Clarithromycin STADA 250 mg - Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clarithromycin STADA 250 mg Filmtabletten

Clarithromycin STADA 500 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 250 mg Clarithromycin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

1 Tablette enthält 12,315 mg Propylenglycol (E 1520).

1 Tablette enthält 0,215 mg Natrium.

1 Tablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

1 Tablette enthält 12,315 mg Propylenglycol (E 1520).

1 Tablette enthält 0,430 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Clarithromycin STADA 250 mg Filmtabletten sind hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten, mit der Prägung „C1“ auf einer Seite.

Clarithromycin STADA 500 mg Filmtabletten sind hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchrille mit seitlichen Kerben und den Prägungen „C“ und „2“ auf jeweils einer Seite der Bruchrille.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin ist indiziert bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren zur Behandlung der nachfolgend genannten akuten und chronischen bakteriellen Infektionen, wenn diese durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Penicillin verursacht werden oder in Fällen, in denen Penicillin aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

– Akute bakterielle Sinusitis (angemessen diagnostiziert)

– Streptokokken-bedingte Pharyngitis und Tonsillitis: Nur in Fällen, in denen Betalaktame als First Line Therapie nicht möglich sind oder wenn die Empfindlichkeit von Streptococcus pyogenes gegenüber Clarithromycin bewiesen wurde

– Akute bakterielle Verschlechterung einer chronischen Bronchitis

– Pneumonie verursacht durch atypische Bakterien (siehe Abschnitt 4.4)

– Infektionen der Haut und der Weichteile von leichtem bis moderatem Schweregrad (siehe Abschnitt 4.4)

In geeigneter Kombination mit antibakteriellen Behandlungsschemata und einem geeigneten geschwürheilenden Wirkstoff zur Eradikation von H. pylori bei Patienten mit Geschwüren im Zusammenhang mit H. pylori. Siehe Abschnitt 4.2.

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakteriell wirkender Medikamente sollen beachtet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung von Clarithromycin richtet sich nach dem klinischen Zustand des Patienten und ist in jedem Einzelfall durch den Arzt zu bestimmen.

Erwachsene und Jugendliche:

– Standarddosierung: Die übliche Dosierung beträgt zweimal täglich 250 mg.

– Hochdosierte Behandlung (schwere Infektionen): Bei schweren Infektionen kann die übliche Dosis auf zweimal täglich 500 mg erhöht werden.

Kinder und Jugendliche:

Es wurden klinische Studien an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren mit einer Clarithromycin Suspension für Kinder durchgeführt. Daher soll bei Kindern unter 12 Jahren eine Clarithromycin Suspension für Kinder verwendet werden (Granulat zur Herstellung einer oralen Suspension).Die vorliegenden Daten reichen nicht aus, um ein Dosierungsschema für die Anwendung der intravenösen Clarithromycin Formulierung bei Patienten unter 18 Jahren zu empfehlen.

Clarithromycin STADA Filmtabletten sind nicht geeignet für Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg.

Kinder ab 12 Jahre: siehe Erwachsene.

Beispiel: Eradikation von H. pylori bei Patienten mit Ulcus duodeni (Erwachsene): Clarithromycin wird im Rahmen der First-Line-Triple-Therapie in einer Dosierung von zweimal täglich 500 mg verabreicht. Die allgemeinen Empfehlungen zur Eradikation von H. pylori sind zu beachten.

Ältere Patienten:

Wie bei Erwachsenen.

Nierenfunktion­sstörung:

Bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min soll die Dosis von Clarithromycin auf die Hälfte reduziert werden, d.h. 250 mg einmal täglich oder 250 mg zweimal täglich, auch bei schwereren Infektionen. Eine Behandlung bei diesen Patienten soll über eine Dauer von 14 Tagen nicht hinausgehen.

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen.

Clarithromycin kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Behandlungsdauer:

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach den Bakterien, welche die Infektion verursachen, sowie nach dem klinischen Zustand des Patienten. Die Behandlungsdauer ist in jedem Einzelfall vom Arzt festzulegen.

– Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage.

– Nach Rückbildung der Symptome sollte die Behandlung noch mindestens 2 Tage lang fortgeführt werden.

– Bei Infektionen mit Streptococcus pyogenes sollte die Behandlungsdauer mindestens 10 Tage betragen, um Komplikationen wie rheumatisches Fieber und Glomerulonephritis zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Makrolidantibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und einem der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert: Cisaprid, Pimozid und Terfenadin, da dies zu einer QT Verlängerung und Herzrhythmusstörun­gen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Fibrillation und Torsade de Pointes führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert, da dies zur Toxizität der Ergotalkaloiden führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert. Clarithromycin darf nicht an Patienten mit QT Verlängerung (angeborene oder dokumentierte, erworbene QT-Verlängerung) oder ventrikulären Herzrhythmusstörun­gen einschließlich Torsades de Pointes verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5) Clarithromycin soll auf Grund des erhöhten Risikos einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, nicht gemeinsam mit HMG-CoA-Reduktase Hemmern (Statinen), die extensiv durch CYP3A4 metabolisiert werden (Lovastatin oder Simvastatin), verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5). Clarithromycin darf nicht an Patienten mit Elektrolytstörungen (Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie) verabreicht werden. (Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls). Clarithromycin darf bei Patienten, die an schwerer Leberinsuffizienz in Kombination mit Niereninsuffizienz leiden, nicht angewendet werden. Wie bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren soll Clarithromycin nicht bei Patienten, die Colchicin einnehmen, angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lomitapid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Arzt soll Clarithromycin schwangeren Frauen nicht ohne sorgfältiger NutzenRisiko Abwägung verschreiben, speziell während der ersten drei Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Clarithromycin wird grundsätzlich über die Leber ausgeschieden. Daher ist bei der Verabreichung dieses Antibiotikums an Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion Vorsicht geboten. Bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz, die Clarithromycin verabreicht bekommen, ist Vorsicht geboten.

Fälle von schwerem Leberversagen wurden gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten hatten vorbestehende Lebererkrankungen oder haben eventuell andere hepatotoxische Medikamente eingenommen. Patienten sollen angewiesen werden ihre Behandlung zu unterbrechen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie Zeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, wie beispielsweise Anorexie, Gelbsucht, dunkler Urin, Juckreiz oder verhärteter Unterbauch.

Pseudomembranöse Colitis wurde bei fast allen Antibiotika, einschließlich Makroliden, gemeldet und variiert im Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich. Clostridium difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei fast allen Antibiotika einschließlich Clarithromycin gemeldet und kann im Schweregrad von leichtem Durchfall bis tödlicher Colitis variieren. Die Behandlung mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann. CDAD muss bei allen Patienten, die nach einer Antibiotikaan­wendung Durchfall zeigen, in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Anamnese ist notwendig, da CDAD erst über zwei Monate nach Verabreichung der Antibiotika auftreten kann. Daher sollte ein Absetzen der Clarithromycin­therapie in Betracht gezogen werden, unabhängig von der Indikation. Mikrobielle Tests sollen durchgeführt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Peristaltikhemmende Arzneimittel sollen vermieden werden.

Es gibt Erfahrungen seit Markteinführung von Colchicin-Toxizität bei gleichzeitiger Verwendung von Clarithromycin und Colchicin, speziell bei älteren Patienten, teilweise mit Niereninsuffizienz. Bei einigen dieser Patienten wurde deren Tod gemeldet (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Triazolobenzo­diazepinen wie Triazolam und Midazolam (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und anderen ototoxischen Arzneimitteln, speziell Aminoglykosiden. Die Überwachung von vestibulären Funktionen und Gehörfunktionen soll während und nach der Behandlung durchgeführt werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Verlängerte Herz-Repolarisation und QT-Verlängerung, die ein Risiko für die Entwicklung von Herzrhythmusstörun­gen und Torsades de pointes darstellen, wurden bei der Behandlung mit Makroliden einschließlich Clarithromycin (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet. Nachdem folgende Situationen zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen können (einschließlich Torsades de pointes) soll Clarithromycin bei folgenden Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden:

Epidemiologische Studien zur Untersuchung des Risikos von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei der Verabreichung von Makroliden haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzzeitiges Risiko für Arrhythmien, Myokardinfarkte und kardiovaskuläre Mortalität bei der Verabreichung von Makroliden, einschließlich Clarithromycin, nachgewiesen. Diese Zusammenhänge sollten bei der Verschreibung von Clarithromycin im Rahmen der Nutzen-Risiko-Bewertung berücksichtigt werden.

Pneumonie :

In Anbetracht der ansteigenden Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist es wichtig, dass ein Sensitivitätstest vor der Verschreibung von ambulant erworbener Pneumonie durchgeführt wird. Bei nosokomial erworbener Pneumonie sollte Clarithromycin nur in Kombination mit anderen geeigneten Antibiotika verwendet werden.

Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes leichten bis moderaten Schweregrades :

Diese Infektionen werden meistens durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, wobei beide Arten oft resistent gegen Makrolide sind. Daher ist es wichtig, dass ein Sensitivitätstest durchgeführt wird. In Fällen, in denen Betalaktame nicht verwendet werden können (z.B. aufgrund einer Allergie) sind andere Antibiotika wie Clindamycin die Therapeutika der ersten Wahl. Derzeit spielen Makrolide nur eine Rolle bei einigen Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, wie bei Infektionen, die durch das Corynebacterium minutissimum verursacht werden, Acne vulgaris und bei Erysipel in Situationen, in welchen eine Penicillin Behandlung nicht möglich ist.

Im Falle einer schweren akuten Überempfindlichke­itsreaktion wie Anaphylaxie, schweren arzneimittelin­duzierten Hautreaktionen (SCAR) (z.B. akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP], Steven-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS-Syndrom]) soll die Clarithromycin Therapie sofort abgebrochen werden und eine entsprechende Behandlung umgehend eingeleitet werden.

Clarithromycin soll mit Vorsicht angewendet werden, wenn Arzneimittel gleichzeitig verwendet werden, die das Cytochrom CYP3A4 Enzym induzieren (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktase Hemmer (Statine):

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin mit anderen Statinen verschrieben wird. Bei Patienten, die Clarithromycin und Statine einnehmen, wurde über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet. Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, ist die niedrigst zugelassene Dosis des Statins zu verordnen. Die Verwendung eines Statins, das nicht vom CYP3A Metabolismus abhängt (z.B. Fluvastatin) kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Orale hypoglykämische Arzneimittel/In­sulin:

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und oralen hypoglykämischen Arzneimitteln (wie Sulphonylureas) und/oder Insulin kann zu einer signifikanten Hypoglykämie führen. Eine sorgfältige Überwachung des Glucosespiegels wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antikoagulantien:

Es besteht das Risiko von schwerwiegenden Blutungen und eines signifikanten Anstiegs der International Normalized Ratio (INR) und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin gemeinsam mit Warfarin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). INR und Prothrombinzeit sollen regelmäßig überwacht werden, wenn Clarithromycin und orale Antikoagulantien gemeinsam verabreicht werden.

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und direkten oralen Antikoagulantien wie z. B. Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung einer antimikrobiellen Therapie wie mit Clarithromycin, um eine H. pylori Infektion zu behandeln, kann auf wirkstoffresistente Organismen selektieren.

Eine Langzeitanwendung kann, wie auch bei anderen Antibiotika, zu einer Besiedelung mit einer erhöhten Anzahl nicht-sensitiver Bakterien und Pilze kommen. Wenn eine Superinfektion auftritt, soll eine geeignete Therapie gestartet werden.

Es soll auch an die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden wie Lincomycin und Clindamycin gedacht werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 12,315 mg Propylenglycol pro Tablette.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Verwendung der folgenden Arzneimittel ist strikt kontraindiziert auf Grund der potentiellen schweren Wechselwirkungen:

Es wurden erhöhte Cisaprid-Spiegel bei Patienten gemeldet, die Clarithromycin und Cisaprid gemeinsam erhielten. Dies kann zu einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörun­gen einschließlich ventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Fibrillation und Torsades de Pointes führen. Ähnliche Symptome zeigten sich bei Patienten, die mit der Kombination Pimozid und Clarithromycin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Makroliden wurden Veränderungen des Metabolismus von Terfenadin gemeldet, die zu erhöhten Terfenadin Spiegeln führten und gelegentlich mit Herzarrhythmien wie QT Verlängerung, ventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Fibrillation und Torsade de Pointes in Verbindung gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie mit 14 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin und Terfenadin zu einem zwei- bis dreifachen Anstieg des sauren Metaboliten von Terfenadin und eine Verlängerung des QT Intervalls, die zu keinem klinisch messbaren Effekt führte. Ähnliche Wirkungen wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Berichte seit Markteinführung deuten darauf hin, dass eine gemeinsame Verabreichung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit einer akuten Ergottoxizität in Verbindung steht, charakterisiert durch Vasospasmen, Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe, einschließlich des zentralen Nervensystems. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit diesem Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine durch CYP3A4 extensiv metabolisiert werden und die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin deren Plasmakonzentration erhöht, wodurch sich das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, erhöht. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Clarithromycin gemeinsam mit diesen Statinen eingenommen hatten. Falls eine Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Behandlung mit Lovastatin oder Simvastatin während der Behandlung ausgesetzt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin mit anderen Statinen verschrieben wird. Falls die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, ist die niedrigst zugelassene Dosis des Statins zu verordnen. Die Verwendung eines Statins, das nicht vom CYP3A Metabolismus abhängt (z.B. Fluvastatin) kann in Betracht gezogen werden. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Arzneimittel, die CYP3A induzieren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanneskrautöl) können die Verstoffwechselung von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycin Spiegeln und herabgesetzter Wirksamkeit führen. Darüber hinaus kann es notwendig sein, die Plasmaspiegel des CYP3A Induktors zu überwachen, die durch die hemmende Wirkung von Clarithromycin auf CYP3A erhöht sein können (siehe auch die entsprechende Produktinformation des verabreichten CYP3A Hemmers). Die gleichzeitige Verabreichung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu erhöhten Rifabutinspiegeln und einem Abfall der Clarithromycin Serumwerte, gepaart mit einem erhöhten Risiko einer Uveitis.

Die folgenden Arzneimittel sind bekannt oder stehen unter dem Verdacht die Konzentration des zirkulierenden Clarithromycins zu beeinflussen:

Eine Dosisanpassung von Clarithromycin oder das in Betracht ziehen einer alternativen Behandlung können notwendig sein.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom P450 Stoffwechselsystems wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können die Verstoffwechselung von Clarithromycin beschleunigen und dadurch die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, während die von 14-OH-Clarithomycin steigen, ein Metabolit, der ebenfalls mikrobiell aktiv ist. Da die mikrobielle Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin unterschiedlich ist für verschiedene Bakterien, kann der beabsichtigte therapeutische Effekt durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit anderen Enzym Induktoren beeinträchtig­t sein.

Etravirin

Die Clarithromycin-Exposition nimmt durch Etravirin ab, die Konzentration des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin, nimmt jedoch zu. Da 14-OH-Clarithromycin die Aktivität gegen Mycobacterium avium complex (MAC) verringert hat, kann die Aktivität gegen dieses Pathogen insgesamt verändert sein; deshalb sind Alternativen zu Clarithromycin für die Behandlung von MAC in Betracht zu ziehen.

Fluconazol

Die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Fluconazol täglich mit 500 mg Clarithromycin zweimal täglich bei 21 gesunden Probanden führte zu einem Anstieg des durchschnittlichen Steady-State Minimums der Clarithromycin Konzentration (Cmin) und der Area under the Curve (AUC) von 33% bzw. 18 %. Die Steady-State Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren nicht signifikant betroffen durch die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol. Es ist keine Dosisanpassung von Clarithromycin notwendig.

Ritonavir

Eine Pharmakokinetik­studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Ritonavir alle acht Stunden und 500 mg Clarithromycin alle 12 Stunden zu einer deutlichen Hemmung des Clarithromycin Stoffwechsels führte. Cmax von Clarithromycin stieg um 31%. Cmin erhöhte sich um 182% und AUC stieg um 77 % bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir. Eine vollständige Inhibierung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin wurde verzeichnet. Aufgrund des großen therapeutischen Fensters von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion notwendig sein. Jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten folgenden Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden: Bei Patienten mit CLCR 30 bis 60 ml/min soll die Clarithromycin Dosis um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit CLCR <30 ml/min sollte die Clarithromycin Dosis um 75% gesenkt werden. Dosen von mehr als 1 g/Tag sollten nicht gemeinsam mit Ritonavir verabreicht werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollen bei Patienten mit verringerter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Enhancer mit anderen HIV Protease-Inhibitoren wie Atazanavir und Saquinavir verwendet wird. (siehe Abschnitt unten: bidirektionale Wechselwirkungen)

CYP3A-basierende Interaktion

Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin, das als CYP3A Inhibitor bekannt ist und einem Arzneimittel, das vorrangig über CYP3A metabolisiert wird, kann in Verbindung mit einem Anstieg der Arzneimittelkon­zentrationen stehen, der die therapeutischen Wirkung und die Nebenwirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern kann. Clarithromycin soll mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln erhalten, von denen bekannt ist, dass sie Substrate des CYP3A Enzyms sind, speziell wenn das CYP3A Substrat eine enge Sicherheitsspanne hat (z.B. Carbamazepin) und/oder das Substrat extensiv durch dieses Enzym verstoffwechsel­t wird.

Dosisanpassungen sollen in Betracht gezogen werden, und falls möglich, sollen die Serumkonzentra­tionen der Substanzen, die vorrangig von CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten, die Clarithromycin erhalten, engmaschig überwacht werden.

Die folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelklassen sind bekannt oder stehen unter dem Verdacht, durch dasselbe CYP3A Isoenzym verstoffwechselt zu werden: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Cyclosporin, Disopyramid, Ergotamine, Lovastatin, Methylprednisolol, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulatien (z. B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban, siehe Abschnitt 4.4), atypische Antipsychotika (z.B. Quetiapin), Pimozid, Quinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin. Dies ist jedoch keine umfassende Aufzählung. Zu den Arzneimitteln, die durch ähnliche Mechanismen durch andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom P450 Systems interagieren, gehören Phenytoin, Theophyllin und Valproat.

Direkte orale Antikoagulantien (DOAK)

Das DOAK Dabigatran ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-gp. Rivaroxaban und Apixaban werden über CYP3A4 metabolisiert und sind ebenfalls Substrate für P-gp. Vorsicht ist bei der Anwendung von Clarithromycin zusammen mit diesen Wirkstoffen geboten, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4).

Antiarrhythmika

Es gab Berichte von nach Markteinführung von Torsades de Pointes, die bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit Quinidin oder Disopyramid auftraten. Elektrokardiogramme sollen auf QT-Verlängerung hin überwacht werden, während Clarithromycin gemeinsam mit diesen Arzneimitteln verabreicht wird. Die Serumspiegel von Quinidin und Disopyramid sollen während der Clarithromycin Therapie überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramid gab es nach der Markteinführung Berichte über Hypoglykämie. Deshalb sollten während der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramid der Blutzuckerspiegel überwacht werden.

Orale hypoglykämisch wirksame Stoffe/Insulin

Bei bestimmten hypoglykämischen Arzneimitteln wie Nateglinid und Repaglinid, kann durch Clarithromycin eine Hemmung des CYP3A Enzyms stattfinden und bei gleichzeitiger Anwendung zu Hypoglykämie führen. Eine sorgfältige Überwachung des Glukosewertes wird empfohlen.

Omeprazol

Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) wurde in Kombination mit Omeprazol (40 mg täglich) an gesunde erwachsene Probanden verabreicht. Die Steady-State Plasmakonzentra­tionen von Omeprazol waren erhöht (Cmax, AUC0–24 und t1/2 waren um 30%, 89% bzw.34% erhöht) durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin: Der durchschnittliche 24-Stunden pH Wert des Magens war 5,2 wenn Omeprazol allein verabreicht wurde und 5,7, wenn Omeprazol gemeinsam mit Clarithromycin gegeben wurde.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Jeder dieser Phosphodieste­rasehemmer wird, zumindest zum Teil, durch CYP3A metabolisiert und CYP3A kann durch gleichzeitig gegebenes Clarithromycin inhibiert werden. Die Koadministration von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil kann möglicherweise zu einem erhöhten Phosphodieste­raseInhibitor Spiegel führen. Die Senkung der Dosen von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil soll in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittel gemeinsam mit Clarithromycin verabreicht werden.

Theophyllin, Carbamazepin

Die Ergebnisse klinischer Studien deuten darauf hin, dass es einen geringen, jedoch klinisch signifikanten Anstieg (p<0,05) des zirkulierenden Theophyllin- oder Carbamazepinspi­egels gibt, wenn eines dieser Arzneimittel gemeinsam mit Clarithromycin verabreicht wurde. Es kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Tolterodin

Der primäre Stoffwechselweg von Tolterodin führt über die 2D6 Isoform von Cytochrom P450 (CYP2D6). Jedoch bei einem kleinen Teil der Bevölkerung fehlt CYP2D6 und der identifizierte Stoffwechselweg führt über CYP3A. In dieser Untergruppe der Bevölkerung führt die Hemmung von CYP3A zu signifikant höheren Serumkonzentra­tionen von Tolterodin. Es kann in der Population der CYP2D6 Poor Metaboliser in Gegenwart von CYP3A Hemmern wie Clarithromycin eine Senkung der Tolterodin Dosis notwendig sein.

Triazolobenzo­diazepine (z.B Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Nach gemeinsamer Verabreichung von Midazolam mit Clarithromycin Tabletten (500 mg zweimal täglich), war die AUC von Midazolam um das 2,7-fache erhöht nach einer intravenösen Gabe von Midazolam und einer 7-fachen oralen Verabreichung. Die gleichzeitige orale Verabreichung von Midazolam und Clarithromycin soll vermieden werden. Wenn intravenöses Midazolam gleichzeitig mit Clarithromycin gegeben wird, muss der Patient engmaschig überwacht werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollen auch bei anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, angewendet werden, einschließlich Troazolam und Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die bei ihrer Elimination nicht von CYP3A abhängen (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam) sind klinisch signifikante Interaktionen mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Es gibt Berichte nach Markteinführung über Wechselwirkungen und zentralnervöse (ZNS) Effekte (z.B. Somnolenz und Verwirrtheit) bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Die Überwachung des Patienten auf erhöhte ZNS pharmakologische Effekte ist empfohlen.

Lomitapid

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Lomitapid ist aufgrund eines möglicherweise deutlichen Anstiegs der Transaminasen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aminoglykoside

Vorsicht ist geboten hinsichtlich der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, speziell mit Aminoglykosiden. Siehe Abschnitt 4.4.

Colchicin

Colchicin ist sowohl ein Substrat für CYP3A als auch für den Efflux Transporter, P-Glycoprotein (Pgp.). Clarithromycin und andere Makrolide sind dafür bekannt, CYP3A und Pgp. zu inhibieren. Wenn Clarithromycin und Colchicin gemeinsam verabreicht werden, kann die Hemmung von Pgp. Und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu erhöhten Colchicinspiegeln führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Digoxin

Es wird vermutet, dass Digoxin ein Substrat für den Efflux Transporter, P-Glycoprotein (Pgp.), ist. Wenn Clarithromycin und Digoxin gemeinsam verabreicht werden, kann die Hemmung von Pgp. durch Clarithromycin zu erhöhten Digoxinspiegeln führen. Auch aus der Arzneimittelüber­wachung nach Markteinführung ist ein Anstieg der Serumkonzentra­tionen von Digoxin bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Digoxin gemeldet worden. Einige Patienten zeigten klinische Symptome, die auf eine Digoxin-Toxizität zutreffen, einschließlich potentiell tödlicher Arrhythmien. Die Serumkonzentra­tionen von Digoxin sollen sorgfältig überwacht werden, wenn Patienten Digoxin und Clarithromycin gleichzeitig erhalten.

Zidovudin

Die gleichzeitige orale Verabreichung von Clarithromycin Tabletten und Zidovudin an HIV infizierte erwachsene Patienten kann zu einer herabgesetzten Zidovudin Steady-State Konzentration führen. Da Clarithromycin scheinbar der Resorption von oral verabreichtem Zidovudin entgegenwirkt, kann eine solche Interaktion durch eine Staffelung der Dosen von Clarithromycin und Zidovudin vermieden werden, die ein 4 Stunden Intervall zwischen den beiden Arzneimitteln erlaubt. Diese Wechselwirkung scheint nicht bei HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen aufzutreten, die eine Clarithromycin Suspension mit Zidovidin oder Dideoxyinosin einnehmen. Diese Wechselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin intravenös verabreicht wird.

Phenytoin und Valproat

Es gibt spontane und Berichte aus der Literatur über die Interaktion von CYP3A Hemmern einschließlich Clarithromycin mit Arzneimitteln, von denen nicht angenommen wird, dass sie über CYP3A verstoffwechselt werden (z.B. Phenytoin und Valproat). Es wird die Bestimmung des Serumspiegels empfohlen, wenn diese Arzneimittel gemeinsam mit Clarithromycin gegeben werden. Es wurden erhöhte Serumspiegel gemeldet.

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf gegenseitige Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (400 mg einmal täglich) führte zu einem 2-fachen Anstieg des Clarithromycin Spiegels und einem 70%igem Abfall der 14-OH-Clarithromycin Spiegel, mit einem Anstieg um 28% der AUC von Atazanavir. Aufgrund des breiten therapeutischen Fensters von Clarithromycin sollte keine Dosisanpassung bei normaler Nierenfunktion notwendig sein. Bei Patienten mit moderater Nierenfunktion (Kreatinin Clearance 30 bis 60 ml/min) soll die Clarithromycin Dosis um 50% reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance von < 30 ml/min soll die Clarithromycin Dosis unter Verwendung geeigneter Formulierungen um 75 % gesenkt werden. Dosen von über 1000 mg Clarithromycin pro Tag sollen nicht gemeinsam mit Proteaseinhibitoren verabreicht werden.

Kalziumkanalbloc­ker

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und Kalziumkanalbloc­kern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B., Verapamil, Amlodipin, Diltiazem) auf Grund des Hypotonie-Risikos. Die Plasmakonzentra­tionen von Clarithromycin sowie der Kalziumkanalblocker können auf Grund der Interaktion steigen. Hypotonie, Bradyarrhythmien und Milchacidose wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, was zu einer gegenseitigen Beeinflussung führt. Clarithromycin kann die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöht. Patienten, die Itraconazol und Clarithromycin gemeinsam einnehmen sollen engmaschig auf Anzeichen und Symptome von verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Effekten überwacht werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf gegenseitige Wechselwirkungen.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinavir (Weichgelatine­kapsel, 1200 mg dreimal täglich) bei 12 gesunden Probanden führte zu Steady-State Werten von AUC und Cmax von Saquinavir, die 177% bzw. 187% höher waren als jene, die bei Saquinavir allein gemessen wurden. AUC und Cmax Werte von Clarithromycin waren ungefähr 40% höher als jene, die bei Clarithromycin allein beobachtet worden waren. Für die untersuchten Dosierungen/For­mulierungen sind keine Dosisanpassungen notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für einen limitierten Zeitraum gemeinsam gegeben werden. Beobachtungen aus Wechselwirkun­gsstudien, in denen die Weichgelatine­kapseln verwendet wurden, sind möglicherweise nicht repräsentativ für die Effekte, die bei Saquinavir Hartgelatinekapseln beobachtet werden. Beobachtungen aus Wechselwirkun­gsstudien, die mit Saquinavir allein durchgeführt wurden, sind möglicherweise nicht repräsentativ für eine Saquinavir/Rionavir Therapie. Wenn Saquinavir mit Ritonavir gemeinsam verabreicht wird, sollte das potentielle Einwirken von Ritonavir auf Clarithromycin berücksichtigt werden.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Daten aus Tierversuchen zeigen eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit von Clarithromycin während der Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Basierend auf unterschiedlichen Daten aus Tierstudien sowie aufgrund von Erfahrungen beim Menschen kann die Möglichkeit von Nebenwirkungen auf die Entwicklung des Embryos nicht ausgeschlossen werden. In einigen Beobachtungsstudien zur Beurteilung der Exposition gegenüber Clarithromycin im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft wurde über ein erhöhtes Risiko einer Fehlgeburt im Vergleich zu keiner Anwendung von Antibiotika oder der Anwendung anderer Antibiotika im gleichen Zeitraum berichtet. Die verfügbaren epidemiologischen Studien über das Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen im Zusammenhang mit der

Anwendung von Makroliden einschließlich Clarithromycin während der Schwangerschaft liefern widersprüchliche Ergebnisse. Daher wird die Anwendung während der Schwangerschaft ohne eine sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung nicht empfohlen.

Die Sicherheit einer Anwendung von Clarithromycin während der Stillzeit wurde nicht nachgewiesen. Clarithromycin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Schätzungen zufolge würde ein Säugling, der ausschließlich gestillt wird, etwa 1,7% der nach Körpergewicht berechneten Clarithromycin-Dosis der Mutter erhalten. Daher können beim gestillten Säugling Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhäute auftreten, so dass eventuell abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu berücksichtigen. Der therapeutische Nutzen für die Mutter ist gegen das potenzielle Risiko für den Säugling abzuwägen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Erkenntnisse über die Auswirkungen von Clarithromycin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ein mögliches Auftreten von Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit und Orientierungslo­sigkeit, die während der Medikation auftreten können, sollten berücksichtigt werden, bevor Patienten Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkun­gen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Clarithromycin Therapie sind sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen Unterbauchschmer­zen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksverände­rungen. Diese Nebenwirkungen sind gewöhnlich von geringer Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Makrolidantibiotika zusammen (siehe Abschnitt b. von Abschnitt 4.8).

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen in Studien zwischen Patientenpopu­lationen mit oder ohne vorbestehender mycobakterieller Infektion.

b. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen von Clarithromycin schnellfreisetzende Tabletten, Granulat zur Herstellung einer Suspension, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Tabletten mit verlängerter Wirkstofffrei­setzung, Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrung.

Die Reaktionen, für die zumindest möglicherweise eine Verbindung mit Clarithromycin in Betracht gezogen wird, sind nach Systemorganklassen und der Häufigkeit gereiht, die folgender Konvention folgt:

Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 – <1/10), gelegentlich (>1/1 000 – <1/100), selten (>1/10 000 – <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Nebenwirkungen aus der Post-Marketing-Erfahrung; kann auf Grund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb der Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen mit fallendem Schweregrad gereiht, wenn der Schweregrad erfasst werden konnte.

1 Nebenwirkungen, die nur für Pulver zur Herstellung einer Injektion gemeldet wurden

2 Nebenwirkungen, die nur für Tabletten mit verlängerter Wirkstofffrei­setzung gemeldet wurden

3 Nebenwirkungen, die nur für Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen gemeldet wurden

4 Nebenwirkungen, die nur für schnellfreisetzende Tabletten gemeldet wurden

5 , 7, 9, 10 siehe Abschnitt a)

6 , 8, 11 siehe Abschnitt c)

c. Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

In einigen Fällen von Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gemeinsam mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es hat seit Markteinführung Berichte von Wechselwirkungen und zentralnervösen Effekten (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrtheit) bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Triazolam gegeben. Es wird die Überwachung des Patienten auf verstärkte zentralnervöse pharmakologische Effekte empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Patientenpopu­lation: Nebenwirkungen bei immunsupprimierten Patienten (siehe Abschnitt e)

d. Pädiatrische Population

Es wurden klinische Studien unter Verwendung von Clarithromycin Suspensionen für Kinder und Jugendliche an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren durchgeführt. Daher sollen Kinde runter 12 Jahren eine Clarithromycin Suspension für Kinder verwenden. Die Datenlage ist unzureichend um eine Dosierung für die Clarithromycin IV Formulierung bei Patienten unter 18 Jahren zu empfehlen.

Es ist zu erwarten, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen.

e. Andere spezielle Populationen

Immunsupprimierte Patienten

Bei AIDS und anderen immunsupprimierten Patienten, die mit höheren Dosen an Clarithromycin über einen langen Zeitraum gegen mykobakterielle Infektionen behandelt werden, war es oft schwierig, Nebenwirkungen im möglichen Zusammenhang mit Clarithromycin Einnahme von den Symptomen der zu Grunde liegenden Humanen Immundefizit Virus (HIV) Erkrankung oder zwischenzeitlichen Erkrankungen zu unterscheiden.

Bei erwachsenen Patienten sind die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit täglichen Gesamtdosen von 1000 mg und 2000 mg Clarithromycin behandelt wurden:

Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksverände­rungen, Unterbauchschmer­zen, Durchfall, Ausschlag, Flatulenz, Kopfschmerzen, Verstopfung, Gehörstörungen, Erhöhungen von Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) Werten. Zusätzliche seltene

Erscheinungen sind Dyspnoe, Schlaflosigkeit und trockener Mund. Die Inzidenzen waren bei Patienten, die 1000 mg und 2000 mg erhielten, vergleichbar, sie waren jedoch 3 bis viermal so häufig bei Patienten die Tagesgesamtdosen von 4000 mg Clarithromycin erhielten.

Bei diesen immunsupprimierten Patienten wurden die Laborwerte durch die Analyse der Werte außerhalb von kritisch abweichenden Werten für den spezifizierten Test evaluiert (z.B. extrem hohes oder niedriges Limit). Auf Basis dieser Kriterien zeigten 2 bis 3 % der Patienten, die 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin täglich erhielten, kritisch stark erhöhte SGOT und SGPT Werte und abnorm geringe Anzahl an weißen Blutzellen und Blutplättchen. Ein geringerer Prozentsatz an Patienten in diesen beiden Dosierungsgruppen hatte auch erhöhte Blutharnstoff Werte. Leicht erhöhte Inzidenzen von abnormen Werten wurde bei Patienten für alle Parameter außer der weißen Blutkörperchen festgestellt, die 4000 mg täglich erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Berichten zufolge sind bei oraler Einnahme größerer Mengen von Clarithromycin gastrointestinale Symptome zu erwarten. Die Symptome einer Überdosierung stimmen weitgehend mit dem Profil der Nebenwirkungen überein. Bei einem manisch-depressiven Patienten zeigten sich nach oraler Einnahme von 8 g Clarithromycin Veränderungen des Geisteszustands, paranoide Verhaltensmuster, Hypokaliämie sowie Hypoxämie.

Therapie von Intoxikationen

Mit einer Überdosierung einhergehende Nebenwirkungen sollten mit einer sofortigen Elimination des nicht absorbierten Arzneimittels und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. In sehr seltenen Fällen können schwere akute allergische Reaktionen auftreten, z.B. ein anaphylaktischer Schock. Bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichke­itsreaktion ist die Therapie mit Clarithromycin zu unterbrechen; entsprechende Maßnahmen sollten umgehend eingeleitet werden.

Ein spezifisches Antidot für Überdosierungen steht nicht zur Verfügung. Wie bei anderen Makroliden ist nicht zu erwarten, dass die Serumlevel von Clarithromycin durch Hämodialyse oder Peritonaldialyse nennenswert beeinflusst werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Makrolide

ATC-Code: J01FA09

Wirkungsmecha­nismus

Clarithromycin entfaltet seine antibakterielle Wirkung, indem es an die 50s ribosomale Untereinheit sensitiver Bakterien bindet und die Proteinsynthese unterdrückt. Es ist hoch wirksam gegen eine breite Vielfalt aerober und anaerober grampositiver und gramnegativer Organismen. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Clarithromycin sind im Allgemeinen um das 2fache niedriger als die MHK von Erythromycin.

Der 14-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin besitzt ebenfalls eine antimikrobielle Wirkung. Die MHK dieses Metaboliten sind entweder gleich oder um das 2-fache höher als die MHK der Ausgangssubstanz, mit Ausnahme von H. influenzae. In diesem Falle ist der 14-Hydroxy-Metabolit um das 2-fache aktiver als die Ausgangssubstanz.

Grenzwerte

Entsprechend dem NCCLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) wurden im Januar 2004 folgende Grenzwerte für Clarithromycin festgelegt:

NCCLS: Staphylococcus spp.: S < 2 pg/ml, R > 8 pg/ml

Haemophilus spp.: S < 8 pg/ml, R > 32 pg/ml

Streptococcus pneumoniae: S < 0.25 pg/ml, R > 1 pg/ml

Streptococcus spp. außer S. pneumoniae: S < 0.25 pg/ml, R > 1 pg/ml Helicobacter pylori: S < 0.25 pg/ml, R > 1 pg/ml

SRGA: sonstige relevante Mikroorganismen (z.B. Moraxella , Enterococci ,

Bordetella , Chlamydia , Mycoplasma , Legionella und Mycobacterium ):

S < 0.5 pg/ml, R > 8.0 pg/ml

Sensitivität

Die Prävalenz der Resistenz kann bei einzelnen Arten je nach geographischer Region und im Lauf der Zeit variieren; lokale Informationen zur jeweiligen Resistenz sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerwiegender Infektionen. Diese Information dient lediglich zur Orientierung bezüglich der Wahrscheinlichkeit einer Sensitivität der Mikroorganismen gegenüber Clarithromycin. Sofern zutreffend, ist der europäische Bereich der erworbenen Resistenz bei den einzelnen Mikroorganismen in Klammern angegeben.

+ Angaben zur Resistenz siehe unten

Sonstige Informationen

Die Sensitivität bzw. Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus spp. gegenüber Clarithromycin lässt sich durch entsprechende Tests mit Erythromycin vorhersagen.

Die Mechanismen einer erworbenen Resistenz bei Makroliden sind wie folgt: Ausfluss der aktiven Substanz durch einen aktiven Pumpmechanismus, induzierbare oder konstitutive Bildung eines Methylase-Enzyms, welches das ribosomale Ziel modifiziert, Hydrolyse von Makroliden durch Esterasen, chromosomale Mutationen, die zu Veränderungen eines 50s ribosomalen Proteins führen. Dadurch kann es zu einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Clindamycin und Lincomycin kommen. Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) sowie Penicillin-resistente Pneumokokken sind resistent gegen alle derzeit verfügbaren Beta-Lactam-Antibiotika und Makrolide wie z.B. Clarithromycin. Die Mehrzahl der klinischen Erfahrungswerte aus kontrollierten randomisierten klinischen Studien deutet darauf hin, dass sich mit Clarithromycin in einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich in Kombination mit einem anderen Antibiotikum wie z.B. Amoxicillin oder Metronidazol und z.B. Omeprazol (bei vorschriftsmäßiger Dosierung) über 7 Tage bei Patienten mit gastroduodenalen Ulcera eine H. pylori -Eradikationsrate von > 80% erzielen lässt. Erwartungsgemäß ergaben sich bei Patienten mit Metronidazol-resistenten H. pylori Baseline-Isolaten signifikant geringere Eradikationsraten. Aus diesem Grunde sollten bei der Wahl einer geeigneten Kombinationsthe­rapie zur Eradikation von H. pylori auch lokale Informationen zur Prävalenz der Resistenz sowie lokale therapeutische Richtlinien berücksichtigt werden. Darüber hinaus ist bei Patienten mit dauerhaften Infektionen bei der Wahl eines neuen Nachbehandlun­gsschemas die Möglichkeit der Entstehung einer sekundären Resistenz (bei Patienten mit primär sensitiven Stämmen) gegen einen antimikrobiellen Wirkstoff zu berücksichtigen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Clarithromycin wird rasch und gut aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert -überwiegend im Jejunum; es unterliegt jedoch einem extensiven First-PassMetabolismus nach oraler Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 250-mg-Clarithromycin-Tablette beträgt ca. 50%. Durch Nahrungsaufnahme wird die Resorption geringfügig verzögert; die Bioverfügbarkeit wird jedoch nicht beeinträchtigt. Deshalb können Clarithromycin-Tabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht werden. Auf Grund seiner chemischen Struktur (6-O-Methylerythromycin) ist Clarithromycin relativ resistent gegen den Abbau durch Magensäure. Maximale Plasmaspiegel von 1–2 pg/ml Clarithromycin wurden bei Erwachsenen nach oraler Einnahme von zweimal täglich 250 mg beobachtet. Nach Einnahme von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin lag der maximale Plasmaspiegel bei 2,8 pg/ml.

Nach Einnahme von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der mikrobiologisch aktive 14-Hydroxy-Metabolit maximale Plasmakonzentra­tionen von 0,6 pg/ml. Der Steady State wird innerhalb von 2 Tagen nach Dosierung erreicht.

Verteilung

Clarithromycin penetriert gut in verschiedene Kompartimente, mit einem geschätzten Verteilungsvolumen von 200–400 l. In manchen Geweben erreicht Clarithromycin Konzentrationen, die um ein Vielfaches über den Konzentrationen des zirkulierenden Wirkstoffs liegen. Erhöhte Konzentrationen wurden sowohl in den Tonsillen als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin tritt auch in den Magenschleim über.

Clarithromycin ist bei therapeutischen Konzentrationen zu etwa 80% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Elimination

Clarithromycin wird rasch und in großem Umfang in der Leber metabolisiert. Die Verstoffwechselung beruht hauptsächlich auf N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifischer Hydroxylierung an der Position C 14.

Die Pharmakokinetik von Clarithromycin verläuft auf Grund der Sättigung des Leberstoffwechsels bei hoher Dosierung nicht linear. Die Eliminationshal­bwertszeit verlängerte sich von 2 –4 Stunden nach Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin auf 5 Stunden nach Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten beträgt 5–6 Stunden.

Nach oraler Einnahme von radioaktivem Clarithromycin war die Radioaktivität zu 70–80% im Stuhl nachweisbar. Ca. 20–30% des Clarithromycins sammeln sich als unveränderte aktive Substanz im Urin an. Dieser Anteil nimmt bei einer Erhöhung der Dosis zu. Bei einer Niereninsuffizienz erhöhen sich die Plasmaspiegel von Clarithromycin, sofern die Dosis nicht verringert wird.

Die Gesamt-Plasmaclearance wird auf ca. 700 ml/min geschätzt, mit einer renalen Clearance von etwa 170 ml/min.

Spezielle Populationen

Nierenfunktion­sstörungen: Störungen der Nierenfunktion führen zu einer Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen von Clarithromycin sowie der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In vierwöchigen Tierversuchen zeigte sich ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Clarithromycin und der Dosierung sowie der Behandlungsdauer. Bei allen Arten waren die ersten Anzeichen einer Toxizität an der Leber zu beobachten; hier zeigten sich bei Hunden und Affen innerhalb von 14 Tagen Läsionen. Der Grad der systemischen Exposition im Zusammenhang mit dieser Toxizität ist nicht genau bekannt; die toxische Dosierung (300 mg/kg/Tag) lag jedoch eindeutig höher als die für den Menschen empfohlene therapeutische Dosis. Kardiovaskuläre Missbildungen waren bei Ratten zu beobachten, die mit Dosierungen von 150 mg/kg/Tag behandelt wurden.

Bei in-vitro- und in-vivo-Studien mit Clarithromycin zeigten sich keine mutagenen Wirkungen. Studien zur Reproduktionsto­xizität ergaben, dass die Verabreichung von Clarithromycin bei einer Dosierung von 2× der klinischen Dosis beim Kaninchen (i.v.) bzw. 10× der klinischen Dosis beim Affen (p.o.) zu einer erhöhten Häufigkeit spontaner Fehlgeburten führte. Diese Dosierungen standen jeweils mit der maternalen Toxizität in Zusammenhang. Bei Mäusen traten bei 70× der klinischen Dosis Gaumenspalten mit verschiedener Häufigkeit (3–30%) auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Croscarmellose-Natrium mikrokristalline Cellulose wasserfreies, kolloidales Siliziumdioxid Povidon (K 30) Stearinsäure

Magnesiumstearat

Talk

Filmüberzug (Opadry 20 H 52875):

Hypromellose

Propylenglycol (E 1520) Hydroxypropyl­cellulose Talk

Titandioxid (E 171)

Chinolingelb (E 104)

Vanillin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses PVC/PVDC/Alumi­niumfolie-Blister Packungsgrößen:

250 mg: 1,2, 7, 10, 12, 14, 15, 16, 20, 21,28, 30, 32, 42, 50, 56, 60, 90, 100, 250, 500 Tabletten

500 mg: 1, 7, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 32, 42, 50, 60, 90, 100, 250, 500 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

STADA Arzneimittel GmbH, A-1190 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Clarithromycin STADA 250 mg Filmtabletten: Z. Nr.: 1–25858

Clarithromycin STADA 500 mg Filmtabletten: Z. Nr.: 1–25859

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30.Mai 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20.Juli 2009

10. STAND DER INFORMATION

05.2021

Mehr Informationen über das Medikament Clarithromycin STADA 250 mg - Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-25858
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich