Clarithromycin Tillomed 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clarithromycin Tillomed 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Clarithromycin (als Clarithromycin-Lactobionat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin Tillomed ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) bei mittelschweren bis schweren Infektionen, die durch Clarithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden oder wenn eine orale Therapie nicht anwendbar ist; bei Patienten mit bekannter Penicillin-Überempfindlichkeit bzw. wenn Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die intravenöse Therapie kann sehr kranken Patienten für 2 bis 5 Tage verabreicht werden und ist nach Ermessen des Arztes, wann immer dies möglich ist auf eine orale Clarithromycin-Therapie umzustellen. Nach Abklingen der Symptome ist die Behandlung mit oralem Clarithromycin mindestens 2 Tage fortzusetzen.

Erwachsene: Die empfohlene Dosis Clarithromycin Tillomed 500 mg beträgt 1 g täglich, aufgeteilt auf zwei Dosen zu 500 mg, in entsprechender Verdünnung wie unten beschrieben.

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage.

Kinder unter 12 Jahren : Die Anwendung von Clarithromycin Tillomed 500 mg bei Kindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen. Verwenden Sie eine Clarithromycin Suspension für Kinder und Jugendliche.

Ältere Patienten: Wie bei Erwachsenen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die eine Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min haben, ist die Dosis Clarithromycin auf die Hälfte der normalen empfohlenen Dosis zu reduzieren.

Art der Anwendung

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung.

Hinweise zur Rekonstitution/Ver­dünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Makrolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Mutterkornalka­loiden (z. B. Ergotamin oder Dihydroergotamin) ist kontraindiziert, da dies zu Ergottoxizität führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit einem der folgenden Arzneimittel ist kontraindiziert: Astemizol, Domperidon, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin, da eine QT-Intervallverlänge­rung und kardiale Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes (siehe Abschnitt 4.5) ausgelöst werden können.

Clarithromycin Tillomed darf nicht bei Patienten mit anamnestisch bekannter QT-Verlängerung (kongenital oder nachgewiesener erworbener QT-Verlängerung) oder ventrikulärer Arrhythmie, einschließlich Torsades de pointes angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert.

Clarithromycin Tillomed darf nicht gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen) angewendet werden, die weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden (Lovastatin oder Simvastatin), weil dadurch ein zunehmendes Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Wie andere starke CYP3A4-Inhibitoren, darf Clarithromycin Tillomed nicht bei Patienten angewendet werden, die Colchicin einnehmen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Clarithromycin Tillomed darf nicht bei Patienten mit Hypokaliämie angewendet werden (Gefahr der QT-Intervallverlänge­rung).

Clarithromycin Tillomed darf nicht bei Patienten angewendet werden, die an schwerer Leberinsuffizienz in Kombination mit eingeschränkter Nierenfunktion leiden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Arzt soll Clarithromycin nicht an Schwangere verschreiben, ohne vorher sorgfältig das NutzenRisiko-Profil abgewogen zu haben, insbesondere während der ersten drei Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Deshalb ist bei der Anwendung dieses Antibiotikums bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten.

Vorsicht ist auch geboten bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden Fälle von tödlichem Leberversagen gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Möglicherweise litten einigen Patienten an einer bereits bestehenden Lebererkrankung oder haben andere hepatotoxische Präparate eingenommen. Die Patienten müssen angewiesen werden, die Behandlung abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung auftreten, wie Anorexie, Ikterus, dunkler Urin, Pruritus oder eine druckempfindliche Bauchdecke.

Über pseudomembranöse Kolitis wurde bei fast allen antibakteriellen Wirkstoffen, einschließlich Makroliden, berichtet, und diese kann mild bis lebensbedrohlich verlaufen. Über Clostridium difficile -assoziierte Diarrhoe (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin berichtet, die in der Form eines leichten Durchfalls bis hin zur tödlichen Kolitis auftreten kann. Eine Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Dickdarmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb muss bei allen Patienten mit Durchfall, der nach einer Therapie mit antibakteriellen Substanzen auftritt, eine CDAD erwogen werden. Eine sorgfältige Anamnese ist notwendig, da CDAD auch noch über 2 Monate nach der Behandlung mit Antibiotika auftreten kann. Daher muss unabhängig von der Indikation eine Beendigung der Behandlung mit Clarithromycin erwogen werden. Es muss eine mikrobielle Prüfung durchgeführt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind zu vermeiden.

Nach der Markteinführung gab es Berichte über die Toxizität von Colchicin bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin, insbesondere bei älteren Patienten, von denen einige Patienten mit Niereninsuffizienz betrafen. Für einige dieser Patienten wurden Todesfälle gemeldet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und Triazolobenzo­diazepinen, wie Triazolam und intravenösem oder oromukosalem Midazolam ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Kardiovaskuläre Ereignisse:

Bei der Behandlung mit Makroliden, einschließlich Clarithromycin, wurde eine verlängerte kardiale Repolarisation und eine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet, die ein Risiko für die Entwicklung von Herzrhythmusstörun­gen und Torsades de Pointes bedingen können (siehe Abschnitt 4.8). Da die folgenden Situationen zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsades de pointes ) führen können, ist Clarithromycin bei folgenden Patienten mit Vorsicht anzuwenden:

Verlängerung oder ventrikulärer Arrhythmie in der Anamnese nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Epidemiologische Studien zur Untersuchung des Risikos von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei der Verabreichung von Makroliden haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzzeitiges Risiko für Arrhythmien, Myokardinfarkte und kardiovaskuläre Mortalität im Zusammenhang mit Makroliden einschließlich Clarithromycin identifiziert. Diese Zusammenhänge sind bei der Verschreibung von Clarithromycin im Rahmen der Nutzen-Risiko-Bewertung zu berücksichtigen.

Pneumonie: Im Hinblick auf die sich entwickelnde Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist es wichtig, vor der Verschreibung von Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie einen Empfindlichke­itstest durchzuführen. Bei stationär erworbener Pneumonie muss Clarithromycin in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika angewendet werden.

Leichte bis mittelschwere Haut- und Weichteilinfek­tionen: Diese Infektionen werden meistens durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, die beide gegen Makrolide resistent sein können. Daher ist es wichtig, dass ein Empfindlichke­itstest durchgeführt wird. In Fällen, in denen Beta -Lactam-Antibiotika nicht eingesetzt werden können (z. B. bei Allergie), können andere Antibiotika, wie z. B. Clindamycin, das Arzneimittel der ersten Wahl sein. Derzeit wird angenommen, dass Makrolide nur bei einigen Infektionen der Haut und Weichteilgewebe eine Rolle spielen, wie diejenigen Infektionen, die durch Corynebacterium minutissimum verursacht werden, bei Acne vulgaris und Erysipel sowie in Situationen, in denen keine Penicillintherapie möglich ist.

Im Falle schwerer akuter Überempfindlichke­itsreaktionen, wie Anaphylaxie, schweren arzneimittelin­duzierten Hautreaktionen (SCAR) (z. B. akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP], Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS-Syndrom]) muss die Behandlung mit Clarithromycin unverzüglich abgesetzt und dringend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Clarithromycin ist mit Vorsicht anzuwenden, wenn es gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die das Cytochrom-Enzym CYP3A4 induzieren (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine): Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin und andere Statine gleichzeitig verschrieben werden. Eine Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, die Clarithromycin und Statine gleichzeitig einnahmen, berichtet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

In Situationen, in denen die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung des Statins zu verschreiben. Die Anwendung eines Statins, das nicht von der Metabolisierung durch CYP3A abhängig ist (z. B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden. (Siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antidiabetika/In­sulin : Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (wie Sulfonylharns­toffen) und/oder Insulin kann zu einer ausgeprägten Hypoglykämie führen. Eine sorgfältige Glukoseüberwachung wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antikoagulanzien : Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Warfarin besteht ein Risiko schwerwiegender Blutungen und eines drastischen Anstiegs der International Normalised Ratio (INR) sowie einer Verlängerung der Prothrombinzeit (siehe Abschnitt 4.5). INR und Prothrombinzeit müssen bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und orale Antikoagulanzien erhalten, engmaschig überwacht werden.

Bei Langzeitanwendung kann es, wie bei anderen Antibiotika, zu einer Überwucherung mit nicht empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Wenn eine Superinfektion auftritt, muss eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika sowie Lincomycin und Clindamycin muss beachtet werden.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Cisaprid, Domperidon, Pimozid, Astemizol und Terfenadin:

Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Cisaprid erhielten, wurden erhöhte Cisaprid-Spiegel berichtet. Dies kann zu QT- Verlängerungen und Herzrhythmusstörun­gen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen. Ähnliche Wirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Pimozid einnahmen (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Makrolide den Metabolismus von Terfenadin verändern, was in erhöhten Spiegeln von Terfenadin resultiert. Dies wurde mitunter mit Arrhythmien wie QT-Verlängerung, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de Pointes in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie an 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg des Serumspiegels des Säuremetaboliten von Terfenadin und zur Verlängerung des QT-Intervalls, was zu keinen klinisch feststellbaren Effekten führte. Ähnliche Wirkungen wurden unter gleichzeitiger Verabreichung mit Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotalkaloide:

Berichte nach der Markteinführung zeigen an, dass die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit einer akuten Ergottoxizität in Zusammenhang steht, die durch Vasospasmen und Ischämien der Extremitäten und anderer Gewebe, einschließlich des zentralen Nervensystems, charakterisiert ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Ergotalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Orales Midazolam

Bei gleichzeitiger Einnahme von Midazolam mit Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 7-fache nach Einnahme von Midazolam an. Die gleichzeitige Einnahme von oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin ihre Plasmakonzentration erhöht, wodurch das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, zunimmt. Es wurde von Patienten mit Rhabdomyolyse berichtet, die eine gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und diesen Statinen erhielten. Falls eine Behandlung mit Clarithromycin nicht vermeiden werden kann, muss eine Therapie mit Lovastatin und Simvastatin während des Behandlungsze­itraumes ausgesetzt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin und Statine gleichzeitig verschrieben werden. In Fällen in denen eine gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die niedrigste zugelassene Dosierung des Statins zu verschreiben. Die Verwendung eines anderen Statins, das nicht von der CYP3A-Metabolisierung abhängig ist (z. B. Fluvastatin), kann in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind bezüglich Anzeichen und Symptome einer Myopathie zu überwachen.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin

CYP3A-induzierende Arzneimittel (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycin-Spiegeln und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, da dieser aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin erhöht sein kann (siehe auch die aktuelle Fachinformation des verabreichten CYP3A4-Induktors). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Rifabutin führte zu einer Erhöhung der Rifabutin- bzw. einer Senkung der Clarithromycin-Serumwerte, was wiederum zu einem erhöhten Uveitis-Risiko führt.

Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die zirkulierenden Konzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung oder das Erwägen einer alternativen Behandlung könnten notwendig sein.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsys­tems, wie z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin, können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, wohingegen die Plasmaspiegel des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin erhöht werden. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien verschieden ist, kann der erwünschte Therapieerfolg durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Etravirin

Die Clarithromycin-Exposition wurde durch Etravirin verringert, und die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin stiegen an. Da 14-OH-Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegenüber Mycobacterium-avium -Complex (MAC) aufweist, könnte die Gesamtaktivität gegen diesen Keim verändert sein. Daher müssen zur Behandlung des MAC Alternativen zu Clarithromycin in Betracht gezogen werden.

Fluconazol

Durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol 200 mg täglich und Clarithromycin 500 mg zweimal täglich wurde bei 21 gesunden Probanden die mittlere Minimalkonzen­tration von Clarithromycin im Steady State (Cmin) um 33 % erhöht und die Fläche unter der Kurve (AUC) um 18 % vergrößert. Die Steady-State -Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol nicht signifikant beeinflusst. Eine Anpassung der Clarithromycin-Dosis ist nicht erforderlich.

Ritonavir

Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Ritonavir alle 8 Stunden und 500 mg Clarithromycin alle 12 Stunden zu einer deutlichen Hemmung des Metabolismus von Clarithromycin führte. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir stieg die maximale Konzentration (Cmax) von Clarithromycin um 31 %, die minimale Konzentration (Cmin) um 182 % und die AUC um 77 %. Es wurde eine im Wesentlichen vollständige Hemmung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin festgestellt. Aufgrund des großen therapeutischen Fensters für Clarithromycin dürfte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind jedoch folgende Dosisanpassungen in Betracht zu ziehen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min soll die Clarithromycin-Dosis um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min soll die Clarithromycin-Dosis um 75 % gesenkt werden. Clarithromycin-Dosen über 1 g/Tag sollen nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht zu ziehen, wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit anderen HIV-Proteasehemmern, einschließlich Atazanavir und Saquinavir, angewendet wird (siehe Abschnitt „Bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkungen“ unten).

Einfluss von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin, von dem bekannt ist, dass es CYP3A hemmt, und eines Arzneimittels, das hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert wird, kann mit einer Erhöhung der Arzneimittelkon­zentrationen einhergehen, die sowohl die therapeutischen als auch die Nebenwirkungen des Begleitarznei­mittels verlängern oder verstärken kann. Bei Patienten, die mit anderen als CYP3A-Enzym-Substraten bekannten Arzneimitteln behandelt werden, muss Clarithromycin mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere, wenn das CYP3A-Substrat einen engen Sicherheitsbereich aufweist (z. B. Carbamazepin) und/oder das Substrat in hohem Maß durch dieses Enzym verstoffwechsel­t wird.

Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, sind gegebenenfalls Dosisanpassungen in Betracht zu ziehen, und wenn möglich müssen die Serumkonzentra­tionen der primär durch CYP3A verstoffwechselten Arzneimittel genau überwacht werden.

Von den folgenden Arzneimitteln bzw. Arzneimittelklassen ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie durch dasselbe CYP3A-Isoenzym verstoffwechselt werden: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Domperidone, Ciclosporin, Disopyramid, Ergotalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, siehe Abschnitt 4.4), atypische Antipsychotika (z. B. Quetiapin), Pimozid, Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin. Diese Aufzählung ist jedoch nicht erschöpfend. Arzneimittel, die durch ähnliche Mechanismen durch andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom P450-Systems in Wechselwirkung treten, schließen Phenytoin, Theophyllin und Valproat ein.

Antiarrhythmika

Nach der Markteinführung gab es Berichte von Torsades de Pointes , die bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid auftraten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln sind Elektrokardiogramme auf eine QT-Verlängerung zu kontrollieren. Die Serumspiegel von Chinidin und Disopyramid müssen während der Clarithromycin-Therapie überwacht werden.

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Hypoglykämie bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramid. Daher sind die Blutzuckerwerte während der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Disopyramid zu überwachen.

Orale Antidiabetika/In­sulin

Bei bestimmten Antidiabetika wie Nateglinid und Repaglinid kann die Hemmung des CYP3A-Enzyms durch Clarithromycin eine Rolle spielen und bei gleichzeitiger Anwendung Hypoglykämie verursachen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Omeprazol

Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) wurde in Kombination mit Omeprazol (40 mg täglich) gesunden erwachsenen Probanden verabreicht. Die Steady-State -Plasmaspiegel von Omeprazol wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin erhöht (Cmax, AUC0.24, und t/2um 30 %, 89 % bzw. 34 %). Der durchschnittliche pH-Wert im Magen über 24 Stunden hinweg betrug 5,2, wenn Omeprazol allein verabreicht wurde, und 5,7, wenn Omeprazol zusammen mit Clarithromycin verabreicht wurde.

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin zusammen mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil könnte möglicherweise zu einer erhöhten Phosphodieste­rasehemmer-Exposition führen. Es ist eine Reduktion der Dosis von Sildenafil, Tadalafil bzw. Vardenafil in Betracht zu ziehen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Clarithromycin angewendet werden.

Theophyllin, Carbamazepin

Die Ergebnisse klinischer Studien deuten darauf hin, dass der Theophyllin- oder CarbamazepinSpiegel im Blut moderat, aber statistisch signifikant (p < 0,05) anstieg, wenn eines dieser Arzneimittel zusammen mit Clarithromycin verabreicht wurde. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.

Tolterodin

Der primäre Stoffwechselweg für Tolterodin verläuft über die 2D6-Isoform von Cytochrom P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung jedoch hauptsächlich über CYP3A. In dieser Populationsun­tergruppe führt die Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodinkon­zentration im Serum. In Gegenwart von CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin in der CYP2D6-Gruppe mit geringem Metabolismus kann eine Reduzierung der Tolterodin-Dosis erforderlich sein.

Triazolobenzo­diazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam und Clarithromycin-Tabletten (500 mg zweimal täglich) war die AUC von Midazolam nach intravenöser Verabreichung von Midazolam um das 2,7Fache erhöht. Wenn intravenöses Midazolam zusammen mit Clarithromycin angewendet wird, muss der Patient engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Die Verabreichung von Midazolam über den oromukosalen Weg, die eine vorsystemische Eliminierung des Arzneimittels umgehen könnte, wird wahrscheinlich zu einer ähnlichen Wechselwirkung führen, wie sie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam anstelle einer oralen Verabreichung beobachtet wird. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollen auch für andere Benzodiazepine gelten, die durch CYP3A metabolisiert werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, die bezüglich ihrer Elimination nicht von CYP3A abhängig sind (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine klinisch relevante Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Arzneimittelin­teraktionen und Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) (z. B. Somnolenz und Verwirrung) bei gleichzeitiger Verwendung von Clarithromycin und Triazolam. Es wird eine Überwachung des Patienten auf verstärkte pharmakologische Wirkungen auf das ZNS empfohlen.

Andere Arzneimittelwechsel­wirkungen

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat sowohl für CYP3A als auch für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp). Clarithromycin und andere Makrolide hemmen bekanntlich CYP3A und Pgp. Wenn Clarithromycin und Colchicin zusammen verabreicht werden, kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition gegenüber Colchicin führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Digoxin

Es wird angenommen, dass Digoxin ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (Pgp) ist. Es ist bekannt, dass Clarithromycin Pgp hemmt. Wenn Clarithromycin und Digoxin zusammen verabreicht werden, kann die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition gegenüber Digoxin führen. Eine erhöhte Digoxin-Konzentration im Serum von Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin erhielten, wurde auch nach der Markteinführung gemeldet. Einige Patienten zeigten klinische Anzeichen, die mit der Digoxin-Toxizität übereinstimmten, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Konzentration im Serum ist sorgfältig zu überwachen, wenn Patienten gleichzeitig Digoxin und Clarithromycin einnehmen.

Zidovudin

Die gleichzeitige orale Therapie mit Clarithromycin-Tabletten und Zidovudin bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten kann zu einer Abnahme der Steady-State -Konzentration von Zidovudin führen. Da Clarithromycin die Resorption von gleichzeitig verabreichtem oralem Zidovudin zu stören scheint, kann diese Interaktion weitgehend vermieden werden, indem die Dosen von Clarithromycin und Zidovudin versetzt verabreicht werden, sodass ein Intervall von 4 Stunden zwischen den beiden

Arzneimitteln liegt. Diese Interaktion scheint bei pädiatrischen Patienten mit einer HIV-Infektion, die eine Clarithromycin-Suspension zusammen mit Zidovudin oder Didesoxyinosin erhalten, nicht aufzutreten. Diese Interaktion ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin als intravenöse Infusion verabreicht wird.

Phenytoin und Valproat

Es gab spontane oder veröffentlichte Berichte über Wechselwirkungen von CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimitteln, von denen nicht angenommen wird, dass sie durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Phenytoin und Valproat). Für diese Arzneimittel werden Bestimmungen des Serumspiegels empfohlen, wenn sie gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden. Es wurde von erhöhten Serumspiegeln berichtet.

Bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkungen

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkung. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Atazanavir (400 mg einmal täglich) führte zu einer Verdoppelung der Clarithromycin-Exposition und einer 70 %igen Verringerung der Exposition gegenüber 14-OH-Clarithromycin mit einem Anstieg der AUC von Atazanavir um 28 %. Aufgrund des großen therapeutischen Fensters für Clarithromycin dürfte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich sein. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) ist die Clarithromycin-Dosis um 50 % zu senken. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min ist die Clarithromycin-Dosis unter Verwendung einer geeigneten Clarithromycin-Formulierung um 75 % zu reduzieren. ClarithromycinDosen über 1000 mg pro Tag sind nicht zusammen mit Proteasehemmern zu verabreichen.

Kalziumkanalbloc­ker

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Kalziumkanalbloc­kern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem), ist aufgrund des Risikos einer Hypotonie Vorsicht geboten. Die Plasmakonzentra­tionen von Clarithromycin sowie von Kalziumkanalbloc­kern können aufgrund der Wechselwirkung ansteigen. Bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen, wurden Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose beobachtet.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, was zu einer bidirektionalen Arzneimittelwechsel­wirkung führt. Clarithromycin kann den Itraconazol-Spiegel im Plasma erhöhen, während Itraconazol den Clarithromycin-Spiegel im Plasma erhöhen kann. Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin erhalten, sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung zu überwachen.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Arzneimittelwechsel­wirkung. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinavir (Weichgelatine­kapseln, 1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunde Probanden führte zu Steady-State -AUC- und -Cmax-Werten von Saquinavir, die 177 % und 187 % höher waren als bei einer Verabreichung von Saquinavir allein. Die AUC- und Cmax-Werte von Clarithromycin waren ungefähr 40 % höher als die, die bei der alleinigen Verabreichung von Clarithromycin beobachtet wurden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn die beiden Arzneimittel in den untersuchten Stärken/Darre­ichungsformen für eine begrenzte Zeit gleichzeitig angewendet werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en unter Verwendung der Weichgelatine­kapselformuli­erung sind möglicherweise nicht übertragbar auf die Wirkungen, die bei Verwendung der Saquinavir-Hartgelatinekapsel beobachtet werden. Beobachtungen aus Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en, die mit Saquinavir allein durchgeführt wurden, sind möglicherweise nicht übertragbar auf die Wirkungen, die bei einer Therapie mit Saquinavir/Ri­tonavir beobachtet werden. Wenn Saquinavir zusammen mit Ritonavir angewendet wird, sind die möglichen Auswirkungen von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.5: Ritonavir).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten zur Anwendung von Clarithromycin bei mehr als 200 Schwangeren im ersten Trimester erbrachten keine eindeutigen Nachweise auf teratogene Wirkungen oder Nebenwirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen. Die Daten einer begrenzten Anzahl Schwangerer, die während des ersten Trimenons exponiert waren, weisen auf ein möglicherweise erhöhtes Abortrisiko hin. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar.

Daten aus tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Clarithromycin darf während der Schwangerschaft nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung eingesetzt werden.

Stillzeit

Clarithromycin und sein aktiver Metabolit werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei gestillten Kindern können daher Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhäute auftreten, sodass das Stillen gegebenenfalls unterbrochen werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist in Erwägung zu ziehen. Der Nutzen einer Behandlung für die Frau ist gegen das mögliche Risiko für das Kind abzuwägen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Clarithromycin auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei Ratten deuten die wenigen verfügbaren Daten nicht auf eine Beeinflussung der Fertilität hin.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Das Risiko für Schwindel, Vertigo, Verwirrung und Desorientierung, die mit dem Arzneimittel auftreten können, ist zu berücksichtigen, bevor Patienten ein Fahrzeug fahren oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkun­gen

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Behandlung von Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen mit Clarithromycin sind Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Störungen des Geschmacksempfin­dens. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel schwach ausgeprägt und entsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil von Makrolidantibiotika (siehe Abschnitt b in Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien gab es bezüglich der Inzidenz dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen keinen signifikanten Unterschied zwischen der Patientenpopulation mit und der ohne vorbestehende mykobakterielle Infektionen.

b) Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach der Markteinführung von Clarithromycin in Form von Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Retardtabletten und Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung berichtet wurden.

Die Reaktionen, die zumindest möglicherweise mit Clarithromycin in Zusammenhang stehen, werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit nach folgender Konvention angezeigt: sehr häufig (> 1/10)

häufig (> 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

nicht bekannt (Nebenwirkungen aus der Erfahrung nach der Markteinführung; Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach Schweregrad in abnehmender Reihenfolge dargestellt, wenn dieser bewertet werden kann.

1 Nebenwirkungen wurden nur für die Formulierung als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung berichtet.

2 Nebenwirkungen wurden nur für die Formulierung als Retardtabletten berichtet.

3 Nebenwirkungen wurden nur für die Formulierung als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen berichtet. 4 Nebenwirkungen wurden nur für die Formulierung als Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung berichtet 5,6 siehe Abschnitt c)

*Da diese Reaktionen von einer Population unbekannter Größe freiwillig berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen kausalen Zusammenhang zur Arzneimittelex­position herzustellen. Die Patientenexposition für Clarithromycin wird auf mehr als 1 Milliarde Patientenbehan­dlungstage geschätzt.

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Phlebitis an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Entzündungen der Injektionsstelle sind spezifisch für die intravenöse Formulierung von Clarithromycin.

In einigen Berichten über Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nach der Markteinführung gab es Berichte über Arzneimittelin­teraktionen und Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) (z. B. Somnolenz und Verwirrung) bei gleichzeitiger Verwendung von Clarithromycin und Triazolam. Es wird eine Überwachung des Patienten auf verstärkte pharmakologische Wirkungen auf das ZNS empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es gab vereinzelte Berichte über Fälle von Clarithromycin-ER-Tabletten im Stuhl, von denen viele bei Patienten mit anatomischen (einschließlich Ileostoma oder Kolostomie) oder funktionellen gastrointestinalen Störungen mit verkürzten GI-Transitzeiten auftraten. In mehreren Berichten sind Tablettenrückstände in Zusammenhang mit Durchfall aufgetreten. Es wird empfohlen, dass Patienten, die Tablettenrückstände im Stuhl bemerken und keine Verbesserung ihres Zustands erfahren, auf eine andere Clarithromycin-Formulierung (z. B. Suspension) oder ein anderes Antibiotikum umgestellt werden.

Besondere Patientengruppen: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Abschnitt e).

d) Kinder und Jugendliche

Es wurden klinische Studien unter Verwendung einer Clarithromycin-Suspension für Kinder bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren durchgeführt. Daher sollen Kinder unter 12 Jahren eine Clarithromycin-Suspension für Kinder erhalten.

Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern denen von Erwachsenen entsprechen.

e) Sonstige besondere Patientengruppen

Immungeschwächte Patienten

Bei AIDS-Patienten und anderen immungeschwächten Patienten, die mit höheren Dosen von Clarithromycin über lange Zeiträume hinweg gegen mykobakterielle Infektionen behandelt wurden, war es oft schwierig, Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Clarithromycin-Verabreichung in Zusammenhang stehen, von zugrundeliegenden Anzeichen einer durch das Humane Immundefizienz-14

Virus (HIV) hervorgerufenen Erkrankung oder einer interkurrenten Erkrankung zu unterscheiden.

Bei erwachsenen Patienten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Gesamttagesdosen von 1000 mg und 2000 mg Clarithromycin behandelt wurden: Übelkeit, Erbrechen, Störungen des Geschmacksempfin­dens, Abdominalschmerz, Durchfall, Hautausschlag, Blähungen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen sowie Anstiege der Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und der Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT). Weitere mit geringer Häufigkeit auftretende Nebenwirkungen waren Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Mundtrockenheit. Die Inzidenz war bei Patienten, die mit 1000 mg und 2000 mg behandelt wurden, vergleichbar, aber bei Patienten, die täglich insgesamt 4000 mg Clarithromycin erhielten, im Allgemeinen etwa 3– bis 4-mal so hoch.

Bei diesen immungeschwächten Patienten wurden die Laborwerte bewertet, indem diejenigen Werte analysiert wurden, die außerhalb der ernstlich pathologischen Spiegel (d. h. der äußere obere oder untere Grenzwert) für den jeweiligen Test lagen. Auf der Grundlage dieser Kriterien hatten etwa 2 % bis 3 % der Patienten, die täglich 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin erhielten, stark abnormal erhöhte SGOT- und SGPT-Werte sowie eine abnorm niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen und Blutplättchen. Ein niedrigerer Prozentsatz von Patienten in diesen zwei Dosierungsgruppen hatte auch erhöhte Blutharnstickstof­fwerte. Bei Patienten, die 4000 mg täglich erhielten, wurde für alle Parameter mit Ausnahme der weißen Blutkörperchen eine etwas höhere Inzidenz von abnormalen Werten beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Berichte deuten darauf hin, dass bei oraler Aufnahme großer Mengen von Clarithromycin mit der Entstehung gastrointestinaler Symptome zu rechnen ist. Ein Patient mit einer bipolaren Störung in der Anamnese, der 8 g Clarithromycin eingenommen hatte, zeigte Bewusstseinsverände­rungen, paranoides Verhalten, Hypokaliämie sowie Hypoxämie.

Mit einer Überdosierung einhergehende Nebenwirkungen müssen durch umgehende Eliminierung des noch nicht resorbierten Arzneimittels und unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Wie auch bei anderen Makroliden ist nicht zu erwarten, dass der Serum-Clarithromycin-Spiegel durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse merklich beeinflusst wird.

Im Fall einer Überdosierung muss die Clarithromycin Behandlung abgebrochen und alle anderen geeigneten unterstützenden Maßnahmen eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide

ATC-Code: J01FA09.

Wirkmechanismus

Clarithromycin ist ein Antibiotikum, das zur Gruppe der Makrolid-Antibiotika gehört. Es entfaltet seine antibakterielle Wirkung, indem es selektiv an die ribosomale 50S-Untereinheit von empfindlichen Bakterien bindet und so die Übertragung aktivierter Aminosäuren verhindert. Es hemmt so die intrazelluläre Proteinsynthese empfindlicher Bakterien.

Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin, ein Produkt des Metabolismus der Muttersubstanz, weist ebenfalls eine antimikrobielle Aktivität auf. Der Metabolit ist für die meisten Organismen, einschließlich Mycobacterium spp. weniger aktiv als die Ausgangsverbindung. Eine Ausnahme ist Haemophilus influenzae , bei dem der 14-Hydroxy-Metabolit doppelt so aktiv ist wie die Ausgangsverbindung.

Verhältnis zwischen Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD)

In neueren In-vitro – und In-vivo -Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die bakterizide Aktivität von Clarithromycin vorwiegend konzentration­sabhängig ist. Clarithromycin wird aktiv und in hohen Konzentrationen in Phagozyten angereichert. Der postantibiotische Effekt ist in vivo 2– bis 3-mal stärker als bei Erythromycin.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Clarithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Clarithromycin mit Azithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich eine Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Clarithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ) Grenzwerte, Version 10.0, gültig ab 01.01.2020.

Grenzwerte

1 Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin verwendet werden.

2 Die Grenzwerte basieren auf den epidemiologischen Cut-Off -Werten (ECOFFs), die eine Differenzierung zwischen WildTyp-Isolaten und solchen mit verminderter Empfindlichkeit erlauben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann lokal und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clarithromycin in Frage gestellt ist, soll eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin anzustreben. Es wurde allerdings nicht definitiv nachgewiesen, dass In-vitro Resistenzen zu einer klinischen Unwirksamkeit bei leichten bis mittelschweren, ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen führen.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und -studien (Stand: Februar 2018):

Üblicherweise empfindliche Spezies__________­________________________­__________________

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_________­________________________­______________

Streptococcus pyogenes_________­________________________­________________________­___________

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_________­________________________­_____________

Haemophilus influenzae $____________­________________________­________________________­_______

Legionella pneumophila °____________­________________________­________________________­___

Moraxella catarrhalis_________­________________________­________________________­_____________

Andere Mikroorganismen_________­________________________­________________________

Chlamydophila pneumoniae °____________­________________________­_____________________

Mycobacterium avium °____________­________________________­________________________­__

Mycobacterium chelonae °____________­________________________­________________________­___

Mycobacterium intrazellulare°_________­________________________­________________________­____

Mycobacterium kansasii °____________­________________________­________________________­___

Mycoplasma pneumoniae °____________­________________________­_____________________

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können _____________­________________________­________________________­________

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_________­________________________­_____________

Helicobacter pylori1_________­________________________­________________________­__________________

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_________­________________________­______________

Staphylococcus aureus (empfindlich gegenüber Methicillin)_______­________________________­____

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+_________­________________________­_________________

Streptococcus pneumoniae n____________­________________________­_________________________

Andere Mikroorganismen_________­________________________­________________________

Mycobacterium , fortuitum_________­________________________­________________________­_________

Von Natur aus resistente Spezies__________­________________________­_____________________

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_________­________________________­_____________

Escherichia coli__________­________________________­________________________­_____________________</e­m>

Klebsiella spp.___________­________________________­________________________­________________________­__

Pseudomonas aeruginosa _____________­________________________­_______________________

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, in Standardwerken und in Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

1 Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten > 50 %.

n Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die einmalige intravenöse Verabreichung von Clarithromycin­lactobionat über einen Zeitraum von 30 Minuten erbrachte nach Messung von Clarithromycin im Plasma folgende Werte:

Im Steady State wurden in einer Studie mit 39 gesunden Probanden bei zweimal täglicher intravenöser Verabreichung von Clarithromycin­lactobionat nach Messung von Clarithromycin im Plasma folgende Werte gemessen:

Verteilung

Bei einer Clarithromycin-Konzentration im Plasma von 0,45 bis 4,5 ^g pro ml beträgt die Bindung an Plasmaproteine 72 %. Das Ausmaß der Bindung nimmt mit Zunahme der Konzentration im Plasma ab.

Experimentelle Untersuchungen und solche am Menschen belegen die ausgezeichnete Gewebegängigkeit des Wirkstoffs. Außer im Zentralnervensystem (bzw. im Liquor) werden in allen anderen untersuchten Geweben Konzentrationen erreicht, die um ein Mehrfaches über den Konzentrationen im Plasma und bis zum zehnfachen über den entsprechenden Konzentrationen von Erythromycin im Gewebe liegen.

Konzentrationen von Clarithromycin im Gewebe (mg/kg) im Steady State nach oraler Verabreichung von zweimal 250 mg bzw. zweimal 500 mg* Clarithromycin:

Biotransformation / Elimination

Clarithromycin wird extensiv metabolisiert, und zwar vor allem über N-Demethylierung bzw. Oxidation in Position 14 des Moleküls. Die Hydroxylierung an Position C-14 verläuft stereospezifisch. Der Hauptmetabolit im Plasma ist das 14-Hydroxy-®-Epimer von Clarithromycin mit Spitzenkonzen­trationen von 0,6 Lg/ml nach oraler Verabreichung von zweimal 250 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des Metaboliten beträgt 5 bis 6 Stunden. Geringe Mengen von Descladinosyl-Clarithromycin wurden im Plasma nur nach der hohen, oral verabreichten Dosis von 1.200 mg Clarithromycin beobachtet.

Bei gesunden Erwachsenen betrug die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin nach oraler Verabreichung von täglich 1000 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen, 4,5 bis 4,8 Stunden und für 14-Hydroxy-Clarithromycin entsprechend 6,9 bis 8,7 Stunden.

Das nicht-lineare, pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin, verbunden mit der relativen Abnahme der 14-Hydroxylierung und N-Demethylierung bei höheren Dosierungen, weist darauf hin, dass der Metabolismus von Clarithromycin bei hohen Dosierungen eine Sättigung erreicht.

Messungen mit radioaktiv markierten Substanzen zeigen, dass die Elimination des Wirkstoffes überwiegend (70 % bis 80 %) mit den Fäzes erfolgt. 20 % bis 30 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (65 bis 81 Jahre) wurden nach oraler Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin im Vergleich zu jüngeren Patienten (21 bis 29 Jahre) höhere Clarithromycin­Konzentrationen im Plasma beobachtet. Nach Verabreichung der 5. Dosis wurde in der Gruppe der jüngeren Patienten eine Cmax von 2,4 ^g/ml und bei den älteren Patienten eine Cmax von 3,28 ^g/ml ermittelt. Die Eliminationshal­bwertszeit lag bei 4,9 bzw. 7,7 Stunden. Ähnliches gilt auch für den 14-Hydroxy-Metaboliten. Diese Unterschiede könnten mit der physiologischen Abnahme der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Zusammenhang stehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei oraler Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 10 bis 122 ml/min) ergaben sich für die Parameter Cmax, Cmin, t./2 und AUC höhere Werte. Nach Anwendung über eine Dauer von 5 Tagen wurde bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatinin-Clearance 10 bis 29 ml/min) ein Cmax-Wert von 8,3 ^g/ml gemessen. Ähnliche Veränderungen wurden für die Kinetik des 14-Hydroxy-Metaboliten festgestellt. Die meisten pharmakokinetischen Parameter weisen eine deutliche Korrelation mit der Kreatinin-Clearance auf.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit alkoholbedingter, leichter Leberschädigung wurden keine Veränderungen der pharmakokinetischen Daten von Clarithromycin und dem 14-Hydroxy-Metaboliten beobachtet. Untersuchungen bei stark eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In 4-wöchigen Tierstudien zeigte sich, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Tierarten zeigten sich die ersten toxischen Wirkungen in der Leber; bei Hunden und Affen waren Läsionen in der Leber innerhalb von 14 Tagen nachweisbar. Die mit dieser Toxizität verbundenen systemischen Expositionswerte sind nicht im Detail bekannt, aber die toxischen Dosen (300 mg/kg/Tag) waren deutlich höher als die für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosen. Zu den anderen betroffenen Geweben gehörten der Magen, der Thymus, weitere lymphoide Gewebe sowie die Nieren. Konjunktivale Injektion und Lakrimation traten nur bei Hunden im Bereich fast therapeutischer Dosen auf. Bei einer Dosierung von 400 mg/kg/Tag entwickelten einige Hunde und Affen Hornhauttrübungen und/oder Hornhautödeme.

In-vitro- und In-vivo -Studien zeigten, dass Clarithromycin kein genotoxisches Potenzial besitzt.

Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten, dass Clarithromycin nach der doppelten klinischen Dosis bei Kaninchen (i.v.) und der 10-fachen klinischen Dosis bei Affen (p.o.) zu erhöhten Raten von Fehlgeburten führt. Diese Dosen waren mit maternaler Toxizität verbunden. In Studien an Ratten wurde im Allgemeinen keine Embryotoxizität oder Teratogenität festgestellt. In zwei Studien zeigten sich jedoch bei Ratten, die mit 150 mg/kg/Tag behandelt wurden, kardiovaskuläre Missbildungen.

Bei Mäusen traten bei der 70-fachen klinischen Dosis Gaumenspalten auf (Häufigkeit 3 % bis 30 %).

Clarithromycin wurde in der Milch von säugenden Tieren nachgewiesen.

Bei 3 Tage alten Mäusen und Ratten waren die LD50-Werte etwa halb so hoch wie bei erwachsenen Tieren. Jungtiere zeigten ähnliche Toxizitätsprofile wie ausgewachsene Tiere, obwohl in einigen Studien über eine erhöhte Nephrotoxizität bei neonatalen Ratten berichtet wurde. Bei juvenilen Tieren wurde auch eine leichte Verringerung der Erythrozyten, Thrombozyten und Leukozyten festgestellt.

Clarithromycin wurde nicht auf Kanzerogenität getestet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid 1N (zur pH Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 20 °C bis 25 °C und für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Rekonstituierte und verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 6 Stunden bei 20 °C bis 25 °C und für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden, es sei denn, die Vorgehensweise beim Öffnen / Rekonstituieren / Verdünnen schließt die Möglichkeiten einer mikrobiellen Verunreinigung aus. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Lagerzeiten und -bedingungen vor der Verwendung beim Anwender und die Fristen dürfen nicht länger als die oben für die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch angegebenen sein.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution / Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Längliche Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (15 ml), mit grauem Brombutyl-DoppelschlitzGum­mistopfen verschlossen und mit babyblauer Aluminiumdichtung versiegelt.

Packungsgröße: 1 Durchstechflas­che.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nach der Rekonstitution ist die Lösung zur Infusion über eine der größeren proximalen Venen als intravenöse Infusion über 60 Minuten mit einer Lösungskonzen­tration von etwa 2 mg/ml zu verabreichen. Dieses Arzneimittel soll nicht als Bolus oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Vorbereitung für die Anwendung

Rekonstitution (Schritt 1)

Bereiten Sie die Ausgangslösung von Clarithromycin 500 mg vor, indem Sie 10 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflas­che geben.

Schütteln Sie die Durchstechflasche, bis sich der Inhalt aufgelöst hat.

Verwenden Sie ausschließlich Wasser für Injektionszwecke, da andere Lösungsmittel bei der Rekonstitution zu Präzipitationen führen könnten. Verwenden Sie keine Lösungsmittel, die Konservierungsmit­tel oder anorganische Salze enthalten. Jeder ml enthält 50 mg Clarithromycin.

Für die Aufbewahrungsbe­dingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Verdünnung (Schritt 2)

Die rekonstituierte Lösung (500 mg Clarithromycin in 10 ml Wasser für Injektionszwecke) soll vor der Verabreichung zu mindestens 250 ml eines der folgenden Verdünnungsmittel zugegeben werden: Dextrose 50 mg/ml (5 %) in Ringer-Lactat-Lösung, Dextrose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung, Ringer-Lactat-Lösung, Dextrose 50 mg/ml (5 %) in Natriumchlorid 3 mg/ml (0,3 %), Normosol-M in Dextrose 50 mg/ml (5 %), Dextrose 50 mg/ml (5 %) in Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) und Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung.

1 ml der vorbereiteten Infusionslösung enthält somit 2 mg Clarithromycin.

Für die Aufbewahrungsbe­dingungen nach der Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

WICHTIG: BEIDE VERDÜNNUNGSSCHRITTE (1 und 2) MÜSSEN VOR DER ANWENDUNG ABGESCHLOSSEN WERDEN.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Tillomed Pharma GmbH

Mittelstrasse 5/5a

12529 Schönefeld

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

03/2020

Mehr Informationen über das Medikament Clarithromycin Tillomed 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140197
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Tillomed Pharma GmbH, Mittelstraße 5/5a, 12529 Schönefeld, Deutschland