Clarithromycin ratiopharm GmbH 250 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clarithromycin ratiopharm GmbH 250 mg Filmtabletten

Clarithromycin ratiopharm GmbH 500 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

250 mg: Eine Filmtablette enthält 250 mg Clarithromycin.

500 mg: Eine Filmtablette enthält 500 mg Clarithromycin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

250 mg: Jede Filmtablette enthält 0,297 mg Tartrazinlack (E102) und 0,003 mg Allurarot Aluminiumlack

500 mg: Jede Filmtablette enthält 0,135 mg Tartrazinlack (E102) und 0,009 mg Allurarot Aluminiumlack

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

250 mg

Gelbe, ovale Filmtablette mit der Prägung “93“ auf einer Seite und “7157“ auf der anderen.

500 mg

Hellgelbe, ovale Filmtablette mit der Prägung “93“ auf einer Seite und ”7158” auf der anderen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clarithromycin ist indiziert zur Behandlung akuter und chronischer bakterieller Infektionen, die durch Clarithromycin-empfindliche Bakterien verursacht sind.

– Infektionen des oberen Respirationstrak­tes, wie Pharyngitis und Sinusitis.

– Infektionen des unteren Respirationstrak­tes, wie akute Verschlimmerung chronischer Bronchitis und ambulant erworbener Pneumonie.

– Leichte bis mittelschwere Infektionen der Haut und Weichteile.

In geeigneter Kombination mit antibakteriellen therapeutischen Regimen und einem geeigneten Ulkustherapeutikum zur Eradikation von H. pylori bei Patienten mit H.pylori -assoziierten Ulzera. Siehe Abschnitt 4.2.

Offizielle Richtlinien für den sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung von Clarithromycin ist abhängig vom klinischen Zustand des Patienten und muss in jedem Fall durch den behandelnden Arzt festgelegt werden.

Es stehen Filmtabletten mit 250 mg und 500 mg zur Verfügung.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 250 mg.

Bei schweren Infektionen kann die Dosis bis auf zweimal täglich 500 mg erhöht werden.

Bei Infektionen des Respirationstraktes bleibt Penicillin aufgrund der hohen Anzahl an Resistenzen einiger Krankheitserreger (z.B. S. pneumoniae ) das Antibiotikum der ersten Wahl. Clarithromycin kann bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Penicillin oder wenn Penicillin aus anderen Gründen nicht eingesetzt werden kann, angewendet werden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es wurden klinische Studien bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren mit Clarithromycin Suspension für Kinder durchgeführt. Kinder unter 12 Jahren sollten daher Clarithromycin Suspension für Kinder (Granulat für orale Suspension) verwenden. Es liegen nicht genügend Daten vor, um ein Dosierungsschema für die Anwendung der i.v. Formulierung bei Patienten unter 18 Jahren zu empfehlen.

Clarithromycin Filmtabletten sind nicht für Kinder unter 12 Jahren und einem Körpergewicht von weniger als 30 kg geeignet. Für diese Patienten sind andere Darreichungsformen besser geeignet.

Ältere Personen

Es gilt die für Erwachsene übliche Dosierung.

Eradikation von H. pylori bei Erwachsenen

Bei Patienten mit peptischen Ulzera infolge einer Infektion mit H. pylori , kann Clarithromycin in einer Dosierung von zweimal täglich 500 mg in Kombination mit einer anderen geeigneten antimikrobiellen Behandlung und Protonenpumpen­hemmern verabreicht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance geringer als 30 ml/min sollte die Dosierung von Clarithromycin um die Hälfte reduziert werden, d.h. einmal täglich 250 mg oder bei schwereren Infektionen 250 mg zweimal täglich. Bei diesen Patienten sollte die Dauer der Behandlung 14 Tage nicht überschreiten.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung mit Clarithromycin ist abhängig vom klinischen Bild des Patienten und -sollte in jedem Fall durch den behandelnden Arzt festgelegt werden.

– Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage.

– Die Behandlung sollte nach Abklingen der Symptome mindestens noch 2 Tage weitergeführt werden.

– Bei Infektionen, die durch Streptococcus pyogenes (Beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A) hervorgerufen werden, sollte die Behandlungsdauer mindestens 10 Tage betragen.

Eine Kombinationsthe­rapie zur Eradikation von H. pylori , z.B. zweimal täglich 500 mg Clarithromycin (2 Filmtabletten mit 250 mg oder 1 Filmtablette mit 500 mg täglich) in Kombination mit zweimal täglich 1000 mg Amoxicillin und zweimal täglich 20 mg Omeprazol, sollte über 7 Tage erfolgen.

Art der Anwendung

Clarithromycin kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere Makrolide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dyhydroergotamin, da dies zu Secale-Toxizität führen kann.

– Gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und einem der folgenden Arzneimittel ist kontraindiziert: Astemizol. Cisparid, Pimozid, Terfenadin, da dies zu einer QT-Verlängerung und Herzrhythmusstörun­gen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsades de pointes führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

– Gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Lomitapid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

– Störungen des Elektrolythau­shaltes (Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie aufgrund des

Risikos einer QT-Verlängerung).

– Clarithromycin darf aufgrund des erhöhten Risikos einer Myopathie, einschließlich

Rhabdomyolyse, nicht gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) verwendet werden, die weitgehend durch CYP3A4 (Lovastatin oder Simvastatin) metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.5).

– Patienten mit einer QT-Verlängerung (angeborene oder dokumentierte, erworbene QT-Verlängerung) oder von ventrikulären Herzarrhythmien, einschließlich Torsades de Pointes in der Anamnese (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

– Schwere Lebererkrankung in Kombination mit Nierenfunktion­sstörungen.

– Gleichzeitige Verabreichung mit Ticagrelor oder Ranolazin.

– Wie bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren sollte Clarithromycin nicht bei Patienten, die Colchicin verwenden, angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Arzt sollte Schwangeren Clarithromycin nicht verschreiben, ohne zuvor die Vorteile und Risiken sorgfältig abzuwägen, speziell in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Leberinsuffizienz

Clarithromycin wird hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Daher ist bei der Anwendung von Clarithromycin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten. Bei der Verabreichung von Clarithromycin an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Es wurden Fälle von tödlichem Leberversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Patienten könnten bereits bestehende Lebererkrankungen gehabt haben oder andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen haben. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, die Behandlung abzubrechen und Ihren Arzt aufzusuchen, wenn Symptome einer Lebererkrankung auftreten, wie z.B. Anorexie, Gelbsucht, dunkelgefärbter Harn, Pruritus oder schmerzempfin­dliches Abdomen.

Niereninsuffi­zienz

Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz angebracht (siehe Abschnitt 4.2).

Wie bei anderen Antibiotika sollte bei schlechter Nierenfunktion die Dosis von Clarithromycin, abhängig von der Schwere der Funktionsstörung, entsprechend verringert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei älteren Patienten sollte die Möglichkeit einer Einschränkung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung jeder antimikrobiellen Therapie, wie Clarithromycin, zur Behandlung einer H. pylori.Infektion kann zu einer Selektion substanzresistenter Organismen führen.

Kreuzresistenz und Kreuzallergie mit anderen Antibiotika

Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Lincomycin oder Clindamycin können auch überempfindlich gegen Clarithromycin sein. Daher ist bei der Verschreibung von Clarithromycin bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Es sollte auch auf die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makrolidpräparaten geachtet werden, sowie mit Lincomycin und Clindamycin.

Eine längere Anwendung kann, wie bei anderen Antibiotika, zu einer Kolonisation mit einer vermehrten Anzahl an unempfindlichen Bakterien und Pilzen führen. Wenn eine Superinfektion auftritt, muss eine geeignete Behandlung initiiert werden.

Eine pseudomembranöse Kolitis wurde bei beinahe allen antibakteriellen Wirkstoffen, einschließlich Makroliden, berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Eine Clostridium difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Verwendung beinahe aller antibakteriellen Wirkstoffe, einschließlich Clarithromycin, berichtet und sie kann im Schweregrad von einer leichten Diarrhö bis hin zu einer tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann. CDAD muss bei allen Patienten in Erwägung gezogen werden, die eine Diarrhö bei der Anwendung von Antibiotika zeigen. Eine sorgfältige Anamnese ist notwendig, da CDAD laut Berichten über zwei Monate nach der Anwendung von Antibiotika auftreten kann. Deshalb sollte die Unterbrechung der Clarithromycin­therapie, ungeachtet der Indikation, in Betracht gezogen werden. Mikrobielle Tests sollten durchgeführt werden und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Präparate, welche die Peristaltik hemmen, sollten vermieden werden.

Wie auch von anderen Makroliden bekannt ist, kann Clarithromycin eine Verschlimmerung oder Verstärkung von Myasthenia gravis hervorrufen und sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit Myasthenia gravis angewendet werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Es gab Berichte nach der Markteinführung über Colchicin-Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin, besonders bei älteren Personen, von denen einige bei Patienten mit Niereninsuffizienz auftraten. Todesfälle wurden bei einigen dieser Patienten registriert (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Clarithromycin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Triazolobenzo­diazepinen, wie Triazolam und Midazolam, ist Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist angebracht bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, speziell bei Aminoglykosiden. Die vestibuläre Funktion und die Hörfunktion sollten während und nach der Behandlung überwacht werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Verlängerte Herz-Repolarisation und QT-Verlängerung, die ein Risiko für die Entwicklung von Herzrhythmusstörun­gen und Torsade de pointes darstellen, wurden bei der Behandlung mit Makroliden einschließlich Clarithromycin (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet. Nachdem folgende Situationen zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen können (einschließlich Torsade de pointes) soll Clarithromycin bei folgenden Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden:

Patienten mit koronarer Herzerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz, Herzreizleitun­gsstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie. Clarithromycin darf nicht an Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen können. Gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Clarithromycin darf nicht an Patienten mit angeborener oder dokumentierter, erworbener QT Verlängerung oder einer ventrikulären Arrhythmie in der Anamnese verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Epidemiologische Studien zur Untersuchung des Risikos von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei der Verabreichung von Makroliden haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzzeitiges Risiko für Arrhythmien, Myokardinfarkte und kardiovaskuläre Mortalität bei der Verabreichung von Makroliden, einschließlich Clarithromycin, nachgewiesen. Diese Zusammenhänge sollten bei der Verschreibung von Clarithromycin im Rahmen der Nutzen-Risiko-Bewertung berücksichtigt werden.

Pneumonie

In Hinblick auf die sich entwickelnde Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist es wichtig, dass die Sensitivität getestet wird, wenn Clarithromycin für eine ambulante Lungenentzündung verschrieben wird. Bei einer im Krankenhaus erworbenen Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit zusätzlichen geeigneten Antibiotika angewendet werden.

Haut- und Weichteilinfek­tionen mit leichtem oder mittlerem Schweregrad

Diese Infektionen werden am häufigsten von Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, die beide resistent gegenüber Makroliden sein können. Daher ist es wichtig, dass eine Sensitivitätsun­tersuchung durchgeführt wird. In Fällen, in denen Beta-Lactam-Antibiotika nicht verwendet werden können (z.B. Allergien), könnten andere Antibiotika, wie z.B. Clindamycin, die Arzneimittel erster Wahl sein. Derzeit wird Makroliden nur bei einigen Haut- und Weichteilinfek­tionen eine Rolle zugesprochen, wie solchen, die durch Corynebacterium minutissimum , Acne vulgaris und Erysipel verursacht werden oder in Situationen, in denen einen Penicillinbehan­dlung nicht durchgeführt werden kann.

Im Fall von schweren akuten Überempfindlichke­itsreaktionen, wie beispielsweise Anaphylaxie, schweren arzneimittelin­duzierten Hautreaktionen (SCAR) (z.B. akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP]), Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), sollte die Clarithromycin­therapie sofort unterbrochen und eine angemessene Behandlung dringend eingeleitet werden.

Clarithromycin sollte immer dann mit Vorsicht angewendet werden, wenn es gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die das Enzym CYP3A4 induzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Clarithromycin hemmt das Enzym CYP3A4 und eine gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die in großem Ausmaß durch dieses Enzym metabolisiert werden, sollte auf Situationen beschränkt werden, in denen dies eindeutig angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.5).

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Verschreibung von Clarithromycin zusammen mit anderen Statinen sollte mit Vorsicht geschehen. Über Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig eingenommen hatten, berichtet. In Situationen, bei denen die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, empfiehlt es sich, die niedrigste registrierte Dosis der Statine zu verschreiben. Die Anwendung eines Statins, das nicht vom CYP3A-Metabolismus abhängt (z.B. Fluvastatin oder Pravastatin), kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Oral hypoglykämische Wirkstoffe/Insulin

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit oralen hypoglykämischen Wirkstoffen (wie beispielsweise Sulfonylharnstoff) und/oder Insulin kann zu einer signifikanten Hypoglykämie führen. Es wird eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckers empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Antikoagulanzien

Es besteht das Risiko von schweren Hämorrhagien und signifikanten Erhöhungen der International Normalized Ratio (INR) und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin mit Warfarin verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). INR und Prothrombinzeit sollten häufig überwacht werden, während Patienten Clarithromycin und orale Antikoagulanzien gleichzeitig erhalten.

Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin zusammen mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien wie Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban angewendet wird, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Tartrazinlack und Allurarot Aluminiumlack

Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin und Allurarot Aluminiumlack (E129), die allergische Reaktionen hervorrufen können.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung folgender Arzneimittel ist aufgrund des Potentials für schwere Arzneimittelwechsel­wirkungen strikt kontraindiziert:

Cisaprid, Primozid, Astemizol und Terfenadin

Erhöhte Cisapridkonzen­trationen wurden bei Patienten berichtet, die Clarithromycin und Cisaprid gleichzeitig erhalten hatten. Das kann zu einer QT-Verlängerung und Herzarrhythmien führen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Fibrillation und Torsades de Pointes. Ähnliche Effekte konnten bei Patienten beobachtet werden, die Clarithromycin und Primozid gleichzeitig eingenommen hatten (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde berichtet, dass Makrolide den Metabolismus von Terfenadin verändern, was zu erhöhten Werten an Terfenadin führt und gelegentlich von Herzarrhythmien, wie QT-Verlängerung, ventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Fibrillation und Torsades de Pointes, begleitet war (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie an 14 gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Terfenadin zu einer zwei- bis dreifachen Erhöhung des Serumspiegels des sauren Metaboliten von Terfenadin und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, was zu keinerlei klinisch feststellbarer Auswirkung führte. Ähnliche Wirkungen wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.

Ergotamin/Dihy­droergotamin

Berichte nach der Markteinführung deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit einer akuten Ergot-Toxizität verbunden war, die durch Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe, einschließlich des Zentralnerven­systems, gekennzeichnet war. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Lomitapid

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lomitapid ist aufgrund der Möglichkeit deutlich erhöhter Transaminasen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine weitgehend von CYP3A4 metabolisiert werden und die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin deren Plasmakonzentration erhöht, wodurch das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, erhöht wird. Es liegen Berichte von Rhabdomyolyse bei Patienten vor, die gleichzeitig Clarithromycin und diese Statine eingenommen haben. Wenn die Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Therapie mit Lovastatin oder Simvastatin während der Behandlung abgesetzt werden.

Die Verschreibung von Clarithromycin zusammen mit Statinen sollte mit Vorsicht geschehen. In Situationen, bei denen die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit Statinen nicht vermieden werden kann, empfiehlt es sich, die niedrigste registrierte Dosis der Statine zu verschreiben. Die Anwendung eines Statins, welches nicht vom CYP3A4-Metabolismus abhängt (z.B. Fluvastatin) kann in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.

Colchicin ist sowohl für CYP3A als auch für den Effluxtransporter P-Glycoprotein (Pgp) ein Substrat. Es ist bekannt, dass Clarithromycin und andere Makrolide CYP3A und Pgp inhibieren. Wenn Clarithromycin und Colchicin gemeinsam verabreicht werden, kann die Hemmung von Pgp und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer erhöhten Colchicin-Exposition führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die gleichzeitige Verabreichung von Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Clarithromycin Filmtabletten

Arzneimittel, die Induktoren für CYP3A4 sind (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut), können den Metabolismus von Clarithromycin induzieren. Das kann Clarithromycin­konzentrationen unterhalb der therapeutischen Menge verursachen und zu einer reduzierten Wirkung führen. Weiters könnte auch eine Überwachung der Plasmakonzentra­tionen des CYP3A4– Induktors notwendig sein, da dieser aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Clarithromycin erhöht sein könnte (siehe auch die relevante Produktinformation des jeweiligen verabreichten CYP3A4– Inhibitors). Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin führt zu einem Anstieg von Rifabutin und einem Abfall der Serumspiegel von Clarithromycin, zusammen mit einem erhöhten Risiko einer Uveitis.

Clarithromycin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Daher können starke Inhibitoren dieses Enzyms die Verstoffwechselung von Clarithromycin hemmen, was zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Clarithromycin führt.

Für folgende Arzneimittel ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Konzentrationen von Clarithromycin im Kreislauf beeinflussen können; die Anpassung der Clarithromycin­dosierung oder die Erwägung alternativer Behandlungen könnten notwendig sein.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom P450 Metabolismussys­tems, wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin, können den Metabolismus von Clarithromycin beschleunigen und dadurch den Plasmagehalt an Clarithromycin herabsetzten, während 14-OH-Clarithromycin, ein Metabolit der auch mikrobiologisch aktiv ist, ansteigt. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin für verschiedene Bakterien unterschiedlich ist, kann die beabsichtigte therapeutische Wirkung während der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtig­t sein.

Etravirin

Durch Etravirin wurde die Clarithromycin-Aufnahme gesenkt; jedoch waren die Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin erhöht. Da 14-OH-Clarithromycin eine reduzierte Wirksamkeit gegen den Mycobacterium avium-Komplex (MAC) aufweist, kann die Gesamtaktivität gegen diesen Erreger verändert sein; daher sollten Alternativen zu Clarithromycin für die Behandlung von MAC in Betracht gezogen werden.

Fluconazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol 200 mg und Clarithromycin 500 mg zweimal täglich bei 21 gesunden Freiwilligen führte zu einem Anstieg der mittleren steady-state Minimalkonzen­trationen von Clarithromycin (Cmin) und der Fläche unter der Kurve (AUC) von 33% bzw. 18%. Steady-state Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin waren von der gleichzeitigen Verabreichung von Fluconazol nicht signifikant beeinflusst. Es ist keine Anpassung der Clarithromycindosis erforderlich.

Erhöhte Clarithromycin-Plasmaspiegel können auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Antazida oder Ranitidin auftreten. Eine Dosiseinstellung ist nicht notwendig.

Ritonavir

Eine pharmakokinetische Stunde zeigte, dass eine gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Ritonavir alle acht Stunden und 500 mg Clarithromycin alle 12 Stunden in einer ausgeprägten Hemmung des Metabolismus’ von Clarithromycin führt. Die Cmax von Clarithromycin stieg um 31 %, die Cmin stieg um 182 % und die AUC vergrößerte sich um 77 % bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir. Eine im Grunde vollständige Hemmung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin wurde festgestellt. Wegen der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion notwendig sein. Jedoch sollten bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion die folgenden Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden: Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 30 bis 60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50 % reduziert werden. Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance < 30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75 % gesenkt werden. Dosen von Clarithromycin höher als 1 g/Tag dürfen nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.

Ähnliche Dosisanpassungen sollten bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion überlegt werden, wenn Ritonavir als ein pharmakokinetischer Verstärker mit anderen HIV-Proteasehemmern, einschließlich Atazanvir und Saquinavir, verwendet wird (siehe Abschnitt unten, Zweiseitige Arzneimittelwechsel­wirkungen)

Die Wirkung von Clarithromycin auf andere Arzneimittel

CYP3A-basierte Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin, das bekanntermaßen CYP3A inhibiert, und einem Arzneimittel, das primär durch CYP3A metabolisiert wird, kann von einer Erhöhung der Arzneimittelkon­zentrationen begleitet sein, die sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels erhöhen oder verlängern kann. Clarithromycin sollte bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die ein Substrat für das CYP3A-Enzym darstellen, speziell wenn das CYP3A-Substrat eine enge Sicherheitsmarge hat (z.B. Carbamazepin) und/oder das Substrat extensiv vom Enzym metabolisiert wird, mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Anpassung der Dosierung kann bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin erhalten, angedacht werden und, wenn möglich, sollten die Serumkonzentra­tionen der Arzneimittel, die primär durch CYP3A metabolisiert werden, engmaschig überwacht werden.

Von den folgenden Arzneimitteln oder Arzneimittelklassen ist bekannt oder wird vermutet, dass sie vom selben CYP3A-Isoenzym metabolisiert werden: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Cyclosporin, Disopyramid, Ergot, Alkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulanzien (z.B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban siehe Abschnitt 4.4), atypische Antipsychotika (z.B. Quetiapin), Primozid, Quinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin (diese Liste ist nicht vollständig). Arzneimittel, die durch einen ähnlichen Mechanismus über andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom P450-Systems interagieren, umfassen Phenytoin, Theophyllin und Valproat.

Orale Antikoagulanzien

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs)

Das DOAC-Dabigatran ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-gp. Rivaroxaban und Apixaban werden über CYP3A4 metabolisiert und sind auch Substrate für P-gp. Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin zusammen mit diesen Wirkstoffen angewendet wird, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4).

Warfarin

Die Anwendung von Clarithromycin bei Patienten, die Warfarin erhalten, kann zu einer Potenzierung der Wirkung von Warfarin führen. Die Prothrombinzeit sollte bei diesen Patienten häufig überwacht werden.

Antiarrhythmika

Es gibt Berichte nach der Markteinführung vom Auftreten von Torsades de Pointes bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Quinidin oder Disopyramid. Die Elektrokardiogramme sollten während der Koadministration von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln auf QT-Verlängerung überwacht werden. Die Serumgehalte von Quinidin und Disopyramid sollten während der Clarithromycin­therapie überwacht werden.

Es gab Post-Marketing-Berichte über Hypoglykämie bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramid. Daher sollte der Blutzuckerspiegel bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Disopyramid überwacht werden.

Orale Antidiabetika/In­sulin

Es kann mit bestimmten blutdrucksenkenden Arzneimittel, wie Nateglinid und Repaglinid zu einer Hemmung von CYP3A4 durch Clarithromycin kommen und bei gleichzeitiger Verabreichung zu einer Hypoglykämie. Eine sorgfältige Überwachung der Glucose wird empfohlen.

Omeprazol

Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) wurde in Kombination mit Omeprazol (40 mg täglich) an gesunde erwachse Probanden verabreicht. Die steady-state Plasmakonzentra­tionen waren durch die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin erhöht (Cmax, AUC0 24 und t1/2 mit 30%, 89% bzw. 34%). Der mittlere 24-Stunden Magen-pH lag bei 5,2, wenn Omeprazol allein verabreicht wurde und bei 5,7, wenn Omeprazol mit Clarithromycin gegeben wurde.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Jeder dieser Phosphodiesterase-Inhibitoren wird zumindest teilweise durch CYP3A metabolisiert und CYP3A kann durch das gleichzeitig verabreichte Clarithromycin inhibiert werden. Die Koadministration von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil würde wahrscheinlich in einer erhöhten Phosphodiesterase-Inhibitor-Exposition resultieren. Die Reduktion der Sildenafil-, Tadalafil- und Vardenafil-Dosen sollte angedacht werden wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Clarithromycin angewendet werden.

Theophyllin, Carbamazepin

Ergebnisse von klinischen Studien zeigen einen bescheidenen, aber statistisch signifikanten (p < 0,05) Anstieg an Theophyllin oder Carbamazepin im Kreislauf, wenn jedes dieser Arzneimittel gemeinsam mir Clarithromycin verabreicht wurde. Eine Reduktion der Dosis muss möglicherweise angedacht werden.

Tolderodin

Der primäre Metabolismusweg von Tolterodin erfolgt über die 2D6-Isoform von Cytochrom P450 (CYP2D6). Allerdings führt in einer Unterpopulation ohne CYP2D6 der nachgewiesene Metabolismusweg über CYP3A. Die Hemmung von CYP3A führt in dieser Unterpopulation zu signifikant erhöhten Serumkonzentra­tionen an Tolterodin. Eine Reduktion der Tolterodin-Dosierung bei Anwesenheit von CYP3A-Inhibitoren kann notwendig sein, wie beispielsweise bei Clarithromycin in einer Population von schwachen CYP2D6-Metabolisierern.

Triazolobenzo­diazepine (z.B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)

Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Midazolam mit Clarithromycin­tabletten (500 mg zweimal täglich) war die AUC von Midazolam bei intravenöser Verabreichung um des 2,7-fache und bei oraler Verabreichung um das 7-fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von oralem Midazolam und Clarithromycin sollte vermieden werden. Wenn intravenöses Midazolam gemeinsam mit Clarithromycin gegeben wird, muss der Patient engmaschig überwacht werden um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollten auch bei anderen Benzodiazepinen, die durch CYP3A metabolisiert werden, angewendet werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Bei Benzodiazepinen, die hinsichtlich der Elimination nicht von CYP3A abhängig sind (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), erscheint eine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Es gab Berichte nach der Markteinführung von Arzneimittelwechsel­wirkungen und Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrtheit) bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Es wird empfohlen, den Patienten bezüglich erhöhter pharmakologischer Wirkungen auf das ZNS zu überwachen.

Cyclosporin, Tacrolimus und Sirolimus

Die gleichzeitige Verabreichung von oralem Clarithromycin und Cyclosporin oder Tacrolimus führte zu einem mehr als doppelten Anstieg der Cmin Spiegel sowohl von Cyclosporin als auch von Tacrolimus. Ähnliche Effekte werden auch für Sirolimus erwartet. Wird eine Behandlung mit Clarithromycin bei Patienten, die bereits einen dieser immunsuppressiven Wirkstoffe erhalten, begonnen, müssen die Plasmaspiegel von Cyclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus engmaschig kontrolliert werden, und die Dosen, wenn notwendig, entsprechend verringert werden. Wenn Clarithromycin bei diesen Patienten wieder abgesetzt wird, ist erneut eine engmaschige Kontrolle der Plasmaspiegel von Cyclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus notwendig, um eine geeignete Dosierung zu erhalten.

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Aminoglykoside

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, vor allem Aminoglykosiden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin

Es wird angenommen, dass Digoxin ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glycoprotein (Pgp) ist.

Es ist bekannt, dass Clarithromycin Pgp hemmt. Wenn Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig verabreicht werden, kann die Hemmung von Pgp durch Clarithromycin zu einer erhöhten Exposition gegenüber Digoxin führen. Erhöhte Serumkonzentra­tionen von Digoxin wurden bei der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig erhalten hatten. Einige Patienten zeigten klinische Anzeichen, die mit einer Digoxin-Toxizität übereinstimmten, einschließlich potentiell tödlicher Arrhythmien. Die Serumkonzentra­tionen von Digoxin sollten sorgfältig überwacht werden, während Patienten Digoxin und Clarithromycin gleichzeitig erhalten.

Zidovudin

Die gleichzeitige orale Anwendung von Clarithromycin­tabletten und Zidovudin bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten kann zu verringerten steady-state Konzentrationen an Zidovudin führen. Da Clarithromycin anscheinend in die Absorption von gleichzeitig verabreichtem oralem Zidovudin eingreift, kann diese Wechselwirkung größtenteils dadurch vermieden werden, indem man die Dosen von Clarithromycin und Zidovudin staffelt, um ein 4-Stundenintervall zwischen den Medikationen zu ermöglichen. Diese Wechselwirkung scheint bei pädiatrischen HIV-infizierten Patienten, die eine Clarithromycin-Suspension mit Zidovudin oder Dideoxyinosin einnehmen, nicht aufzutreten. Diese Wechselwirkung ist unwahrscheinlich, wenn Clarithromycin intravenös verabreicht wird.

Phenytoin und Valproat

Es gab spontane oder publizierte Berichte über Wechselwirkungen von CYP3A Inhibitoren, einschließlich Clarithromycin, mit Arzneimitteln, von denen nicht angenommen wurde, dass sie durch CYP3A metabolisiert werden (z.B. Phenytoin und Valproat). Es wird empfohlen, die Serumgehalte dieser Arzneimittel zu bestimmen, wenn sie gemeinsam mit Clarithromycin angewendet werden. Es wurden erhöhte Serumspiegel berichtet.

Zweiseitige Arzneimittelwechselwirkungen

Atazanavir

Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren für CYP3A und es gibt Anzeichen einer wechselseitigen Arzneimittelwechsel­wirkung. Die Coadministration von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (400 mg einmal täglich) führte zu einem 2fachen Anstieg der Exposition gegenüber Clarithromycin, verbunden mit einem 70%igen Abfall der

14-OH-Clarithromycin Exposition und zu einem 28%igen Anstieg der AUC von Atazanavir. Aufgrund des breiten therapeutischen Fensters von Clarithromycin sollte eine Dosisreduktion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig sein. Bei Patienten mit einer mäßigen Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% herabgesetzt werden. Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von < 30 ml/min sollte die Clarithromycindosis mit geeigneten Clarithromycin-Formulierungen um 75% herabgesetzt werden. Clarithromycindosen von mehr als 1000 mg pro Tag sollten nicht gemeinsam mit Proteaseinhibitoren verabreicht werden.

Kalzium-Kanal-Blocker

Vorsicht ist in Bezug auf die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Kalzium-KanalBlocker, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem) geboten, da das Risiko einer Hypotonie besteht. Plasmakonzentra­tionen von Clarithromycin und Kalzium-KanalBlockern können aufgrund der Wechselwirkung ansteigen. Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose wurden bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen, beobachtet.

Itraconazol

Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren für CYP3A, was zu einer zweiseitigen Arzneimittelwechsel­wirkung führt. Clarithromycin kann die Plasmawerte von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen kann. Patienten, die Itraconazol und Clarithromycin gleichzeitig einnehmen, sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer erhöhten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung überwacht werden.

Saquinavir

Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren für CYP3A und es gibt Anzeichen einer zweiseitigen Arzneimittelwechsel­wirkung. Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinavir (Gelatine-Weichkapseln, 1200 mg dreimal täglich) bei 12 gesunden Freiwilligen führte zu steady-state AUC und Cmax Werten für Saquinavir, die 177% bzw. 187% höher waren als sie mit Saquinavir allein beobachtet wurden. Die AUC und die Cmax von Clarithromycin waren ungefähr 40% höher als sie mit Clarithromycin allein beobachtet wurden. Es ist keine Anpassung der Dosis notwendig, wenn die beiden Arzneimittel über eine begrenzte Zeit in den untersuchten Dosen und Formulierungen gemeinsam angewendet werden. Beobachtungen von Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit Gelatine-Weichkapseln könnten nicht repräsentativ für Wirkungen unter Saquinavir Gelatine-Hartkapseln sein. Beobachtungen von Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit Saquinavir allein könnten nicht repräsentativ für die Wirkungen einer Saquinavir/Ri­tonavir-Therapie sein. Wenn Saquinavir gemeinsam mit Ritonavir angewendet wird, sollte den potentiellen Wirkungen von Ritonavir auf Clarithromycin Beachtung geschenkt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Clarithromycin bei der Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Basierend auf Tierstudien und der Erfahrung am Menschen kann die Möglichkeit von Nebenwirkungen auf die embryofetale Entwicklung nicht ausgeschlossen werden.

Einige Beobachtungsstu­dien, in denen die Exposition gegenüber Clarithromycin während des ersten und zweiten Trimesters bewertet wurde, haben im Vergleich zu keiner Antibiotikaan­wendung oder der Anwendung eines anderen Antibiotikums ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten im selben Zeitraum berichtet. Die verfügbaren epidemiologischen Studien zum Risiko schwerwiegender angeborener Missbildungen bei Anwendung von Makroliden einschließlich Clarithromycin während der Schwangerschaft liefern widersprüchliche Ergebnisse. Deshalb wird die Anwendung während der Schwangerschaft ohne sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung nicht empfohlen

Stillzeit

Die Sicherheit von Clarithromycin während der Stillzeit ist nicht nachgewiesen. Clarithromycin und sein aktiver Metabolit gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es wurde geschätzt, dass ein ausschließlich gestillter Säugling etwa 1,7% der gewichtsangepassten Clarithromycin-Dosis der Mutter erhalten würde. Daher können Diarrhöen und Pilzinfektionen der Mucosa beim gestillten Säugling auftreten, so dass es notwendig werden kann, das Stillen abzubrechen. Die Möglichkeit des Entstehens einer Allergie sollte in Betracht gezogen werden. Bei der Behandlung sollte der Nutzen für die Mutter gegenüber dem möglichen Risiko für den Säugling abgewogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zu Clarithromycin über Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit Maschinen zu bedienen vor. Die Möglichkeit von von Schwindel, Übelkeit, Verwirrung und Orientierungsstörun­gen, die mit dem Arzneimittel auftreten können, sollte in Betracht gezogen werden, bevor Patienten am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten und verbreitetsten Nebenwirkung im Zusammenhang mit einer Clarithromycin­therapie bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sind Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörun­gen. Diese Nebenwirkungen sind zumeist leicht in ihrer Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Makroliden überein (siehe „Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen“ in Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien gab es keinen signifikanten Unterschied in der Auftretenshäu­figkeit dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen zwischen Patienten mit oder ohne vorbestehende mykobakterielle Infektionen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle enthält Nebenwirkungen von Clarithromycin­tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung, Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Tabletten mit verlängerter und modifizierter Wirkstofffrei­setzung, die in klinischen Studien und in Erfahrungsberichten nach der Markteinführung berichtet wurden.

Die Wirkungen, die als zumindest möglicherweise mit Clarithromycin in Bezug stehend eingestuft sind, sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit entsprechend folgender Einteilung angeführt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung; Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schwere angegeben, sofern diese bewertet werden konnte.

Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (> 1/100 to < 1/10)	Gelegentlich (>1/1,000 to < 1/100)	Sehr selten (<1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Cellulitis1, Candidiasis, Gastroenteritis2, Infektion3, Vaginalinfektion		Pseudomembranöse Kolitis5, ErysipelErythrasma
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Leukopenie, Neutropenie4, Thrombocythemie3, Eosinophilie4		Agranulocytose, Thrombocytopenie
Erkrankungen des Immunsystems			Anaphylaktoide Reaktion1, 5, Überempfindlich-		Anaphylaktische Reaktion, Angioödem

			keit
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen			Anorexie, verminderter Appetit		Hypoglykämie5
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit	Angst, Nervosität3,		Psychosen, Verwirrtheitszus­tand, Depersonalisation, Depression, Desorientierung, Halluzination, abnorme Träume, Manie
Erkrankungen des Nervensystems		Dysgeusie, Kopfschmerzen, Geschmackstörung	Bewusstseins-verlust1, Dyskinesie1, Benommenheit, Somnolenz5, Zittern	Parästhesie	Krampfanfälle, Ageusie, Parosmie, Anosmie,
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Schwindel, Hörstörungen, Tinnitus		Taubheit
Herzerkrankungen			Herzstillstand1, Vorhofflimmern1, EKG QT-Verlängerung5, Extrasystolen1, Palpitationen		Torsade de pointes5, ventrikuläre Tachykardie5, Kammerflimmern
Gefäßerkrankungen		Vasodilatation1			Hämorrhagie5
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Asthma1, Epistaxis2, Lungenembolie1
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Diarrhö5, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Schmerzen im Abdominalbereich	Ösophagitis1, gastroösophageale Refluxkrankheit2, Gastritis, Proktalgie2, Stomatitis, Glossitis, aufgetriebenes Abdomen 4, Verstopfung, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Blähungen		Akute Pankreatitis, Verfärbungen der Zähne und der Zunge
Leber- und Gallenerkrankungen		Anormaler Leberfunktionstest	Cholestase4, Hepatitis4, Erhöhte Spiegel der Alanin-aminotransferase, Aspartatamino-transferase und Gamma-		Leberversagen5 hepatozelluläre Gelbsucht

			glutamyltransferase 4
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Ausschlag, Hyperhidrose	Dermatitis bullosa1, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöser Ausschlag3		Stevens-Johnson Syndrom5, toxische epidermale Nekrolyse5, Arzneimittelau­sschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Akne, akute genaralisierte exanthematische Pustulose (AGEP)
Skelettmuskulat ur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen			Muskelspasmen3, Steifigkeit der Skelett-muskulatur1, Myalgie2, Arthralgie		Rhabdomyolyse2,5, Myopathie
Erkrankungen der Niere und Harnwege			Erhöhte Blutspiegel von Kreatinin und Harnstoff1		Nierenversagen, interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort	Phlebitis an der Injektions-stelle1, 5	Schmerzen an der Injektions-stelle1, 5, Entzündung an der Injektions-stelle1, 5	Unwohlsein4, Pyrexie3, Asthenie, Brustschmerzen4, Schüttelfrost4, Abgeschlagenheit
Untersuchungen			Anormales Albumin-Globulin- Verhältnis1, erhöhte Blutspiegel von Alkalin-phosphatase und Laktatdehydro­gena se4		International Normalized Ratio erhöht5, Prothrombinzeit verlängert5, anormale Urinfärbung

1Nebenwirkungen, die nur für das Pulver zur Herstellung einer Injektion berichtet wurden 2Nebenwirkungen, die nur für die Tabletten mit verzögerter Freisetzung berichtet wurden 3Nebenwirkungen, die nur für das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen berichtet wurden

4Nebenwirkungen, die nur für die Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung berichtet wurden 5Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Phlebitis und Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Stelle der Punktionskanüle und Entzündungen an der Injektionsstelle sind spezifisch für intravenöse Clarithromycin-Formulierungen. In sehr seltenen Fällen wurde von Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet, was generell mit einer schweren zugrundeliegenden Erkrankungen und/oder Begleitmedikation in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 4.4).

Einer Diarrhö sollte spezielle Aufmerksamkeit geschenkt werden, da Clostridium difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD) von beinahe allen antibakteriellen Wirkstoffen, einschließlich Clarithromycin, bekannt ist, und in ihrem Schwergrad von einer leichten Diarrhö bis hin zu einer tödlichen Kolitis reichen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Im Fall von schweren akuten Überempfindlichke­itsreaktionen, wie beispielsweise Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse, sollte die Clarithromycin­therapie sofort unterbrochen und eine angemessene Behandlung dringend eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wie bei anderen Makroliden, wurde bei Clarithromycin sehr selten von QT-Verlängerung, ventrikulärer Tachykardie und Torsades de Pointes berichtet (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Eine pseudomembranöse Kolitis wurde für beinahe alle antibakteriellen Wirkstoffe, einschließlich Clarithromycin, berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann.

Daher ist es wichtig, diese Diagnosemöglichkeit bei Patienten, die nach der Verabreichung von antibakteriellen Wirkstoffen eine Diarrhö zeigen, in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

In einigen der Berichte von Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gemeinsam mit Statinen, Fibraten, Colchicin oder Allopurinol verabreicht (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es gab Berichte nach der Markteinführung über Colchicin-Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin, besonders bei älteren und/oder Patienten mit Niereninsuffizienz, einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Es gab seltene Berichte von Hypoglykämie, von denen einige bei Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von oralen hypoglykämischen Arzneimitteln oder Insulin auftraten (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Es gab Berichte nach der Markteinführung von Arzneimittelwechsel­wirkungen und Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrtheit) bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Es wird empfohlen, den Patienten auf erhöhte pharmakologische Wirkungen auf das ZNS zu überwachen.

Es besteht das Risiko von schweren Hämorrhagien und signifikanten Erhöhungen des INR und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin mit Warfarin verabreicht wird. INR und Prothrombinzeit sollten häufig überwacht werden, während die Patienten Clarithromycin und orale Antikoagulanzien gleichzeitig erhalten (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Es gab Berichte von Clarithromycin Retardtabletten im Stuhl, von denen viele bei Patienten auftraten, die anatomische (einschließlich Ileostomie oder Colostomie) oder funktionelle Erkrankungen mit verkürzter Gastrointesti­nalpassage hatten. In mehreren Berichten traten Tablettenreste in Zusammenhang mit Diarrhöen auf. Es wird empfohlen, dass Patienten, die Tablettenreste im Stuhl haben und bei denen keine Verbesserung des Zustands eintritt, eine andere Clarithromycin­Formulierung (z.B. Suspension) oder ein anderes Antibiotikum erhalten.

Besondere Patientengruppe: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Abschnitt „Andere besondere Patientengruppen“)

Kinder und Jugendliche

Es wurden klinische Studien an Kindern zwischen 6 Monaten und 12 Jahren mit der Clarithromycin­Kindersuspensi­on durchgeführt. Deshalb sollten Kinder unter 12 Jahren die Clarithromycin­Kindersuspensi­on verwenden. Es gibt zu wenige Daten, um eine Dosierung für die Verwendung von intravenösen Clarithromycin-Formulierungen bei Patienten unter 18 Jahren zu empfehlen.

Es wird für die Nebenwirkungen bei Kindern die gleiche Häufigkeit, Art und Schwere wie für Erwachsene angenommen.

Andere besondere Patientengruppen

Immungeschwächte Patienten

Bei AIDS oder anderen immungeschwächten Patienten, die mit höheren Dosen Clarithromycin über eine lange Zeit wegen mykobakterieller Infektionen behandelt wurden, war es oft schwierig, die möglicherweise mit der Clarithromyci­nanwendung verbundenen Nebenwirkungen von den zugrundeliegenden Anzeichen einer Humanen Immundefekt Virus (HIV)-Erkrankung oder interkurrenter Erkrankungen zu unterschieden.

Bei erwachsenen Patienten waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit 1000 bis 2000 mg Clarithromycin täglich: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörung, Bauchschmerzen, Diarrhö, Ausschlag, Flatulenz, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hörstörungen, Erhöhungen der Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transferase (SGOT) und der Serum-Glutamat-Pyruvat-Transferase (SGPT). Zusätzliche Nebenwirkungen mit geringer Häufigkeit umfassten Dyspnoe, Schlaflosigkeit und Mundtrockenheit. Die Inzidenz war bei Patienten mit 1000 mg und 2000 mg vergleichbar, sie war aber generell um das 3– bis 4-fache häufiger bei Patienten, die eine Tagesdosis von 4000 mg Clarithromycin erhielten.

Bei diesen immungeschwächten Patienten wurden die Laborwerte untersucht, indem die Werte außerhalb des bedenklich anormalen Bereichs (d.h. extrem hohes oder niedriges Limit) für den betreffenden Test analysiert wurden. Anhand dieser Kriterien hatten ungefähr 2% bis 3% der Patienten, die 1000 mg oder 2000 mg Clarithromycin täglich erhielten, gravierend erhöhte Werte für SGOT und SGPT außerhalb der Norm und anormal niedrige Werte für weiße Blutkörperchen und Blutplättchen. Ein niedrigerer Prozentsatz der Patienten in diesen beiden Dosierungsgruppen hatte auch erhöhte Harnstickstoffwerte im Blut. Eine geringfügig höhere Inzidenz von anormalen Werten bei allen Parametern, außer denen der weißen Blutkörperchen, wurde bei Patienten beobachtet, die 4000 mg täglich erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung direkt über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Berichten zu Folge sind nach Verabreichung großer Mengen von Clarithromycin verstärkt gastrointestinale Beschwerden zu erwarten. Überdosierungssym­ptome entsprechen weitgehend dem Nebenwirkungspro­fil. Ein Patient mit bipolaren Störungen in der Vorgeschichte, der 8 Gramm Clarithromycin eingenommen hatte, zeigte einen veränderten Geisteszustand, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie.

Therapie

Es gibt kein spezielles Antidot bei Überdosierungen. Wie bei anderen Makrolidantibiotika wird nicht erwartet, dass die Serumspiegel von Clarithromycin durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nachweislich beeinflusst werden.

Die Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung stehen, sollten durch rasche Beseitigung des nicht absorbierten Arzneimittels und unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Schwere akute allergische Reaktionen wie z.B. anaphylaktischer Schock können sehr selten auftreten. Bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichke­itsreaktion muss die Behandlung mit Clarithromycin abgebrochen werden und sofort geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Makrolide,

ATC-Code: J01F A09

Wirkmechanismus

Clarithromycin ist ein semi-synthetisches Derivat von Erythromycin A. Es entfaltet seine antibakterielle Wirkung durch Bindung an die ribosomale 50-S-Untereinheit empfindlicher Bakterien und hemmt die Proteinsynthese. Es ist sehr wirksam gegen ein breites Spektrum von aeroben und anaeroben gram-positiven und gram-negative Erregern. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Clarithromycin sind generell zweifach niederer wie die von Erythromycin.

Ebenfalls antibakteriell wirksam ist der 14-Hydroxy-Metabolit des Clarithromycins. Die MHK dieses Metaboliten sind gegenüber den MHK der Ausgangsverbindung gleich oder zweimal höher. Eine Ausnahme bildet H. influenzae , wo der 14-Hydroxy-Metabolit zweimal aktiver ist als die Ausgangsverbindung.

Resistenzmecha­nismus

Resistenzmecha­nismen gegen Makrolidantibiotika beruhen auf Veränderungen der Bindungsstelle des Antibiotikums oder der Antibiotikamo­difikation und/oder dem aktiven Efflux des Antibiotikums. Die Resistenzentwic­klung kann über Chromosomen oder Plasmide vermittelt oder induziert werden oder ist bereits vorhanden. Bakterien, die gegen Makrolide resistent sind, produzieren Enzyme, die zu einer Methylierung des Rest-Adenins der ribosomalen RNA führen und somit die Bindung des Antibiotikums an das Ribosom verhindern. Makrolid-resistente Erreger sind aufgrund der Methylierung der ribosomalen Bindungsstelle generell kreuzresistent gegen Lincosamide und Streptogramin B. Clarithromycin gehört zudem zu den starken Induktoren dieses Enzymes. Zusätzlich verfügen Makrolide über bakteriostatische Eigenschaften, indem sie die Peptidyltransferase der Ribosomen hemmen.

Es besteht eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin, Erythromycin und Azithromycin. Methicillin-resistente Staphylokokken und der Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae sind gegen Makrolide, wie Clarithromycin, resistent.

Grenzwerte (Breakpoints)

Entsprechend der NCCLS (US National Committee on Clinical Laboratory Standards) von 2003 wurden die Grenzwerte für Clarithromycin wie folgt festgelegt:

- Staphylococcus spp.: < 2 ^g/ml empfindlich, > 8 ^g/ml resistent

- Haemophilus spp.: < 8 ^g/ml empfindlich

- Streptococcus spp. einschließlich S. pneumoniae : < 0,25 ^g/ml empfindlich, > 1 ^g/ml resistent

Empfindlichkeit

Die Verbreitung einer erworbenen Resistenz kann bei ausgewählten Spezies geographisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen über die Resistenzlage sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn notwendig, ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die örtliche Resistenz so weit fortgeschritten ist, dass der Nutzen des Arzneimittels wenigstens bei einigen Infektionsarten fraglich ist.

Häufigste empfindliche Erreger (d.h. Resistenz < 10 % in allen EU Mitgliedsstaaten)

Aerobe, grampositive Bakterien _____________­________________________­____________

Streptococcus Gruppe A _____________­________________________­____________________

Streptococcus Gruppe B _____________­________________________­____________________

Streptococcus Gruppe C,F,G

Aerobe, gramnegative Bakterien _____________­________________________­_________

Moraxella catarrhalis _____________­________________________­________________________­__

Pasteurella multocida _____________­________________________­________________________­__

Legionella spp. _____________­________________________­________________________­____________

Anaerobe Bakterien _____________­________________________­____________________

Bacteroides spp. _____________­________________________­________________________­__________

Peptococcus/Pep­tostreptococcus spp. _____________­________________________­____________

Clostridium spp., andere als C. difficile _____________­________________________­_______________

Fusobacterium spp. _____________­________________________­________________________­____

Andere Bakterien _____________­________________________­_______________________

Mycoplasma pneumoniae _____________­________________________­_______________

Chlamydia trachomatis _____________­________________________­______________________

Chlamydia pneumoniae

Erreger, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können (d.h. Resistenz > 10 % in mindestens 1 EU Mitgliedsstaat) _____________­________________________­____________

Aerobe, grampositive Bakterien__________­________________________­_________________________

Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich_______­________________________­____________________

Streptococcus pneumoniae*__________­________________________­________________________­______

Aerobe, gramnegative Bakterien__________­________________________­_____________________

Haemophilus influenzae___________­________________________­________________________­________

Helicobacter pylori _____________­________________________­________________________­__________________</em>

Von Natur aus resistente Bakterien _____________­________________________­___________________

Aerobe, grampositive Bakterien__________­________________________­_________________________

Enterococcus spp.___________­________________________­________________________­_________________

Staphylococcus aureus , Methicillin-resistent oder Erythromycin-resistent___________­________________

Andere Bakterien__________­________________________­________________________­__________

Mycobacterium tuberculosis _____________­________________________­________________________­______

*Anmerkungen bezüglich der Resistenzen, siehe “Resistenzmecha­nismus”.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clarithromycin wird schnell und gut durch den Magen-Darm-Trakt – hauptsächlich im Zwölffingerdarm – aufgenommen, unterliegt aber einem starken First-pass-Metabolismus nach oraler Verabreichung. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 250 mg Clarithromycin-Filmtablette liegt bei nahezu 50 %. Nahrung führt zu einer leichten Verzögerung der Resorption hat aber keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit. Daher können Clarithromycin-Filmtabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Aufgrund seiner chemischen Struktur (6-O-Methylerythromycin) wird Clarithromycin nicht durch die Magensäure angegriffen. Spitzenplasma­konzentrationen von 1–2 ^g/ml wurden bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht. Nach Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin betrug die Plasmaspitzen­konzentration 2,8 ^g/ml.

Nach Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin erreicht der aktive 14-Hydroxy-Metabolit Plasmaspitzen­konzentrationen von 0,6 ^g/ml. Steady-state wird innerhalb von 2 Tagen nach der Dosisverabreichung erreicht.

Verteilung

Clarithromycin geht schnell in unterschiedliche Kompartimente über, mit einem geschätzten Verteilungsvolumen von 200–400 Litern. Clarithromycin erreicht in einigen Geweben Konzentrationen, die die zirkulierenden Arzneimittelspiegel um ein Mehrfaches übersteigen. Erhöhte Spiegel wurden sowohl in den Tonsillen als auch im Lungengewebe festgestellt. Clarithromycin durchdringt auch die Magenschleimhaut.

Bei therapeutischen Spiegeln ist Clarithromycin zu 80 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation und Elimination

Clarithromycin wird schnell und weitestgehend in der Leber metabolisiert. Die Metabolisierung besteht hauptsächlich in N-Dealkylierung, Oxidation und stereospezifischer Hydroxylierung an Position C 14.

Das pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin ist nicht linear aufgrund der Sättigung der Metabolisierung in der Leber bei hohen Dosen. Die Eliminationshal­bwertszeit stieg nach Verabreichung von zweimal täglich 250 mg Clarithromycin von 2–4 Stunden auf 5 Stunden nach Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Clarithromycin. Die Halbwertszeit des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten liegt zwischen 5–6 Stunden nach Verabreichung von 250 mg Clarithromycin zweimal täglich.

Nach oraler Verabreichung von radioaktivem Clarithromycin wurden 70–80 % der Radioaktivität in den Faeces wieder gefunden. Nahezu 20–30 % von Clarithromycin werden unverändert als aktive Substanz im Urin ausgeschieden. Bei Dosiserhöhung steigt diese Verteilung an. Bei Nierenfunktion­sstörungen steigt die Plasmakonzentration von Clarithromycin an, wenn die Dosis nicht verringert wird.

Die gesamte Plasma-Clearance wurde auf ca. 700 ml/min geschätzt, bei einer renalen-Clearance von ca. 170 ml/min.

Spezielle Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörungen: Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clarithromycin und seinem aktiven Metaboliten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In 4 Wochen andauernden Tierstudien wurde nachgewiesen, dass die Toxizität von Clarithromycin von der Dosis und der Dauer der Behandlung abhängig ist. Bei allen Spezies wurden die ersten Anzeichen einer Toxizität in der Leber beobachtet; bei Hunden und Affen traten dort innerhalb von 14 Tagen Schädigungen auf. Die systemischen Spiegel, die mit dieser Toxizität korreliert waren, sind nicht genau bekannt, liegen aber eindeutig höher, als die beim Menschen in der empfohlenen Dosierung erreichten.

Es wurden keine mutagenen Auswirkungen in in vitro oder in vivo Studien mit Clarithromycin nachgewiesen.

Reproduktionsto­xizitätsstudi­en zeigten, dass die Verabreichung von Clarithromycin in Dosen, die 2× über der klinischen Dosis für Hasen (i.v.) und 10× über der klinischen Dosis von Affen (p.o.) lagen, zu einem erhöhten Auftreten von spontanen Fehlgeburten führte. Diese Dosen standen im Zusammenhang mit der Toxizität für die Mutter. Bei Studien an Ratten wurden keine Embryotoxizität oder Teratogenität nachgewiesen. Es wurden jedoch kardiovaskuläre Veränderungen bei Ratten, die mit 150 mg/kg/Tag behandelt wurden, festgestellt. Bei Mäusen traten bei Dosen, die über 70× über den klinischen Dosen lagen, in unterschiedlicher Inzidenz (3–30 %) Gaumenspalten auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Carboxymethylstärke-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (PVP K-30)

Magnesiumhydroxid

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Stearinsäure

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Tartrazin (E 102)

Allurarot (E 129)

Indigocarmin (E 132)

Vanillin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

250 mg

Verfügbar in transparenten oder weißen undurchsichtigen Blisterpackungen aus PVC oder PVC/PVdC, umgeben mit einer Aluminiumfolie, zu 7, 8, 10, 12, 14, 14 Tabletten als Kalenderpackung, 16 und zu 20, 30, 100 und 120 (10 × 12) Tabletten als Klinikpackung.

500 mg

Verfügbar in transparenten oder weißen undurchsichtigen Blisterpackungen aus PVC oder PVC/PVdC, umgeben mit einer Aluminiumfolie, zu 7, 8, 10, 14, 16, 14 Tabletten als Kalenderpackung und zu 20, 21, 30, 42 und 100 Tabletten als Klinikpackung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.-Nr.: +43/1/97007–0

Fax-Nr.:+43/1/97007–66

e-mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Claiithiomycin iatiophaim GmbH 250 mg Filmtabletten: 1–27342

Claiithiomycin iatiophaim GmbH 500 mg Filmtabletten: 1–27343

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum dei Eiteilung dei Zulassung: 19.Dezembei 2007

Datum dei letzten Veilängeiung dei Zulassung: 30.Juni 2009

10. STAND DER INFORMATION

03.2021

Mehr Informationen über das Medikament Clarithromycin ratiopharm GmbH 250 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27342
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande