) verstärken.

Salizylate

Unter hohen Dosen (> 3 g/Tag) von Salizylaten kann Hydrochlorothiazid die toxischen Effekte der Salizylate auf das zentrale Nervensystem erhöhen.

Methyldopa

Es gab vereinzelte Berichte über das Auftreten einer hämolytischen Anämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa aufgrund von Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid.

Ciclosporin

Gleichzeitige Anwendung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlicher Komplikationen erhöhen.

Digitalisglyko­side

Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalisindu­zierten Herzrhythmusstörun­gen begünstigen.

Arzneimittel, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden

Regelmäßiges Überwachen des Serum-Kaliums und des EKGs wird empfohlen bei Gabe von Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika). Da Hypokaliämie als prädisponierender Faktor für das Auftreten von Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) gilt, betrifft dies auch die folgenden Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) induzierenden Arzneimittel (einschl. einiger Antiarrhythmika):

– Klasse Ia Antiarrythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid).

– Klasse III Antiarrythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid).

– Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol).

– Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin bei intravenöser Anwendung, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Terfenadin, Vincamin bei intravenöser Anwendung).

Kalziumsalze/ Vitamin D

Thiazid-Diuretika können die Serum-Kalzium-Spiegel aufgrund verminderter Exkretion erhöhen. Wenn Kalziumersatzmittel verordnet werden müssen, soll der Serum-Kalzium-Spiegel überwacht und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.

Carbamazepin

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische Überwachung und die Überwachung der biologischen Funktionen sind erforderlich.

Jodhaltige Kontrastmittel

Im Falle einer Diuretika-induzierten Dehydrierung besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Nierenversagens, besonders bei hohen Dosen des jodhaltigen Mittels.

Die Patienten müssen vor der Anwendung rehydriert werden.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSARs)

Die Anwendung von NSARs kann die diuretischen, natriuretischen und antihypertensiven Effekte von Thiazid-Diuretika vermindern.

Arzneimittel, die in Verbindung mit Kaliumverlusten und Hypokaliämie ste­hen

Es kann zu verstärkten Kaliumverlusten kommen, wenn gleichzeitig zu Hydrochlorothiazid Arzneimittel eingenommen werden, die in Verbindung mit Kaliumverlusten und Hypokaliämie stehen, z. B. kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoide, Corticotropin (ACTH), stimulierende Laxantien, Glycyrrhizin (Bestandteil der Lakritze), Carbenoxolon, Amphotericin B (parenteral), Penicillin G-Natrium, Salicylsäure und Derivate. Eine sorgfältige Überwachung des Kaliumspiegels wird empfohlen. Derartige Kombinationen sind daher nicht zu empfehlen.

Beta-Blocker und Diazoxid

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.

Tetrazykline

Es wurde von erhöhter Toxizität von Tetrazyklinen berichtet, wenn diese gleichzeitig mit Thiaziden verabreicht wurden.

Amantadin

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.

Arzneimittel/ Labor-Test-Wechselwirkungen

– Nebenschilddrüsen­test: Wegen ihrer Wirkung auf den Kalzium-Stoffwechsel können Thiazide Nebenschilddrüsen­funktionstests beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit Co-Dilatrend sollte einige Tage vor der Überprüfung der Nebenschilddrüsen unterbrochen werden.

– Bestimmung von proteingebundenem Jod (PBI): Der Serumspiegel von PBI wird fälschlich gesenkt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

- Carvedilol

Es gibt keine ausreichende klinische Erfahrung über die Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für die Anwendung beim Menschen ist unbekannt.

Carvedilol darf in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Beta-Blocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zu intrauterinem Fruchttod, zu einer Fehl- oder Frühgeburt kommen. Außerdem können sowohl beim Fötus als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen. Tierexperimentelle Studien erbrachten keinen wesentlichen Hinweis für eine teratogene Wirkung von Carvedilol (siehe Abschnitt 5.3).

Die Behandlung soll 2 – 3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 2 – 3 Lebenstage überwacht werden.

- Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimenon.

Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Ausgehend vom pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimenon zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Effekten wie Ikterus, Störung des Elektrolythau­shaltes und Thrombozytopenie kommen.

Aufgrund des Risikos für ein verringertes Plasmavolumen und eine plazentare Hypoperfusion ohne günstige Beeinflussung des Krankheitsverlaufs darf Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder Präeklampsie nicht angewendet werden.

Hydrochlorothiazid darf nicht bei schwangeren Frauen mit essentieller Hypertonie verwendet werden, ausgenommen in jenen seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung angewendet werden kann.

Stillzeit

- Carvedilol

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Carvedilol und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch von Ratten übertreten. Es ist nicht erwiesen, ob Carvedilol in die Muttermilch des Menschen übertritt. Da aber die meisten Beta-Blocker, besonders lipophile Verbindungen, in unterschiedlichem Ausmaß in die Muttermilch des Menschen übertreten, wird vom Stillen während der Einnahme von Carvedilol abgeraten.

- Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Hochdosierte Thiazide, die eine starke Diurese verursachen, können die Milchproduktion hemmen. Hypokaliämie, Kernikterus und Überempfindlichkeit gegenüber anderen Sulfonamiden können auftreten. Die Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Hydrochlorothiazid während der Stillzeit angewendet wird, ist die Dosis so gering wie möglich zu halten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Durch individuell unterschiedlich auftretende Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, nach Erhöhung der Dosis, nach Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit des Auftretens von Carvedilol-basierten Nebenwirkungen ist nicht dosisabhängig, mit der Ausnahme von Schwindelgefühl, Sehstörungen, Hypotonie und Bradykardie. Diese Nebenwirkungen wurden vor allem im Zusammenhang mit Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz beobachtet und sind meist vorübergehender Na­tur.

Des Weiteren wurde in epidemiologischen Studien ein dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und dem Auftreten von NMSC festgestellt.

(2) Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Zur Klassifizierung der Häufigkeit von Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, über die im Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in zulassungsrele­vanten Studien und nach der Markteinführung berichtet wurde.

Tabelle 1

Hydrochlorothi­azid

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, über die im Zusammenhang mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in zulassungsrele­vanten Studien und nach der Markteinführung berichtet wurde.

Tabelle 2

siehe Abschnitt 4.8 (3)

(3) Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind für gewöhnlich mild und treten vor allem zu Behandlungsbe­ginn auf.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit Carvedilol bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz beobachtet

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es in der Titrationsphase mit Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Flüssigkeitsre­tention kommen (siehe Abschnitt 4.4). Herzinsuffizienz ist eine häufig berichtete Nebenwirkung, sowohl bei mit Placebo behandelten wie auch bei mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5 % bzw. 15,4 % bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).

Bei herzinsuffizienten Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit, generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder bestehender Niereninsuffizienz wurde unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Klasseneffekte

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus sich manifestiert bzw. ein schon bestehender Diabetes sich verschlechtert, und die Blutzucker-Gegenregulation gehemmt wird.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Haarausfall.

Schwere Hautreaktionen, wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden während der Behandlung mit Carvedilol gemeldet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Harninkontinenz bei Frauen (nach Absetzen des Arzneimittels reversibel)

Psychiatrische Erkrankungen

Wie auch bei anderen Beta-Blockern können in seltenen Fällen Erscheinungen wie Verwirrtheit, Alpträume, Halluzinationen und Psychosen auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Carvedilol

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Sinusknotensti­llstand, Herzstillstand, Bewusstseinsstörun­gen (bis zum Koma) und generalisierten Krampfanfällen kommen.

Hydrochlorothi­azid

Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind diejenigen, die durch einen Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochloridämie, Hyponatriämie) und eine Dehydrierung auf Grund von starker Diurese verursacht werden. Wurde zusätzlich Digitalis angewendet, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörun­gen verstärken. Weiters kann es zu Lähmungen, paralytischem Ileus und Nierenversagen mit metabolischer Azidose kommen.

Therapie einer Überdosierung

Intravenöser Volumen- und Elektrolytersatz kann angezeigt sein. Elektrolyt- und Kreatininkonzen­trationen im Serum sind häufig zu kontrollieren.

Die Patienten sollten auf die oben beschriebenen Anzeichen und Symptome überwacht werden und nach bestem Ermessen des behandelnden Arztes gemäß der Standardtherapie bei Überdosierung von Beta-Blockern behandelt werden (wie z. B. Atropin, Schrittmacher­therapie, Glukagon, Phosphodiesterase-Hemmer wie Amrinon oder Milrinon, Beta-Sympathomimetika).

Kontinuierliche Überwachung von Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt sowie Blutzucker ist erforderlich. Im Falle einer Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution notwendig.

Hinweis: Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Therapie ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tiefen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmaßnahmen sollten daher bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaprotein­bindung, nicht dialysierbar ist.

Der Anteil an Hydrochlorothiazid, der durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Alpha- und Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten und Thiazide, ATC-Code: C07BG

Co-Dilatrend ist eine Kombination aus Carvedilol, das im therapeutischen Dosisbereich gleichzeitig vasodilatierende und beta-blockierende Eigenschaften aufweist, und dem Diuretikum Hydrochlorothiazid. Carvedilol und Hydrochlorothiazid wirken durch verschiedene einander sinnvoll ergänzende Mechanismen blutdrucksenkend.

Carvedilol

Wirkmechanismus

Carvedilol ist ein Racemat aus den zwei Stereoisomeren R – und S -Carvedilol, das im therapeutischen Dosisbereich gleichzeitig alpha- und beta-blockierende Eigenschaften besitzt. Das S -Enantiomer hemmt kompetitiv und nicht selektiv Beta-Adrenorezeptoren, während beide Enantiomere die gleichen, für alpha1-adrenerge Rezeptoren spezifischen Blockierungse­igenschaften haben. Daher wirkt es negativ chrono-, dromo-, bathmo- und inotrop auf das Herz. In höheren Konzentrationen zeigt Carvedilol schwache bis moderate Kalziumkanalbloc­kierende Eigenschaften. Es hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität. Wie Propranolol hat es membranstabili­sierende Eigenschaften.

Pharmakodynamische Wirkungen

Zusätzlich zu seinen kardiovaskulären Effekten, die sich aus der im folgenden Abschnitt näher beschriebenen Blockade der beta-adrenergen Rezeptoren ergeben, reduziert Carvedilol den peripheren Gefäßwiderstand durch seine selektive Blockade der Alpha1-Adrenorezeptoren. Darüber hinaus kann seine Kalziumkanal-blockierende Aktivität den Blutfluss in spezifischen Gefäßbetten wie dem Hautkreislauf erhöhen. Durch seine beta-blockierende Wirkung unterdrückt Carvedilol das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, wodurch die Freisetzung von Renin reduziert und Flüssigkeitsre­tention seltener wird. Es mindert eine durch Phenylephrin (einem Alpha1-Adrenorezeptor-Agonisten), aber nicht eine von Angiotensin II hervorgerufene Blutdruckerhöhung.

Es hat sich auch gezeigt, dass Carvedilol organschützende Wirkungen hat, die wahrscheinlich zumindest teilweise auf zusätzliche Eigenschaften über seine adrenerge Rezeptorblocka­dewirkung hinaus zurückzuführen sind. Es hat starke antioxidative Eigenschaften, die mit beiden Enantiomeren verbunden sind und ist ein Fänger von reaktiven Sauerstoffradi­kalen. Eine Abnahme des oxidativen Stresses wurde in klinischen Studien durch Messung verschiedener Marker während der chronischen Behandlung von Patienten mit Carvedilol erreicht. Darüber hinaus hat es antiproliferative Wirkungen auf menschliche glatte Gefäßmuskelzellen.

Unter Therapie mit Carvedilol bleibt ein normales Verhältnis zwischen HDL- und LDL-Cholesterin erhalten. Bei Hypertonikern mit Dyslipidämien wurde ein günstiger Einfluss auf das Lipidprofil nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien zeigten, dass das ausgewogene Verhältnis von Beta-Blockade und Vasodilatation durch Carvedilol zu folgenden Effekten führt:

Hypertonie

Carvedilol senkt den Blutdruck aufgrund einer Kombination aus Beta-Blockade und alpha1-modulierter Vasodilatation. Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht wie bei reinen Beta-Blockern von einer Erhöhung des totalen peripheren Widerstandes begleitet. Die Herzfrequenz wird mäßiggradig gesenkt. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben erhalten. Blutversorgung verschiedener Organe und Gefäßbetten einschließlich Nieren, Skelettmuskeln, Unterarme, Beine, Haut, Gehirn oder die Halsschlagader werden durch Carvedilol nicht beeinträchtigt. Die Häufigkeit von kalten Extremitäten und frühzeitiger Ermüdung bei körperlicher Aktivität ist reduziert. Bei Langzeittherapie führt Carvedilol zu einer Regression der linksventrikulären Hypertrophie.

Koronare Herzkrankheit

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit wirkt Carvedilol antiischämisch und antianginös. Diese Wirkungen bleiben auch in der Langzeittherapie bestehen. Studien zur hämodynamischen Akutwirkung zeigten, dass Carvedilol den Sauerstoffverbrauch am Herzen vermindert und die Sympathikusak­tivität herabsetzt; ebenfalls kommt es zu einer Verringerung der ventrikulären Vor- und Nachlast.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt

Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion bzw. Patienten mit Herzinsuffizienz bewirkt Carvedilol eine günstige Beeinflussung der Hämodynamik mit Verminderung des linksventrikulären Füllungsdrucks, Zunahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion und Verringerung der Herzgröße.

Beta-Blocker können die Insulinresistenz erhöhen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Allerdings haben zahlreiche Studien nachgewiesen, dass sich gefäßerweiternde Beta-Blocker, wie Carvedilol, günstiger auf die Glukose- und Lipidprofile auswirken.

Unter Carvedilol sinkt der renovaskuläre Widerstand; renale Perfusion und glomeruläre Filtrationsrate werden im Allgemeinen nicht relevant beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen konnte aufgrund der begrenzten Anzahl und des begrenzten Umfangs der Studien nicht nachgewiesen werden. Die verfügbaren Studien konzentrierten sich auf die Behandlung der pädiatrischen Herzinsuffizienz, die sich jedoch hinsichtlich ihrer Charakteristika und Ätiologie von der Erkrankung bei Erwachsenen unterscheidet. Während eine Reihe von Voruntersuchungen und Beobachtungsstudien zu dieser Erkrankung, einschließlich Studien zu Herzinsuffizienz als Folge von Muskeldystrophie, über mögliche positive Wirkungen von Carvedilol berichteten, sind die Beweise für die Wirksamkeit aus randomisierten kontrollierten Studien widersprüchlich und nicht schlüssig.

Die Sicherheitsdaten aus diesen Studien zeigen, dass die unerwünschten Ereignisse zwischen den mit Carvedilol behandelten und den Kontrollgruppen im Allgemeinen vergleichbar waren. Aufgrund der geringen Teilnehmerzahl im Vergleich zu Studien an Erwachsenen und dem generellen Fehlen eines optimalen Dosierungsschemas für Kinder und Jugendliche reichen die verfügbaren Daten jedoch nicht aus, um ein pädiatrisches Sicherheitsprofil für Carvedilol zu erstellen. Die Anwendung von Carvedilol bei pädiatrischen Patienten ist daher ein Sicherheitsproblem und wird nicht empfohlen, da wesentliche Informationen über Nutzen und Risiken fehlen.

Hydrochlorothi­azid ist ein Thiazid-Diuretikum mit antihypertensiver Wirkung. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytreab­sorption, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmaß erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin. Es senkt somit den Serumkaliumspiegel.

Längere Verabreichung führt zu einer Reduktion des peripheren Gefäßwiderstandes. An isolierten Blutgefäßen bewirkt Hydrochlorothiazid eine konzentration­sabhängige Relaxation.

Bei nicht ausreichend wirksamer Beta-Blocker-Monotherapie stellt die zusätzliche Gabe eines Diuretikums ein anerkanntes Prinzip in der Behandlung der Hypertonie dar. Eine Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung der Einzelsubstanzen wurde für Kombinationen von Carvedilol und Hydrochlorothiazid mehrfach publiziert. Zum blutdrucksenkenden Effekt von 12,5 mg Hydrochlorothiazid in Kombination mit 25 mg Carvedilol liegt keine kontrollierte klinische Studie vor.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCT-Dosierung (> 50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,684,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative DosisWirkungsbe­ziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCT: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme einer 25-mg-Kapsel wird Carvedilol bei gesunden Probanden nach etwa 1 4 Stunden (tmax) mit einer maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von 21 pg/l rasch resorbiert. Nach der Einnahme unterliegt Carvedilol einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 25 % bei männlichen Probanden ergibt. Carvedilol ist ein Racemat und das S -Enantiomer scheint mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von 15 % schneller abgebaut zu werden als das R -Enantiomer, das eine absolute orale Bioverfügbarkeit von 31 % hat. Die maximale Plasmakonzentration von R -Carvedilol ist etwa doppelt so hoch wie diejenige von S -Carvedilol.

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Carvedilol ein Substrat des intestinalen P-Glykoprotein-Transporters ist. Die Rolle von P-Glykoprotein bei der Verteilung von Carvedilol wurde auch in vivo bei Probanden bestätigt.

Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Dosis und der maximalen Plasmakonzentration C max.

Verteilung

Carvedilol ist sehr lipophil, es wird zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1,5 l/kg und 2 l/kg. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist das Verteilungsvolumen erhöht.

Biotransformation

Carvedilol wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig in der Leber durch Oxidation und Konjugation zu einer Vielzahl an Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär eliminiert werden. Ein enterohepatischer Kreislauf wurde bei Tieren nachgewiesen.

Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen drei aktive Metaboliten mit beta-blockierender Wirkung. In präklinischen Studien zeigte sich, dass diese beim 4‘-Hydroxyphenol-Metaboliten ca. 13-mal stärker sind als bei Carvedilol. Im Vergleich zu Carvedilol haben die drei aktiven Metaboliten nur eine schwache vasodilatierende Wirkung. Die Konzentrationen dieser aktiven Metaboliten sind beim Menschen ca. 10-mal geringer als die der Ausgangssubstanz. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind sehr starke Antioxidantien, welche eine 30– bis 80-mal stärkere Wirkung als Carvedilol gezeigt haben.

Pharmakokinetische Studien am Menschen zeigten, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer In-vitro -Studie ließen darauf schließen, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, einschließlich CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierun­gsprozessen beteiligt sein können.

Studien mit gesunden Probanden und Patienten zeigten, dass das R -Enantiomer überwiegend durch CYP2D6 und das S -Enantiomer vorwiegend durch CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert wird.

Genetischer Polymorphismus

Die Ergebnisse von Pharmakokinetik­studien beim Menschen zeigten, dass CYP2D6 eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von R – und S -Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentra­tionen von R – und S -Carvedilol bei Langsam-Metabolisierern erhöht. Die Bedeutung des CYP2D6-Genotyps in der Pharmakokinetik von R – und S -Carvedilol wurde in Populationsphar­makokinetikstu­dien bestätigt, während andere Studien diese Beobachtung nicht bestätigen konnten. Daraus wurde gefolgert, dass der genetische Polymorphismus von CYP2D6 nur von begrenzter klinischer Bedeutung sein kann. Diese Einschätzung wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften aufgrund des CYP2D6-Polymorphismus keine signifikanten Auswirkungen auf die pharmakodynamische Reaktion bei gesunden Freiwilligen hatten und dass es keinen Zusammenhang zwischen dem CYP2D6-Genotyp oder Phänotyp und der Carvedilol-Dosis oder der Rate der unerwünschten Arzneimittelwir­kungen bei Patienten mit Herzinsuffizi­enz gab.

Elimination

Nach einmaliger Einnahme von 50 mg Carvedilol werden ca. 60 % der Dosis in die Galle sezerniert und innerhalb von 11 Tagen als Metaboliten mit den Fäzes ausgeschieden. Nach einmaliger Einnahme werden nur ca. 16 % in Form von Carvedilol oder seiner Metaboliten in den Urin ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff betrug weniger als 2 %. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg Carvedilol erreichte die Plasma-Clearance bei Probanden rund 600 ml/min, und die Eliminationshal­bwertszeit betrug ca. 2,5 Stunden.

Die Eliminationshal­bwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug bei den gleichen Probanden 6,5 Stunden, was auch der Absorptionshal­bwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach der Einnahme ist die Clearance von S -Carvedilol aus dem gesamten Körper ca. doppelt so groß wie diejenige von R -Carvedilol.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Bei der Untersuchung der adrenergen Rezeptorbindung von Carvedilol mittels Radiorezeptor-Assay und seiner Enantiomerkinetik wurde festgestellt, dass sie proportional zur Dosis sind, mit einer insgesamt geglätteten linearen Beziehung zwischen der durch die ergometrische Herzfrequenzste­igerung gemessenen Behandlungsreaktion und der logarithmisch transformierten Dosis, den logarithmisch transformierten Konzentrationen des S -Enantiomers und den Belegungen der beta1-adrenergen Rezeptoren. Ähnlich wie bei anderen Beta-Blockern besteht eine zeitliche Entkopplung zwischen Arzneimittelex­position und pharmakodynamischer Wirkung, da die maximale Wirkung in Bezug auf Herzfrequenz und Blutdruck später erreicht wird als die maximale Plasmakonzentra­tion. Stoffwechselun­terschiede, die durch unterschiedliche CYP2D6-Genotypen verursacht werden, führen zu signifikanten pharmakokinetischen Variationen, haben aber keinen Einfluss auf Herzfrequenz, Blutdruck oder Nebenwirkungen, wahrscheinlich aufgrund der Kompensation durch aktive Metaboliten und einer insgesamt flachen Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung. Insgesamt werden Dosis-Wirkungs- und kinetischdynamische Beziehungen von Carvedilol durch komplexe Wechselwirkungen zwischen enantiospezifischer Kinetik und Dynamik, Proteinbindung und Beteiligung aktiver Metaboliten bestimmt, wie zuvor in diesem Abschnitt beschrieben.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen

Patienten mit Leberinsuffizienz

Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose zeigte, dass die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Carvedilol bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen im Vergleich zu Lebergesunden um das 6,8-fache erhöht war. Carvedilol ist deshalb bei Patienten mit klinisch manifestierter Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Hypertonie und Niereninsuffizienz verändern sich die AUC-Werte, die Eliminationshal­bwertszeit und die maximale Plasmakonzentration nicht signifikant. Die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs vermindert sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz; die Änderungen der pharmakokinetischen Parameter sind jedoch gering.

Die Autoregulation der Nierendurchblutung und die glomeruläre Filtration bleiben während der Langzeit-Behandlung mit Carvedilol unverändert.

Carvedilol wird bei der Dialyse nicht eliminiert, da es die Dialysemembran, wahrscheinlich aufgrund der hohen Plasma-Proteinbindung, nicht passieren kann.

Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer Studie an 24 japanischen Patienten mit Herzinsuffizienz zeigte sich, dass die Clearance von R – und S -Carvedilol signifikant niedriger war als bei gesunden Probanden ursprünglich angenommen. Diese Resultate führen zu der Erkenntnis, dass die Pharmakokinetik von R – und S -Carvedilol durch Herzinsuffizienz signifikant beeinflusst wird.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol bei Hypertoniepatienten wurde durch das Alter nicht signifikant beeinflusst.

Studien zeigten, dass es bei älteren Patienten mit Hypertonie zu keinen Abweichungen im Nebenwirkungsprofil kam im Vergleich zu jüngeren Patienten.

In einer anderen Studie, in die ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit eingeschlossen wurden, ergaben sich keine Unterschiede in Hinblick auf die gemeldeten Nebenwirkungen im Vergleich zu denen, die für jüngere Patienten gemeldet wurden.

Kinder und Jugendliche

Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen haben gezeigt, dass die gewichtsbezogene Clearance im Vergleich zu Erwachsenen signifikant größer ist.

Hydrochlorothi­azid

Resorption

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Verabreichung rasch aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Maximale Plasmakonzentra­tionen werden innerhalb von 2 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Verabreichung ungefähr 65 % (gemessen im Urin).

Verteilung

Hydrochlorothiazid ist im Plasma zu 68 % an Proteine mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 0,83 – 1,14 l/kg gebunden.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird weitgehend unverändert über die Nieren durch Filtration und aktive Sekretion ausgeschieden. Etwa 60 % der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250 – 300 ml/min. Die Elimination von Hydrochlorothiazid aus dem Plasma verläuft biphasisch mit einer terminalen Eliminationshal­bwertszeit von 7 – 11 Stunden. Bei Niereninsuffizienz kommt es zu einer Abnahme der Ausscheidung und einer Verlängerung der Halbwertszeit.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Kanzerogenität und Mutagenität

Kanzerogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen mit Dosen bis zu 75 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag (das 38– bis 100-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen [MRHD]) ergaben keinen Hinweis auf einen kanzerogenen Effekt von Carvedilol.

In-vitro- und In-vivo- Tests ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Carvedilol.

Reproduktionsto­xizität

Die Verabreichung von Carvedilol an Ratten und Kaninchen in Dosen von 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg (das 38– bis 100-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen) zeigte embryotoxische Effekte (erhöhte Todesrate nach Implantation des Embryos), führte aber zu keinen substanzbedingten Missbildungen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in matemal-toxischen Dosen (> 200 mg/kg, > 100-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen) resultierte in einer Beeinträchtigung der Fertilität (schlechte Paarung, weniger Gelbkörper, intrauterine Implantationen). Dosen von > 60 mg/kg (> 30-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen) verursachten Wachstums- und Entwicklungsre­tardation bei Jungtieren.

Hydrochlorothi­azid

Präklinische Untersuchungen von Hydrochlorothiazid ergaben keinen Hinweis auf ein teratogenes, mutagenes oder kanzerogenes Potential.

Kombination von Carvedilol und Hydrochlorothiazid

Die Untersuchung der Kombination von Carvedilol und Hydrochlorothiazid in einer dreimonatigen Toxizitätsstudie an Ratten ergab keinen Hinweis auf einen zusätzlichen toxikologischen Effekt, der auf die Substanzkombination zurückzuführe­n wäre.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Saccharose, Laktose-Monohydrat, Povidon K25, Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, wasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Tablettenüberzug: Eudragit, Natriumcitrat, Methylhydroxy­propylcellulo­se, Macrogol, Talkum, Titandioxid (E 171), Farblack Indigocarmin (E 132), Polysorbat 80.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Dieses Arzneimittel darf nach dem auf dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/ALU/PVC-Blisterpackung mit Deckfolie aus Aluminium beschichtet mit Vinyl-Acryl-Harz. 28 Stück

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH, Ziegelhof 24, 17489 Greifswald, Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr.: 1–22588

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Juni 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Dezember 2014

Mehr Informationen über das Medikament Co-Dilatrend 25 mg/12,5 mg - Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-22588
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Cheplapharm Arzneimittel GmbH, Ziegelhof 24, 17489 Greifswald, Deutschland