Cisatracurium Accord 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cisatracurium Accord 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Cisatracurium Accord 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Cisatracurium 2 mg als Cisatracurium-Besilat 2,68 mg per 1 ml

Eine Durchstechflasche mit 2,5 ml enthält 5 mg Cisatracurium Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 10 mg Cisatracurium Eine Durchstechflasche mit 10 ml enthält 20 mg Cisatracurium Eine Durchstechflasche mit 25 ml enthält 50 mg Cisatracurium

Cisatracurium 5 mg als Cisatracurium-Besilat 6,70 mg per 1 ml

Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 150 mg Cisatracurium

Vollständige Auflistung der Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösun­g/Infusionslösun­g.

Klare, farblose bis schwach gelbe oder grünlich-gelbliche Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Cisatracurium ist für die Verwendung bei operativen und anderen Eingriffen bei Erwachsenen und Kindern im Alter ab 1 Monat indiziert. Cisatracurium ist außerdem für die Verwendung in der Intensivmedizin bei Erwachsenen angezeigt. Cisatracurium kann als Begleitmedikation zur Allgemeinanästhesie oder zur Sedierung in der Intensivmedizin als Skelettmuskel­relaxans angewendet werden sowie zur Unterstützung einer endotrachealen Intubation und einer mechanischen Beatmung.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Cisatracurium sollte nur von oder unter der Aufsicht von Anästhesisten oder anderen Klinikärzten verabreicht werden, die mit der Anwendung und dem Wirkmechanismus von neuromuskulären Blockern vertraut sind. Die Voraussetzungen für eine endotracheale Intubation und eine künstliche Beatmung mit angemessener arterieller Oxygenierung müssen gegeben sein.

Es ist zu beachten, dass Cisatracuriumnicht in der gleichen Spritze gemischt oder mit derselben Nadel verabreicht werden darf wie Propofol-Injektionsemulsion oder wie alkalische Lösungen wie NatriumThiopental (siehe Abschnitt 6.2).

Dieses Arzneimittel enthält keine antimikrobiellen Konservierungsmit­tel und ist für die Verwendung am einzelnen Patientenvorge­sehen.

Warnhinweis zum Monitoring

Während der Verabreichung von Cisatracurium wird die Überwachung der

neuromuskulären Funktion empfohlen, um die Dosierung den individuellen Erfordernissen anpassen zu können.

Die Verabreichung erfolgt als intravenöse Bolusinjektion.

Dosierung bei Erwachsenen

Endotracheale Intubation. Die empfohlene Intubationsdosis von Cisatracurium beträgt 0,15 mg/kg (Körpergewicht) für Erwachsene. Bei dieser Dosis waren gute bis hervorragende Intubationsbe­dingungen innerhalb von 120 Sekunden nach Anwendung von Cisatracurium gegeben, wenn es nach Narkoseinduktion mit Propofol verabreicht wurde.

Höhere Dosen verkürzen die Zeit bis zum Eintritt der neuromuskulären Blockade.

In Tabelle 1 werden durchschnittliche pharmakodynamische Daten zusammengefasst, nachdem Cisatracurium in Dosen von 0,1 bis 0,4 mg/kg (Körpergewicht) an gesunde erwachsene Patienten während einer Narkose mit Opioiden (Thiopental/Fen­tanyl/Midazolam) oder Propofol verabreicht wurde.

Tabelle 1: Durchschnittliche pharmakodynamische Daten für Cisatracurium in unterschiedlichen Dosierungen

Anfangsdosis vonCisatracuriumin mg/kg (Körpergewicht)	Narkosebedingun­gen	Zeit bis 90%iger T1* Suppression (Min)	Zeit bis zur maximalen T1* Suppression (Min)	Zeit bis zur 25%igen spontanenT1*-Erholung (Min)
0,1	Opioid	3,4	4,8	45
0,15	Propofol	2,6	3,5	55
0,2	Opioid	2,4	2,9	65
0,4	Opioid	1,5	1,9	91

* T1Einzelne Zuckungen des Daumenadduktors bzw. die erste Zuckung eines Vierfachreizes („train-of-four“) als Antwort auf eine supramaximale elektrische Stimulation des Nervus ulnaris.

Enfluran- oder Isofluran-Narkosen können die klinische Wirkdauer einer initialen Cisatracurium-Dosis um bis zu 15% verlängern.

Erhaltungsdosis. Die neuromuskuläre Blockade kann mit Erhaltungsdosen von Cisatracurium verlängert werden. Eine Dosis von 0,03 mg/kg (Körpergewicht) bei Opioid- oder Propofolanästhesie bewirkt eine zusätzliche, klinisch effektive neuromuskuläre Blockade von ungefähr 20 Minuten.

Die wiederholte Verabreichung von Erhaltungsdosen führt zu keiner progressiven Verlängerung des neuromuskulär blockierenden Effekts.

Spontanerholung. Sobald die spontane Erholung von der neuromuskulären Blockade eintritt, ist deren Dauer bis zur vollständigen Erholung unabhängig von der verabreichten

Cisatracurium-Dosis. Die mittleren Erholungszeiten betragen unter Opioid- oder Propofolanästhesie ungefähr 13 bzw. 30 Minuten für eine Erholung von 25% auf 75% bzw. von 5% auf 95%.

Aufhebung der neuromuskulären Blockade

Die durch die Verabreichung von Cisatracurium erzielte neuromuskuläre Blockade ist mit Standarddosen von Cholinesterase­hemmern leicht reversibel. Die mittleren Erholungszeiten von 25% auf 75% bzw. bis zur vollständigen klinischen Erholung (T4:T1-Ratio >0,7) betragen ungefähr 4 bzw. 9 Minuten, wenn der Antagonist bei einer durchschnittlichen T1-Erholung von 10% verabreicht wird.

Dosierung bei Kindern

Endotracheale Intubation (Kinder im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren):

Wie bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosierung für eine Intubation 0,15 mg/kg (Körpergewicht) Cisatracurium, schnell verabreicht über 5 bis 10 Sekunden. Bei dieser Dosis waren binnen 120 Sekunden nach der Verabreichung von Cisatracurium gute bis hervorragende Bedingungen für eine endotracheale Intubation gegeben. Pharmakodynamische Daten für diese Dosierung sind den Tabellen 2, 3 und 4 zu entnehmen.

Die Anwendung von Cisatracurium zur Intubation bei Kindern der ASA-Klassen III-IV wurde nicht untersucht. Es liegen begrenzte Daten zum Einsatz von Cisatracurium bei Kleinkindern unter 2 Jahren während längeren oder größeren Eingriffen bzw. Operationen vor.

Bei Kindern von 1 Monat bis 12 Jahren zeigt Cisatracurium eine kürzere klinisch effektive Wirkdauer und ein rascheres spontanes Erholungsprofil als bei

Erwachsenen unter ähnlichen anästhetischen Bedingungen. Zwischen den Altersgruppen von 1 bis 11 Monaten und von 1 Jahr bis 12 Jahren zeigten sich geringfügige Unterschiede im pharmakodynamischen Profil, die in Tabelle 2 und 3 zusammengefas­st sind.

Tabelle 2: Patienten im Kindesalter (1 bis 11 Monate)

Cisatracurium Dosis mg/kg (Körpergewicht)	Narkosebedingun­gen	Zeit bis 90%iger T1* Suppression (Min)	Zeit bis zur maximalen T1* Suppression (Min)	Zeit bis zur 25%igen spontanen T1*-Erholung (Min)
0,15	Halothan	1,4	2,0	52
0,15	Opioid	1,4	1,9	47

Tabelle 3: Patienten im Kindesalter (1 bis 12 Jahre)

Cisatracurium Dosis mg/kg (Körpergewicht)	Narkosebedingun­gen	Zeit bis 90%iger T1* Suppression (Min)	Zeit bis zur maximalen T1* Suppression (Min)	Zeit bis zur 25%igen spontanen T1*-Erholung (Min)
0,15	Halothan	2,3	3,0	43
0,15	Opioid	2,6	3,6	38

Wenn Cisatracurium zur Intubation nicht erforderlich ist: Eine geringere Dosierung als 0,15 mg/kg kann angewendet werden. Die pharmakodynamischen

Daten von Dosierungen von 0,08 und 0,1 mg/kg für Kinder von 2 Jahren bis 12 Jahren werden in Tabelle 4 angeführt:

Tabelle 4: Patienten im Kindesalter (2 bis 12 Jahre)

Cisatracurium Dosis mg/kg (Körpergewicht)	Narkosebedingun­gen	Zeit bis 90%iger T1* Suppression (Min)	Zeit bis zur maximalen T1* Suppression (Min)	Zeit bis zur 25%igen spontanen T1*-Erholung (Min)
0,08	Halothan	1,7	2,5	31
0,1	Opioid	1,7	2,8	28

Eine Anwendung von Cisatracurium nach vorheriger Gabe von Suxamethonium wurde bei Kindern klinisch nicht geprüft (siehe Abschnitt 4.5.).

Es ist damit zu rechnen, dass Halothan die klinisch effektive Wirkdauer von Cisatracurium um bis zu 20% verlängern kann. Es liegen keine Daten über die pädiatrische Anwendung von Cisatracurium bei einer Anästhesie mit anderen halogenisierten Fluorkohlenwas­serstoff-Anästhetika vor. Es kann aber davon ausgegangen werden, dass auch diese Substanzen die effektive klinische Wirkungsdauer einer Cisatracurium-Dosis verlängern.

Erhaltungsdosis (Kinder von 2 bis 12 Jahren)

Die neuromuskuläre Blockade kann mit Erhaltungsdosen von Cisatracurium verlängert werden. Bei Kindern von 2 bis 12 Jahren führt eine Dosis von 0,02 mg/kg (Körpergewicht) zu einer ungefähr neunminütigen Verlängerung der klinisch effektiven neuromuskulären Blockade während einer Halothananästhesie.

Die wiederholte Verabreichung von Erhaltungsdosen führt nicht zu einer progressiven Verlängerungdes neuromuskulär blockierenden Effekts.

Für Kinder unter 2 Jahren gibt es aufgrund der unzureichenden Daten keine Empfehlungen zur Erhaltungsdosis. Allerdings deuten sehr begrenzte Daten aus klinischen Studien an Kindern unter 2 Jahren darauf hin, dass Erhaltungsdosen von 0,03 mg/kg eine neuromuskuläre Blockade während einer Opioidnarkose um bis zu 25 Minuten verlängern könnten.

Spontanerholung

Sobald die spontane Erholung von der neuromuskulären Blockade eintritt, ist deren Dauer bis zur vollständigen Erholung unabhängig von der verabreichten

Cisatracurium-Dosis. Die mittleren Erholungszeiten betragen unter Opioid- oder Halothananästhesie. ungefähr 11 bzw. 28 Minuten für eine Erholung von 25% auf 75% bzw. von 5% auf 95%.

Aufhebung der neuromuskulären Blockade

Die durch die Verabreichung von Cisatracurium erzielte neuromuskuläre Blockade ist mit Standarddosierungen von Cholinesterase­hemmern leicht reversibel.

Die mittleren Zeiten für eine Erholung von 25% auf 75% bzw. bis zur vollen klinischen Erholung (T4:T1–

Ratio >0,7) betragen ungefähr 2 bzw. 5 Minuten, wenn

der Antagonist bei einer durchschnittlichen T1-Erholung von 13% verabreicht wird.

Die Verabreichung erfolgt als intravenöse Infusion.

Dosierung bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren

Eine neuromuskuläre Blockade kann durch die Infusion von Cisatracurium aufrechterhalten werden. Nach Anzeichen einer Spontanerholung wird eine anfängliche Infusionsrate von 3 pg/kg(Körper­gewicht)/min (0,18 mg/kg/h) empfohlen, um eine 89 bis 99%ige T1-Suppression wiederherzustellen. Nach einer anfänglichen Periode der Stabilisierung der neuromuskulären Blockade sollte bei den meisten Patienten eine InfUsionsrate von 1 bis 2 pg/kg (Körpergewicht)/min (0,06 bis 0,12 mg/kg/h) ausreichen, um die Blockade aufrecht zu erhalten.

Bei der Verabreichung von Cisatracurium während einer Isofluran- oder Enflurananästhesie kann eine Reduktion der Infusionsrate um bis zu 40% erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Infusionsrate ist abhängig von der Cisatracurium-Konzentration in der Infusionslösung, dem angestrebten Grad der neuromuskulären Blockade und dem Gewicht des Patienten. Tabelle 5 enthält Richtlinien für die Anwendung von unverdünnten Cisatracurium.

Tabelle 5: Infusionsratevon Cisatracurium 2mg/ml Injektionslösung

Patient (Körpergewicht) (kg)	Dosis (ug/kg/Min)				Infusionsrate
	1,0	1,5	2,0	3,0
20	0,6	0,9	1,2	1,8	ml/hr
70	2,1	3,2	4,2	6,3	ml/hr
100	3,0	4,5	6,0	9,0	ml/hr

Die Dauerinfusion mit einer konstanten Infusionsrate führt nicht zu einer progressiven Zu- oder Abnahme der neuromuskulären Blockade.

Nach dem Absetzen der Infusion erfolgt die Spontanerholung von der neuromuskulären Blockade mit der gleichen Geschwindigkeit wie nach der Verabreichung einer einzelnen Bolusinjektion.

Dosierung bei Neugeborenen (jünger als 1 Monat)

Die Anwendung von Cisatracurium bei Neugeborenen wurde nicht geprüft und daher wird Cisatracurium für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Dosierung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Cisatracurium hat bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei jungen Erwachsenen, kann aber – ähnlich wie andere neuromuskuläre Blocker – einen etwas langsameren Wirkungseintritt zeigen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Cisatracurium hat bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, kann aber einen etwas langsameren Wirkungseintritt zeigen.

Dosierung bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Cisatracurium hat bei diesen Patienten ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion, kann aber einen etwas schnelleren Wirkungseintritt zeigen.

Dosierung bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Nach Verabreichung in Form einer raschen Bolusinjektion (über 5 – 10 Sekunden) an erwachsene Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (New York Heart Association Klasse I-III), die sich einer Koronararteri­enbypassimplan­tation unterzogen, wurde Cisatracurium in keiner der geprüften Dosierungen (bis zu 0,4 mg/kg [8-mal ED95]) in Zusammenhang mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Effekten gebracht. Allerdings gibt es bei diesen Patienten für Dosierungen von über 0,3 mg/kg Körpergewicht nur limitierte Daten.

Der Einsatz von Cisatracurium bei Kindern mit Herzoperationen wurde nicht untersucht.

Dosierung bei Intensivpatienten

Cisatracurium kann erwachsenen Patienten auf der Intensivstation als Bolusinjektion und/oder als Infusion verabreicht werden.

Eine anfängliche Infusionsrate von 3 Mikrogramm/kg (Körpergewicht)/min (0,18 mg/kg/h) wird für erwachsene Patienten auf der Intensivstation empfohlen. Die Dosierungserfor­dernisse können zwischen den einzelnen Patienten sehr stark variieren und mit der Zeit zu- oder abnehmen. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Infusionsrate 3 gg/kg/min (Bereich: 0,5 bis 10,2 gg/kg Körpergewicht/min [0,03 bis 0,6 mg/kg/h]).

Tabelle 6 liefert Richtwerte für die Verabreichung von nicht verdünntem Cisatracurium 2 mg/ml als Injektion.

Bei Patienten auf der Intensivstation betrug die mittlere Zeit bis zur vollen Spontanerholung nach einer Langzeitinfusion von Cisatracurium (bis zu 6 Tagen) ungefähr 50 Minuten.

Tabelle 6: Infusionsrate von Cisatracurium5mg/ml Injektionslösung

Patient (Körpergewicht) (kg)	Dosis (ug/kg/min)				Infusionsrate
	1,0	1,5	2,0	3,0
70	0,8	1,2	1,7	2,5	ml/h
100	1,2	1,8	2,4	3,6	ml/h

Das Erholungsprofil nach Cisatracurium-Infusionen bei Patienten auf der Intensivstation ist unabhängig von der Infusionsdauer.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Cisatracurium, Atracurium oder Benzolsulfonsäure.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Cisatracurium lähmt die Atemmuskulatur wie auch die Skelettmuskulatur. Es sind aber keine Wirkungen auf das Bewusstsein oder das Schmerzempfinden bekannt. Cisatracurium sollte nur von oder unter der Aufsicht von Anästhesisten oder anderen Klinikärzten verabreicht werden, die mit der Anwendung und dem Wirkmechanismus von neuromuskulären Blockern vertraut sind. Die Voraussetzungen für eine endotracheale Intubation und eine künstliche Beatmung mit angemessener arterieller Oxygenierung müssen gegeben sein.

Vorsicht ist geboten, wenn Cisatracurium an Patienten verabreicht wird, die allergische Überempfindlichke­itsreaktionen auf andere neuromuskuläre Blocker gezeigt haben, da eine hohe Rate von Kreuzsensitivität (>50%) zwischen neuromuskulären Blockern beschrieben wurde (siehe Abschnitt 4.3).

Cisatracurium hat keine signifikanten vagolytischen oder ganglienblocki­erenden Eigenschaften. Cisatracurium hat daher auch keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Herzfrequenz und wirkt einer durch viele Anästhetika oder durch Vagusstimulation bei der Operation verursachten Bradykardie nicht entgegen.

Patienten mit Myasthenia gravis und anderen Formen neuromuskulärer Erkrankungen haben eine stark erhöhte Sensitivität gegenüber nicht depolarisierenden Blockern gezeigt. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten eine Anfangsdosis von 0,02 mg/kg nicht zu überschreiten.

Schwere Störungen des Säure-Basen- oder des Elektrolythaushalts können die Sensitivität der Patienten gegenüber neuromuskulären Blockern verstärken oder abschwächen.

Über die Anwendung von Cisatracurium bei Neugeborenen unter 1 Monat liegen keine Informationen vor, da es bei dieser Bevölkerungsgruppe nicht untersucht wurde.

Cisatracurium ist bei Patienten mit maligner Hyperthermie in der Anamnese nicht untersucht worden. Studien an für maligne Hyperthermie empfänglichen Schweinen wiesen darauf hin, dass Cisatracurium dieses Syndrom nicht auslöst.

Es existieren keine Studien zur Anwendung von Cisatracurium bei Patienten, die unter induzierter Hypothermie (25 bis 28 °C) operiert werden. Es ist zu erwarten, dass die zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Relaxierung unter diesen Umständen benötigte Infusionsrate signifikant reduziert sein wird.

Die Anwendung von Cisatracurium bei Patienten mit Verbrennungen wurde nicht untersucht. Dennoch muss bei der Verabreichung von Cisatracurium an diese Patienten die Möglichkeit einer Dosiserhöhung und einer verkürzten Wirkungsdauer in Betracht gezogen werden.

Cisatracurium ist hypoton und darf nicht in die Infusionsleitung einer Bluttransfusion eingebracht werden.

Intensivpatienten:

Nach Verabreichung hoher Dosen von Cisatracurium und Atracurium an Labortiere wurde der Metabolit Laudanosin mit vorübergehender Hypotonie und bei manchen Tierspezies mit zerebralen exzitatorischen

Effekten in Zusammenhang gebracht. Bei den empfindlichsten Tierspezies traten diese Effekte bei ähnlichen Laudanosin-Plasmakonzentra­tionen auf, wie sie bei manchen Intensivpatienten nach einer verlängerten Atracurium-Infusion beobachtet wurden.

Übereinstimmend mit der geringeren erforderlichen Infusionsrate von Cisatracurium lagen die LaudanosinPlas­makonzentrati­onen im Vergleich zu Atracurium-Infusionen bei ca. einem Drittel.

Es gab wenige Berichte über Krampfanfälle bei Intensivpatienten, die Atracurium und andere Präparate erhalten haben. Diese Patienten hatten für gewöhnlich eine oder mehrere Prädispositionen für Krampfanfälle (z. B. Schädeltrauma, hypoxische Enzephalopathie, Hirnödem, virale Enzephalitis, Urämie). Ein kausaler Zusammenhang mit Laudanosin wurde nicht festgestellt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Viele Arzneimittel beeinflussen die Wirkungsstärke und/oder die Wirkungsdauer der nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien. Unter anderem sind folgende Wechselwirkungen bekannt:

Wirkungsverstärkung :

Durch Narkosemittel wie Enfluran, Isofluran, Halothan (siehe Abschnitt 4.2) und Ketamin; durch andere nicht depolarisierende Muskelrelaxantien oder durch andere Arzneimittel wie Antibiotika (u. a. Aminoglykoside, Polymyxine, Spectinomycin, Tetracycline, Lincomycin und Clindamycin); durch Antiarrhythmika (u. a. Propranolol, Kalziumkanalbloc­ker, Lignocain, Procainamid und Chinidin); durch Diuretika (u. a. Furosemid und wahrscheinlich Thiazide, Mannitol und Azetazolamid); durch Magnesium-und Lithiumsalze und Ganglienblocker (Trimetaphan, Hexamethonium)

Die Gabe von Suxamethonium mit dem Ziel, die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien zu verlängern, kann zu einer verlängerten und komplexen Blockade führen, die unter Umständen mit Cholinesterase­hemmern nur schwer reversibel ist.

In seltenen Fällen können bestimmte Arzneimittel eine bestehende Myasthenia gravis verschlimmern, eine latente Myasthenia gravis auslösen oder ein Myasthenie-Syndrom aktuell induzieren. Dadurch kann sich eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien ergeben. Zu diesen Arzneimitteln gehören verschiedene Antibiotika, Betablocker (Propranolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin), Antirheumatika (Chloroquin, D-Penicillamin), Trimetaphan, Chlorpromazin, Steroide, Phenytoin und Lithium.

Verminderte Wirkung

Eine verminderte Wirkung wird nach vorangegangener chronischer Anwendung von Phenytoin oder Carbamazepin beobachtet.

Eine Therapie mit Cholinesterase­hemmern, die häufig bei der Behandlung der Alzheimer-Erkrankung verwendet werden, z. B. mit Donepezil, kann die Dauer

und Stärke der neuromuskulären Blockade von Cisatracurium verkürzen bzw. abschwächen.

Keine Wirkung

Die vorherige Verabreichung von Suxamethonium hat keine Wirkung auf die Dauer der neuromuskulären Blockade nach Bolusgaben von Cisatracurium oder auf die erforderliche Infusionsrate.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Cisatracurium bei Schwangeren vor. Studien an Tieren zu Auswirkungen auf die Schwangerschaft, auf die embryonale/foetale Entwicklung, auf die Geburt und auf die postnatale Entwicklung sind unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Cisatracurium sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cisatracurium oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist jedoch ein Einfluss auf das gestillte Kind nicht zu erwarten, wenn die Mutter wieder mit dem Stillen beginnt, nachdem die Wirkungen der Substanz abgeklungen sind. Als Vorsichtsmaßnahme sollte das Stillen während der Behandlung unterbrochen werden, und es wird empfohlen, für fünf Halbwertszeiten von Cisatracurium, d. h. etwa 3 Stunden nach der letzten Cisatracurium-Dosis oder nach dem Ende der Cisatracurium-Infusion, auf das Stillen zu verzichten.

Fertilität

Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Diese Information ist für den Einsatz von Cisatracurium nicht relevant, da das Arzneimittel immer in Kombination mit einer Allgemeinanästhesie verabreicht wird und daher den normalen Einschränkungen hinsichtlich Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nach einer Allgemeinanästhesie unterliegt.

4.8 Nebenwirkungen

Daten aus internen klinischen Studien wurden zusammengefasst, um die Häufigkeiten von sehr häufigen bis seltenen Nebenwirkungen festzustellen.

Daten aus klinischen Studien

Organsystemklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100 bis<1/10 )	Gelegentlich (>1/1.000 bis<1/1­00)	Selten (>1/10.000 bis<1/1­.000)	Sehr selten (<1/10.000)
Herzerkrankungen		Bradykardie
Gefäßerkrankungen		Hypotonie	Hautrötung
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Bronchospasmus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes			Ausschlag

Nach der Zulassung erhobene Daten

Organsystemklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100 bis <1/10 )	Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000)
Erkrankungen des Immunsystems					Anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock
Skelettmuskulatur- und Bindegewebser­krankungen					Myopathie, Muskelschwäche

Nach Verabreichung von neuromuskulären Blockern wurden anaphylaktische Reaktionen verschiedener Schweregrade beobachtet, darunter auch anaphylaktischer Schock. Bei Patienten, die Cisatracurium in Verbindung mit einem oder mehreren Anästhetika erhielten, wurde sehr selten über schwere anaphylaktische Reaktionen berichtet.

Es liegen einige Berichte über Muskelschwäche und/oder Myopathie nach einer verlängerten Anwendung von Muskelrelaxantien bei schwerkranken Patienten in der Intensivmedizin vor. Die meisten Patienten erhielten begleitend Kortikosteroide. Diese Vorfälle wurden selten in Verbindung mit Cisatracurium berichtet und ein kausaler Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, AT-1200 WIEN, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: , anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine verlängerte Muskellähmung und deren Folgen sind die Hauptsymptome, die bei einer Überdosierung von Cisatracurium zu erwarten sind.

Behandlung

Es ist essentiell, die pulmonale Ventilation und die arterielle Oxygenierung bis zum Wiederauftreten einer adäquaten Spontanatmung aufrecht zu erhalten. Da das Bewusstsein durch Cisatracurium nicht beeinträchtigt wird, ist eine vollständige Sedierung erforderlich. Sobald es Anzeichen für eine Spontanerholung gibt, kann diese durch die Verabreichung von Cholinesterase­hemmern beschleunigt werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Wirkmechanismus

Cisatracurium ist ein neuromuskulärer Blocker, ATC-Code: M03AC11.

Cisatracurium ist ein mittellang wirkendes, nicht depolarisierendes Skelettmuskel­relaxans vom Benzylisochino­lintyp.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Studien am Menschen haben gezeigt, dass Cisatracurium nicht zu einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung führt, nicht einmal bei Dosierungen bis

einschließlich 8 x ED95.

Cisatracurium bindet an die cholinergen Rezeptoren der motorischen Endplatte und antagonisiert dort die Wirkung von Acetylcholin, woraus eine kompetitive Blockade der neuromuskulären Übertragung resultiert. Diese Wirkung ist mit Cholinesterase­hemmern wie Neostigmin oder Edrophonium leicht reversibel.

Die ED95 (Dosis, die benötigt wird, um eine 95%ige Hemmung der Zuckbewegung des Musculus adductor pollicis bei Stimulation des Ulnarnerves hervorzurufen) für Cisatracurium wird unter Opioidanästhesie (Thiopental/Fen­tanyl/ Midazolam) auf 0,05 mg/kg Körpergewicht geschätzt.

Die ED95 von Cisatracurium bei Kindern unter Halothannarkose beträgt 0,04 mg/kg.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei physiologischem pH-Wert und Körpertemperatur wird Cisatracurium im Körper durch HofmannEliminierung (ein chemischer Reaktionsmecha­nismus) zu Laudanosin und dem monoquaternären Acrylatmetaboliten abgebaut. Das monoquaternäre Acrylat wird durch unspezifische Plasmaesterasen zum monoquaternären Alkohol hydrolisiert. Die Elimination von Cisatracurium ist weitgehend organunabhängig, aber die Leber und die Nieren sind die primären

Eliminationswege für die Ausscheidung der entstehenden Metaboliten.

Diese Metaboliten besitzen keine neuromuskulär blockierende Aktivität.

Pharmakokinetik bei Erwachsenen

Die nicht kompartimentäre Pharmakokinetik von Cisatracurium war im untersuchten Bereich (0,1 bis 0,2 mg/kg, d. h. 2 bis 4 x ED95) dosisunabhängig.

Populationsphar­makokinetische Modelle bestätigten diese Ergebnisse und weiteten sie bis 0,4 mg/kg (8 x ED95) aus. In der folgenden Tabelle sind die pharmakokinetischen Parameter nach der Verabreichung von Cisatracurium-Dosen von 0,1 und 0,2 mg/kg an gesunde, erwachsene chirurgische Patienten zusammengefasst.

Parameter	Bereich der Mittelwerte
Clearance	4,7 bis 5,7 ml/min/kg
Verteilungsvolumen im steady state	121 bis 161 ml/kg
Eliminationshal­bwertszeit	22 bis 29 min

Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetk von Cisatracurium zwischen älteren Patienten und jungen Erwachsenen. Auch das Erholungsprofil ist gleich.

Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen im Endstadium zeigt die Pharmakokinetik von Cisatracurium keine klinisch relevanten Unterschiede im Vergleich zu gesunden erwachsenen Patienten. Die Erholungsprofile sind ebenfalls unverändert.

Pharmakokinetik bei Verabreichung als Infusion

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cisatracurium nach einer Infusion entsprechen denen nach Verabreichung einer einzelnen Bolusinjektion. Das Erholungsprofil bei der Gabe von Cisatracurium als Infusion ist von der Dauer der Infusion unabhängig und entspricht dem nach Gabe einer einzelnen Bolusinjektion.

Pharmakokinetik bei Intensivpatienten

Wird Cisatracurium Intensivpatienten als länger dauernde Infusion verabreicht, entspricht die Pharmakokinetik der, die man bei Gabe als Infusion oder Bolusinjektion an gesunde erwachsene chirurgische Patienten erhält. Das Erholungsprofil nach Cisatracurium-Infusionen ist auch bei Intensivpatienten unabhängig von der Infusionsdauer.

Die Konzentrationen an Metaboliten sind bei Intensivpatienten mit abnormer renaler und/oder hepatischer Funktion (siehe Abschnitt 4.4.) erhöht. Diese Metaboliten tragen nicht zur neuromuskulären Blockade bei.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aussagekräftige Studien zur akuten Toxizität von Cisatracurium konnten nicht durchgeführt werden. Toxizitätssymptome siehe Abschnitt 4.9.

Sub-akute Toxizität:

Studien mit wiederholter Verabreichung an Hunde und Affen über drei Wochen hinweg ergaben keine spezifischen toxischen Symptome.

Mutagenität

Cisatracurium war in einem mikrobiellen in vitro-Test bei Konzentrationen bis zu 5000 pg/Versuchsplat­te nicht mutagen.

Bei einem zytogenetischen in vivo-Test bei Ratten wurden nach s.c.-Verabreichung von Dosen bis zu 4 mg/kg keine signifikanten chromosomalen Abnormalitäten beobachtet.

Cisatracurium war in Konzentrationen von 40 ^g/ ml und mehr in einem in vitro-Mutagenitätstest mit Mauslymphomzellen mutagen.

Dieser einzelne positive Befund bei einem Arzneistoff, der nicht häufig und/oder nur kurzfristig verabreicht wird, ist von fragwürdiger klinischer Relevanz.

Karzinogenität

Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt. In Reproduktionsstu­dien an Ratten wurden keine Auswirkungen von Cisatracurium auf die foetale Entwicklung beobachtet.

Lokale Verträglichkeit

Das Ergebnis eines Versuches zur intraarteriellen Applikation bei Kaninchen ergab, dass Cisatracurium-Injektionslösung gut vertragen wird. Es wurden keine mit dem Arzneistoff in Zusammenhang stehenden Veränderungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzolsulfonsäure 1% (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Der Abbau von Cisatracurium-Besilat erfolgt nachgewiesen schneller in Ringer-Laktatlösung und 5% Dextrose und Ringer-Laktatlösung als in den in Abschnitt 6.6 angeführten Infusionsflüssig­keiten.

Es wird daher empfohlen, Ringer-Laktatlösung sowie 5% Dextrose und Ringer-Laktatlösung nicht als Verdünnungsmittel bei der Vorbereitung von Cisatracurium für die Infusion zu verwenden.

Da Cisatracurium nur in sauren Lösungen stabil ist, darf es nicht mit alkalischen Lösungen, z. B. Thiopental-Natrium, in derselben Spritze gemischt oder durch dieselbe Nadel verabreicht werden. Cisatracurium ist nicht kompatibel mit Ketorolac, Trometamol oder Propofol-Injektionsemulsion.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit vor Verdünnung: 24 Monate.

Haltbarkeit nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 5°C und 25 °C bei Konzentrationen von 0,1 und 2mg/ml in PVC-und Nicht-PVC-Infusionsbeutel (siehe Abschnitt 6.6 Hinweise zur Handhabung) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der

Anwendung verantwortlich. Die gebrauchsfertige Zubereitung sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden, außer, die Verdünnung erfolge in kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Glas-Durchstechflaschen (Typ I) mit Gummistöpsel und Flip-Off-Verschluss aus Aluminium.

Cisatracurium Accord 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung:

2,5 ml Durchstechflasche enthält 5 mg Cisatracurium (als Cisatracurium-Besilat) und wird in Packungsgrößen von 1 oder 5 Durchstechflas­chen geliefert 5 ml Durchstechflasche enthält 10 mg Cisatracurium (als Cisatracurium-Besilat) und wird in

Packungsgrößen von 1 oder 5 Durchstechflas­chen geliefert

10 ml Durchstechflasche enthält 20 mg Cisatracurium (als Cisatracurium-Besilat) und wird in

Packungsgrößen von 1 oder 5 Durchstechflas­chen geliefert

25 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Cisatracurium (als Cisatracurium-Besilat) und wird in

Packungsgrößen von 1 oder 2 Durchstechflas­chen geliefert

Cisatracurium Accord 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung:

30 ml Durchstechflasche enthält 150 mg Cisatracurium (als Cisatracurium-Besilat) und wird in Packungsgrößen von 1 oder 5 Durchstechflas­chen geliefert

ES WERDEN MÖGLICHERWEISE NICHT ALLE PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN VERKEHR GEBRACHT

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Produkt ist nur fürden Einmalgebrauch vorgesehen.

Nur klare, nahezu farblose bzw. leicht gelbliche/grünlich-gelbliche Lösung verwenden. Das Produkt muss vor Verwendung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Falls sich das Erscheinungsbild des Produktes verändert hat oder der Behälter beschädigt ist, muss das Produkt entsorgt werden.

Die chemische und physikalische Stabilität einer verdünnten Cisatracurium-Injektion wurde für 24 Stunden bei 5°C und 25 °C bei Konzentrationen von 0,1 und 2mg/ml in den folgenden Infusionsflüssig­keiten nachgewiesen, im PVC- und Nicht-PVC-Infusionsbeutel:

Natriumchlorid-Lösung (0,9% w/v) für die intravenöse Infusion. Glukose-Lösung (5% w/v) für die intravenöse Infusion. Natriumchlorid-Lösung (0,18% w/v) und Glukose-Lösung (4% w/v) für die intravenöse Infusion Natriumchlorid-Lösung (0,45% w/v) und Glukose-Lösung (2,5% w/v) für die intravenöse Infusion.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

Da das Produkt keine antimikrobiellen Konservierungsstof­fe enthält, soll die Verdünnung unmittelbar vor dem Gebrauch erfolgen bzw. die verdünnte Lösung wie in Abschnitt 6.3. beschrieben aufbewahrt werden.

Cisatracurium war mit folgenden häufig perioperativ eingesetzten Arzneimitteln kompatibel, wenn es unter Bedingungen gemischt wurde, die eine Gabe in eine laufende intravenöse Infusion über ein Y-förmiges Verbindungsstück simulierten: Alfentanilhydrochlo­rid, Droperidol, Fentanylcitrat,

Midazolamhydrochlo­rid und Sulfentanilcitrat. Falls andere Arzneimittel durch dieselbe Dauerkanüle verabreicht werden wie dieses Arzneimittel, wird empfohlen, dass jedes Arzneimittel mit einer ausreichenden Menge einer entsprechenden intravenösen Flüssigkeit durchgespült wird, z.B. Natriumchlorid-Lösung für die intravenöse Infusion (0,9% w/v).

Wie bei anderen intravenös verabreichten Arzneimitteln sollte bei Auswahl einer kleinen Vene als Injektionsstelle Cisatracurium mit einer entsprechenden intravenösen Flüssigkeit durch die Vene gespült werden, z.B. Natriumchlorid-Lösung für die intravenöse Infusion (0,9% w/v).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Zul. Nr.:

Cisatracurium Accord 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösun­g: 136125

Cisatracurium Accord 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösun­g: 136126

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10.04.2015

Datum der Verlängerung der Zulassung: 06.10.2019

Mehr Informationen über das Medikament Cisatracurium Accord 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136125
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande