Ceftriaxon AptaPharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Ceftriaxon AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Ceftriaxon AptaPharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ceftriaxon AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

1 Durchstechflasche enthält 1 g Ceftriaxon als Ceftriaxon-Dinatrium.

Ceftriaxon AptaPharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

1 Durchstechflasche enthält 2 g Ceftriaxon als Ceftriaxon-Dinatrium.

Ceftriaxon AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung 1 Durchstechflasche enthält etwa 82,8 mg (3,6 mmol) Natrium.

Ceftriaxon AptaPharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung 1 Durchstechflasche enthält etwa 165,6 mg (7,2 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer lnjektions-/Infusionslösung

pH-Wert und Osmolalität:

Ceftriaxon AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Ceftriaxon AptaPharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Verdünnungsmittel	pH-Wert	Osmolalität (mOsmol/Kg)
3,5 mL 1% Lidocain	6,79	1027
10 mL WFI*	6,83	385
10 mL WFI* + 10 mL WFI*	6,77	213

*Wasser für Injektionszwecke

Fast weißes oder gelbliches Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ceftriaxon AptaPharma wird zur Behandlung der nachfolgend genannten Infektionen bei

Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern, einschließlich Neugeborenen (ab der Geburt) angewendet:

Bakterielle Meningitis Ambulant erworbene Pneumonie lm Krankenhaus erworbene Pneumonie Akute Otitis media Infektionen im Bauchraum Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) Infektionen der Knochen und Gelenke Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes Gonorrhoe Syphilis Bakterielle Endokarditis

Ceftriaxon AptaPharma kann angewendet werden:

Zur Behandlung akuter Exazerbationen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung bei Erwachsenen. Zur Behandlung einer disseminierten Lyme-Borreliose (Früh- und Spätstadium [II + III]) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern einschließlich Neugeborenen ab einem Alter von 15 Tagen. Zur präoperativen Infektionsprop­hylaxe bei Operationen. Zur Behandlung neutropenischer Patienten mit Fieber bei Verdacht auf eine bakteriell bedingte Infektion. Zur Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die in Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder bei der dieser Verdacht besteht.

Ceftriaxon AptaPharma soll zusammen mit anderen Antibiotika verabreicht werden, wann immer das mögliche Erregerspektrum nicht von seinem Anwendungsbereich abgedeckt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Offizielle Richtlinien für den sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sollen berücksichtigt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis hängt vom Schweregrad, der Empfindlichkeit, der Lokalisation und der Art der Infektion sowie vom Alter und der Leber- und Nierenfunktion des Patienten ab.

Die in den nachfolgenden Tabellen empfohlenen Dosen sind allgemein empfohlene Dosen in den jeweiligen Indikationen. Bei besonders schweren Fällen sollen Dosierungen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsbereiches berücksichtigt werden.

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre ( > 50 kg)

Ceftriaxon-Dosis*	Häufigkeit der Behandlung	lndikationen
1 – 2 g	Einmal täglich	Ambulant erworbene Pneumonie
		Akute Exazerbationen von COPD
		Infektionen im Bauchraum
		Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)
2 g	Einmal täglich	lm Krankenhaus erworbene Pneumonie
		Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes
		Infektionen der Knochen und Gelenke
2 – 4 g	Einmal täglich	Behandlung neutropenischer Patienten mit Fieber bei Verdacht auf eine bakteriell bedingte Infektion
		Bakterielle Endokarditis
		Bakterielle Meningitis

* Bei dokumentierter Bakteriämie sollen Dosen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsbereiches berücksichtigt werden.

* * Bei Dosen von mehr als 2 g täglich kann eine zweimal tägliche Anwendung (12-stündig) in Erwägung gezogen werden.

Anwendungsgebiete für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre (£50 kg) mit besonderen Dosierungsempfeh­lungen:

Akute Otitis media

Ceftriaxon AptaPharma 1 – 2 g kann intramuskulär als Einzeldosis verabreicht werden. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Ceftriaxon bei schwerkranken Patienten oder bei Versagen der vorherigen Behandlung wirksam sein kann, wenn es für 3 Tage in einer Dosis von 1 – 2 g pro Tag intramuskulär verabreicht wird.

Präoperative Infektionsprop­hylaxe bei Operationen 2 g als Einzelgabe vor der Operation.

Gonorrhoe

500 mg als intramuskuläre Einzeldosis.

Syphilis

Die allgemein empfohlene Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g einmal täglich, erhöht auf 2 g einmal täglich bei Neurosyphilis für 10 – 14 Tage. Die Dosierungsempfeh­lungen bei Syphilis, einschließlich Neurosyphilis, basieren auf begrenzten Daten. Nationale oder lokale Leitlinien sind zu beachten.

Disseminierte Lyme-Borreliose (Früh- und Spätstadium [II +III])

2 g einmal täglich für 14 – 21 Tage. Die Empfehlungen zur Behandlungsdauer sind unterschiedlich und nationale oder lokale Leitlinien sind zu berücksichtigen.

Kinder

Neugeborene, Säuglinge und Kinder im Alter von 15 Tagen bis 12 Jahren (< 50 kg)

Kinder mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr erhalten die für Erwachsene übliche Dosis.

Ceftriaxon-Dosis*	Häufigkeit der Behandlung	Indikationen
50 – 80 mg/kg	Einmal täglich	Infektionen im Bauchraum
		Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)
		Ambulant erworbene Pneumonie
		lm Krankenhaus erworbene Pneumonie
50 – 100 mg/kg (max. 4 g)	Einmal täglich	Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes
		Infektionen der Knochen und Gelenke
		Behandlung neutropenischer Patienten mit Fieber bei Verdacht auf eine bakteriell bedingte Infektion
80 – 100 mg/kg (max. 4 g)	Einmal täglich	Bakterielle Meningitis
100 mg/kg (max. 4 g)	Einmal täglich	Bakterielle Endokarditis

* Bei dokumentierter Bakteriämie sollen Dosen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsbereiches berücksichtigt werden.

* * Bei Dosen von mehr als 2 g täglich kann eine zweimal tägliche Anwendung (12-stündig) in Erwägung gezogen werden.

Anwendungsgebiete für Neugeborene, Säuglinge und Kinder im Alter von 15 Tagen bis 12 Jahren (< 50 kg) mit besonderen Dosierungsempfeh­lungen:

Akute Otitis media

Als Anfangsbehandlung einer akuten Otitis media kann eine Einzeldosis Ceftriaxon AptaPharma 50 mg/kg intramuskulär verabreicht werden. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Ceftriaxon AptaPharma bei schwerkranken Kindern oder bei Versagen der Erstbehandlung wirksam sein kann, wenn es für 3 Tage in einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag intramuskulär verabreicht wird.

Präoperative Infektionsprop­hylaxe bei Operationen

50 – 80 mg/kg als Einzeldosis vor der Operation.

Syphilis

Die allgemein empfohlene Dosis liegt bei 75 – 100 mg/kg (max. 4 g) einmal täglich für 10 – 14 Tage. Die Dosierungsempfeh­lungen bei Syphilis, einschließlich Neurosyphilis, basieren auf sehr begrenzten Daten. Nationale oder lokale Leitlinien sind zu beachten.

Disseminierte Lyme-Borreliose (Früh-[II] und Spätstadium [III])

50 – 80 mg/kg einmal täglich für 14 – 21 Tage. Die Empfehlungen zur Behandlungsdauer sind unterschiedlich und nationale oder lokale Leitlinien sind zu beachten.

Neugeborene 0 – 14 Tage

Ceftriaxon AptaPharma ist bei Frühgeborenen bis zu einem postmenstruellen Alter von 41 Wochen

(Gestationsalter + chronologisches Alter) kontraindiziert.

Ceftriaxon-Dosis*	Häufigkeit der Behandlung	Indikationen
20 – 50 mg/kg	Einmal täglich	Infektionen im Bauchraum
		Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes
		Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)
		Ambulant erworbene Pneumonie
		lm Krankenhaus erworbene Pneumonie
		Infektionen der Knochen und Gelenke
		Behandlung neutropenischer Patienten mit Fieber bei Verdacht auf eine bakteriell bedingte Infektion
50 mg/kg	Einmal täglich	Bakterielle Meningitis
		Bakterielle Endokarditis

* Bei dokumentierter Bakteriämie sollen Dosen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsbereiches berücksichtigt werden.

Eine tägliche Maximaldosis von 50 mg/kg ist nicht zu überschreiten.

Anwendungsgebiete für Neugeborene im Alter von 0 – 14 Tagen mit besonderen Dosierungsempfeh­lungen:

Akute Otitis media

Als Anfangsbehandlung einer akuten Otitis media kann eine Einzeldosis Ceftriaxon AptaPharma 50 mg/kg intramuskulär verabreicht werden.

Präoperative Infektionsprop­hylaxe bei Operationen

20 – 50 mg/kg als Einzeldosis vor der Operation.

Syphilis

Die allgemein empfohlene Dosis liegt bei 50 mg/kg einmal täglich für 10 – 14 Tage. Die Dosierungsempfeh­lungen bei Syphilis, einschließlich Neurosyphilis, basieren auf sehr begrenzten Daten. Nationale oder lokale Leitlinien sind zu beachten.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Wie bei Antibiotikabe­handlungen im Allgemeinen ist die Verabreichung von Ceftriaxon noch 48 – 72 Stunden, nachdem der Patient kein Fieber mehr hat oder die Eradikation der Bakterien nachgewiesen ist, fortzuführen.

Ältere Patienten

Die für Erwachsene empfohlenen Dosierungen bedürfen im Fall von geriatrischen Patienten keiner Anpassung, sofern die Nieren- und Leberfunktionen zufriedenstellen­d sind.

Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Die vorliegenden Daten lassen keine Notwendigkeit für eine Dosisanpassung bei leichter oder mittelschwerer Leberfunktion­sstörung erkennen, sofern die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist.

Es liegen keine Daten aus Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung besteht keine Notwendigkeit, die Dosierung von Ceftriaxon herabzusetzen, sofern die Leberfunktion nicht beeinträchtigt ist. Nur in Fällen von präterminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) darf die Ceftriaxon-Tagesdosis 2 g nicht überschreiten.

Bei Dialysepatienten ist im Anschluß an die Dialyse keine zusätzliche Verabreichung erforderlich. Ceftriaxon wird nicht durch Peritoneal- oder Hämodialyse entfernt. Eine engmaschige klinische Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit wird angeraten.

Patienten mit schwerer Nieren- und Leberfunktion­sstörung

Bei gleichzeitiger schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz wird eine engmaschige klinische Kontrolle der Sicherheit und Wirksamkeit empfohlen.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Die Anwendung von Ceftriaxon AptaPharma wird entweder als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten (bevorzugte Art der Anwendung) oder als langsame intravenöse Injektion über 5 Minuten durchgeführt. Intermittierende intravenöse Injektionen sind vorzugsweise in größere Venen über 5 Minuten zu verabreichen. Bei Säuglingen und Kindern bis zu 12 Jahren sind intravenöse Dosen von 50 mg/kg und mehr als Infusion zu verabreichen. Bei Neugeborenen sind intravenöse Dosen über einen Zeitraum von 60 Minuten zu verabreichen, um das potenzielle Risiko einer Bilirubin-Enzephalopathie zu verringern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die intramuskuläre Anwendung ist in Betracht zu ziehen, wenn die intravenöse Anwendung nicht möglich oder für den Patienten weniger geeignet ist. Dosen über 2 g sind intravenös anzuwenden.

Ceftriaxon ist kontraindiziert bei Neugeborenen (^ 28 Tage), die eine Behandlung mit intravenösen calciumhaltigen Lösungen einschließlich calciumhaltiger Dauerinfusionen z.B. im Rahmen der parenteralen Ernährung benötigen (oder bei denen zu erwarten ist, dass sie eine solche Behandlung benötigen werden), weil das Risiko einer Ausfällung von Ceftriaxon-Calcium besteht (siehe Abschnitt 4.3).

Lösungsmittel, die Calcium enthalten, wie z.B. Ringer- oder Hartmann-Lösung dürfen nicht für die Rekonstitution von Ceftriaxon oder für die weitere Verdünnung einer rekonstituierten Ceftriaxon-Lösung für die intravenöse Anwendung verwendet werden, weil sich Ausfällungen bilden können. Ceftriaxon-Calcium-Ausfällungen können sich auch bilden, wenn Ceftriaxon mit calciumhaltigen Lösungen in derselben Infusionsleitung vermischt wird. Ceftriaxon darf daher nicht mit calciumhaltigen Lösungen gemischt oder gleichzeitig verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 6.2).

Als präoperative Infektionsprop­hylaxe bei Operationen ist Ceftriaxon 30 – 90 Minuten vor der Operation anzuwenden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Zur intramuskulären Anwendung.

Ceftriaxon AptaPharma kann als tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Intramuskuläre Injektionen sind in einen großen Muskel zu verabreichen und nicht mehr als 1 g sind an einer Stelle zu injizieren.

Wenn eine Lidocainlösung als Lösungsmittel verwendet wird, darf die resultierende Lösung auf keinen Fall intravenös angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Es sind die Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Lidocain zu beachten.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ceftriaxon, ein anderes Cephalosporin oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile. Schwere Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion) gegen irgendein anderes Betalaktam-Antibiotikum (Penicilline, Monobaktame und Carbapeneme).

Ceftriaxon ist kontraindiziert bei:

Frühgeborenen bis zu einem postmenstruellen Alter von 41 Wochen (Gestationsalter + chronologisches Alter)* Termingerecht entbundenen Neugeborenen (bis zu einem Alter von 28 Tagen):

– mit Hyperbilirubinämie, Gelbsucht oder Hypoalbuminämie oder Azidose, weil bei diesen Zuständen die Bilirubinbindung wahrscheinlich gestört ist*

– wenn sie eine intravenöse Calcium-Behandlung oder calciumhaltige Infusionen benötigen (oder voraussichtlich benötigen werden), wegen der Gefahr der Ausfällung eines Ceftriaxon-Calcium-Salzes (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 6.2).

* In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ceftriaxon Bilirubin aus seiner Serum-AlbuminBindung verdrängen kann, was ein mögliches Risiko für eine Bilirubin-Enzephalopathie bei diesen Patienten darstellt.

Vor der intramuskulären Injektion von Ceftriaxon, bei der eine Lidocainlösung als Lösungsmittel verwendet wird, müssen die Gegenanzeigen für Lidocain ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Siehe hierzu die Informationen in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Lidocain, vor allem die Gegenanzeigen.

Lidocain-haltige Ceftriaxon-Lösungen dürfen auf keinen Fall intravenös angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichke­itsreaktionen

Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika wurden schwerwiegende und mitunter tödlich verlaufende Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten von schweren Überempfindlichke­itsreaktionen muss die Behandlung mit Ceftriaxon sofort abgebrochen und geeignete Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden. Vor Beginn einer Behandlung ist der Patient sorgfältig nach schweren Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Ceftriaxon, andere Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika in der Krankheitsges­chichte zu befragen. Bei Patienten mit nicht-schwerwiegenden Überempfindlichke­itsreaktionen gegen andere Betalaktam-Antibiotika in ihrer Vorgeschichte soll Ceftriaxon mit Vorsicht angewendet werden.

lm Zusammenhang mit einer Behandlung mit Ceftriaxon ist über schwere kutane Nebenwirkungen (Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse) und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können, berichtet worden; die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkung mit calciumhaltigen Produkten

Es wurden Fälle von tödlich verlaufenden Reaktionen mit Calcium-Ceftriaxon-Ausfällungen in den Lungen und Nieren von Frühgeborenen und Neugeborenen, die jünger als 1 Monat waren, beschrieben. In mindestens einem dieser Fälle wurden Ceftriaxon und Calcium zu verschiedenen Zeiten und über unterschiedliche Infusionsleitungen verabreicht. In den zur Verfügung stehenden wissenschaftlichen Daten gibt es keine Meldungen über bestätigte Ausfällungen in den Gefäßen von Patienten außer Neugeborenen, die mit Ceftriaxon- und Calcium-haltigen Lösungen oder anderen Calcium-haltigen Produkten behandelt wurden. In-vitro-Studien belegten, dass bei Neugeborenen das Risiko für eine Ausfällung von Ceftriaxon-Calcium im Vergleich zu anderen Altersgruppen erhöht ist.

Bei Patienten aller Altersgruppen darf Ceftriaxon auf keinen Fall mit calciumhaltigen Lösungen für die intravenöse Anwendung gemischt oder gleichzeitig verabreicht werden, auch nicht über verschiedene Infusionslinien oder über Infusionszugänge an verschiedenen Stellen des Körpers. Bei Patienten älter als 28 Tage können Ceftriaxon und Calcium-haltige Lösungen jedoch nacheinander verabreicht werden, wenn Infusionszugänge an verschiedenen Stellen des Körpers eingesetzt werden oder wenn die Infusionsleitungen zwischen den Infusionen ausgetauscht oder gründlich mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden, um Ausfällungen zu vermeiden. Bei Patienten, die Calcium-haltige Dauerinfusionen zur parenteralen Ernährung (TPN-Lösungen) erhalten, ist zu erwägen, eine alternative antibiotische Behandlung ohne vergleichbares Risiko der Präzipitation einzusetzen. Wenn die Anwendung von Ceftriaxon bei Patienten mit parenteraler Ernährung erforderlich ist, können die Lösungen zur parenteralen Ernährung (TPN-Lösungen) gleichzeitig mit Ceftriaxon verabreicht werden, jedoch nur über verschiedene intravenöse Zugänge an verschiedenen Stellen des Körpers. Alternativ kann die Infusion der TPN-Lösung für die Dauer der Ceftriaxon-Infusion unterbrochen werden und die Infusionsleitungen zwischen den Lösungen gespült werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.8, 5.2 und 6.2).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceftriaxon bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern wurde für die in „Dosierung und Art der Anwendung" (siehe Abschnitt 4.2) beschriebenen Dosierungen festgestellt. In Studien konnte gezeigt werden, dass Ceftriaxon wie einige andere Cephalosporine Bilirubin von Serumalbumin verdrängen kann.

Ceftriaxon ist kontraindiziert bei Neugeborenen und Frühgeborenen, bei denen ein Risiko für eine Bilirubin-Enzephalopathie besteht (siehe Abschnitt 4.3).

Immunvermittelte hämolytische Anämie

Eine immunvermittelte hämolytische Anämie wurde bei Patienten beobachtet, die Antibiotika der Cephalosporin-Klasse einschließlich Ceftriaxon erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8). Schwere Fälle einer hämolytischen Anämie, einschließlich Todesfällen, wurden während der Behandlung sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern berichtet.

Wenn ein Patient unter Ceftriaxon eine Anämie entwickelt, ist die Diagnose einer mit Cephalosporinen assoziierten Anämie in Betracht zu ziehen und Ceftriaxon bis zur Abklärung der Ursache abzusetzen.

Langzeitbehan­dlung

Bei längerer Behandlungsdauer ist in regelmäßigen Abständen ein großes Blutbild durchzuführen.

Colitis/vermehrtes Wachstum von nicht-empfindlichen Mikroorganismen

Bei fast allen Antibiotika, einschließlich Ceftriaxon, wurde über Fälle von Antibiotika-assoziierter Colitis und pseudomembranöser Colitis berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Diese Diagnose muss daher unbedingt bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine Diarrhö während oder im Anschluß an die Anwendung von Ceftriaxon auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Ein Abbruch der Behandlung mit Ceftriaxon und die Einleitung einer spezifisch gegen Clostridium difficile gerichteten Therapie müssen in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht verabreicht werden.

Superinfektionen mit nicht-empfindlichen Mikroorganismen können wie auch bei anderen Antibiotika auftreten.

Schwere Nieren- und Leberinsuffizienz

Bei schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz wird eine engmaschige Überwachung von Sicherheit und Wirksamkeit angeraten (siehe Abschnitt 4.2).

Beeinflussung serologischer Testmethoden

Unter Behandlung mit Ceftriaxon kann der Coombs-Test falsch-positiv ausfallen. Tests auf Galaktosämie können unter Ceftriaxon ebenfalls falsch-positiv ausfallen (siehe Abschnitt 4.8).

Ebenso können nicht-enzymatische Methoden zur Harnglukosebes­timmung ein falsch-positives Resultat ergeben. Deshalb ist die Harnglukose unter der Therapie mit Ceftriaxon enzymatisch zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.8).

In Anwesenheit von Ceftriaxon kann der Blutzuckerwert bei manchen

Blutzuckerüber­wachungssyste­men fälschlicherweise als zu niedrig eingeschätzt werden. Siehe hierzu die Gebrauchsinfor­mation des Überwachungssys­tems. Alternative Testmethoden sind, wenn möglich anzuwenden.

Antibakterielles Spektrum

Das Spektrum der antibakteriellen Aktivität von Ceftriaxon ist begrenzt und ist gegebenenfalls nicht für die Verwendung als Monotherapie zur Behandlung einiger Infektionsarten geeignet, es sei denn, der Erreger wurde bereits bestätigt (siehe Abschnitt 4.2). Bei polymikrobiellen Infektionen, bei denen zu den vermuteten Erregern Organismen gehören, die gegenüber Ceftriaxon resistent sind, ist die Verabreichung eines zusätzlichen Antibiotikums zu berücksichtigen.

Die Anwendung von Lidocain

Wird Lidocain-Lösung als Lösungsmittel verwendet, dürfen die Ceftriaxon-Lösungen nur intramuskulär injiziert werden.

Vor der Anwendung sind die Gegenanzeigen von Lidocain, Warnhinweise und andere relevante Informationen, wie in der Fachinformation von Lidocain aufgeführt, zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.3). Die lidocainhältige Lösung darf auf keinen Fall intravenös verabreicht werden.

Cholelithiasis

Werden im Ultraschall Schatten beobachtet, ist an die Möglichkeit von Ceftriaxon-Calcium-Ausfällungen zu denken. Schatten, die irrtümlicherweise als Gallensteine gedeutet wurden, wurden bei Ultraschallun­tersuchungen der Gallenblase festgestellt. Sie wurden mit größerer Häufigkeit unter Ceftriaxon-Dosen ab 1 g pro Tag beobachtet. Bei Kindern und Jugendlichen ist besondere Vorsicht geboten. Nach Beendigung der Behandlung mit Ceftriaxon verschwinden diese Ausfällungen. Diese Befunde waren in seltenen Fällen von Symptomen begleitet. In Fällen, bei denen Symptome auftreten, wird eine konservative, nicht-chirurgische Behandlung empfohlen, und der Arzt soll auf der Basis einer speziellen Risikoabschätzung, das Absetzen von Ceftriaxon in Erwägung ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Cholestase

Fälle von möglicherweise cholestatisch bedingter Pankreatitis sind bei Patienten berichtet worden, die mit Ceftriaxon behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Patienten hatten Risikofaktoren für eine Cholestase und für Gallen-Sludge, z.B. eine umfangreiche Vorbehandlung, eine schwere Erkrankung oder eine vollständige parenterale Ernährung. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass von Ceftriaxon herrührende Ausfällungen in der Gallenblase als Auslöser oder Cofaktoren wirken.

Nephrolithiasis

Fälle von Nephrolithiasis, die nach Abbruch der Behandlung mit Ceftriaxon reversibel sind, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei symptomatischen Fällen soll ein Ultraschall gemacht werden. Die Anwendung bei Patienten mit Nephrolithiasis in der Vorgeschichte oder mit Hyperkalzurie soll vom Arzt einer speziellen Risiko-Nutzen-Abschätzung unterzogen werden.

Jarisch-Herxheimer-Reaktion (JHR)

Bei einigen Patienten mit Spirochätenin­fektionen kann kurz nach Beginn der Behandlung mit Ceftriaxon eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion (JHR) auftreten. Die JHR hat normalerweise einen selbstlimitierenden Verlauf oder kann symptomatisch behandelt werden. Bei Auftreten einer derartigen Reaktion soll die Antibiotika-Behandlung nicht abgebrochen werden.

Enzephalopathie

Unter Anwendung von Ceftriaxon wurden Enzephalopathien berichtet (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei älteren Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) oder Störungen des zentralen Nervensystems. Bei Verdacht auf eine durch Ceftriaxon bedingte Enzephalopathie (z. B. vermindertes Bewusstsein, veränderte psychische Verfassung, Myoklonus, Krämpfe) sollte ein Absetzen von Ceftriaxon in Erwägung gezogen werden.

Natrium

Ceftriaxon AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 82,8 mg Natrium pro 1,0 g Dosis, entsprechend 4,15 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ceftriaxon AptaPharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Dieses Arzneimittel enthält 165,6 mg Natrium pro 2,0 g Dosis, entsprechend 8,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Lösungsmittel, die Calcium enthalten, wie Ringer- oder Hartmann-Lösung dürfen nicht für die Rekonstitution von Ceftriaxon AptaPharma oder für die weitere Verdünnung einer rekonstituierten Lösung für die intravenöse Anwendung verwendet werden, weil sich Präzipitate bilden können. Ceftriaxon-Calcium-Ausfällungen können sich auch bilden, wenn Ceftriaxon mit Calcium-haltigen Lösungen in derselben Infusionsleitung vermischt wird. Ceftriaxon darf nicht gleichzeitig mit Calcium-haltigen intravenösen Infusionslösungen, einschließlich Calcium-haltiger Dauerinfusionen, wie z.B. im Rahmen der parenteralen Ernährung, über ein Y-Verbindungsstück verabreicht werden.

Jedoch können bei Patienten mit Ausnahme von Neugeborenen Ceftriaxon und Calcium- haltige Lösungen nacheinander verabreicht werden, wenn die Infusionsleitungen zwischen den Infusionen gründlich mit einer verträglichen Lösung gespült werden. In-vitro-Studien mit Plasma von Erwachsenen und Plasma aus dem Nabelschnurblut von Neugeborenen haben ein erhöhtes Risiko der Ausfällung von Ceftriaxon-Calcium bei Neugeborenen ergeben (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 und 6.2).

Die gleichzeitige Einnahme oraler Antikoagulanzien kann die anti-Vitamin-K-Wirkung und das Blutungsrisiko erhöhen. Eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio) und die entsprechende Dosierungsanpassung des Vitamin-K-Antagonisten werden sowohl während, als auch nach der Behandlung mit Ceftriaxon empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Es besteht kein eindeutiger Nachweis dafür, dass die Nierentoxizität von Aminoglykosiden bei Verwendung mit Cephalosporinen erhöht wird. Die empfohlene Überwachung der Aminoglykosid­Konzentrationen (und der Nierenfunktion) in der klinischen Praxis ist in diesen Fällen strikt einzuhalten.

In einer In-vitro- Studie wurden unter der Kombination von Chloramphenicol und Ceftriaxon antagonistische Wirkungen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt.

Es liegen keine Berichte über Wechselwirkungen zwischen Ceftriaxon und oralen Calcium-haltigen Produkten oder Wechselwirkungen zwischen intramuskulär verabreichtem Ceftriaxon und Calciumhaltigen (intravenösen oder oralen) Produkten vor.

Unter Behandlung mit Ceftriaxon kann der Coombs-Test falsch-positiv ausfallen.

Tests auf Galaktosämie können unter Ceftriaxon, wie bei anderen Antibiotika, falsch-positiv ausfallen.

Ebenso können nicht-enzymatische Methoden zur Harnzuckerbes­timmung ein falsch-positives Resultat ergeben. Deshalb ist der Harnzucker unter der Therapie mit Ceftriaxon enzymatisch zu bestimmen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung hoher Dosen von Ceftriaxon und stark wirksamen Diuretika (wie Furosemid) wurde keine Störung der Nierenfunktion beobachtet.

Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid reduziert nicht die Elimination von Ceftriaxon.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ceftriaxon passiert die Plazentaschranke. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ceftriaxon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen hinsichtlich der embryonalen, fetalen, peri- oder postnatalen Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Ceftriaxon ist Schwangeren, besonders in den ersten drei Monaten, nur zu verordnen, wenn der therapeutische Nutzen die Risiken überwiegt.

Stillzeit

Ceftriaxon wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. In therapeutischen Dosen sind keine Wirkungen von Ceftriaxon beim gestillten Säugling zu erwarten, aber ein Risiko für Diarrhö und Pilzinfektionen der Schleimhäute kann nicht ausgeschlossen werden. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu berücksichtigen. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Ceftriaxon-Behandlung abgesetzt bzw. auf eine Ceftriaxon-Behandlung verzichtet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.

Fertilität

In Reproduktionsstu­dien wurden keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen für die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Unter der Behandlung mit Ceftriaxon können unerwünschte Wirkungen (z.B. Benommenheit) auftreten, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben können (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen für Ceftriaxon sind Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Diarrhö, Hautausschlag und eine Erhöhung der Leberenzyme.

Die Daten zur Bestimmung der Nebenwirkungshäu­figkeit von Ceftriaxon wurden in klinischen Studien erhoben.

Den Häufigkeitsangaben liegt folgende Klassifizierung zugrunde:

Sehr häufig (> 1/10);

Häufig (> 1/100 bis < 1/10);

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100);

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannta
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Mykose des Genitaltrakts	Pseudomembranöse Colitisb	Superinfektionb
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Eosinophilie Leukopenie Thrombozytopenie	Granulozytopenie Anämie Koagulopathie		Hämolytische Anämieb Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphylaktischer Schock Anaphylaktische Reaktion Anaphylaktoide Reaktion Überempfindlichke­itb Jarisch-Herxheimer-Reaktionb
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen Benommenheit	Enzephalopathie	Konvulsionen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths				Vertigo
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhöb weicher Stuhl	Übelkeit Erbrechen		Pankreatitisb Stomatitis Glossitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhte Leberenzymwerte			Gallenblasen-ausfällungb Kernikterus Hepatitisc Cholestatische Hepatitisb,c
Erkrankungen der Haut und des	Hautausschlag	Pruritus	Urtikaria	Stevens Johnson Syndromb Toxische epidermale

Unterhautzellge­webes				Nekrolyse Erythema multiforme Akute, generalisierte, exanthematische Pustulose Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)b
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Hämaturie Glukosurie	Oligurie Renale Ausfällungen (reversibel)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Phlebitis Schmerzen an der Injektionsstelle Fieber	Ödeme Schüttelfrost
Untersuchungen		Kreatinin-Wert im Blut erhöht		Coombs-Test falsch-positivb Galaktosämie-Test falsch-positivb Nichtenzymatische Methoden zur Glukosebestimmung falsch-positivb

a Basierend auf Meldungen nach der Zulassung. Da diese Reaktionen spontan von einer Patientengruppe unbekannter Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu schätzen, daher wird sie als unbekannt eingeordnet.

b Siehe Abschnitt 4.4

c Üblicherweise reversibel nach Absetzen von Ceftriaxon

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Meldungen über Diarrhö nach Anwendung von Ceftriaxon stehen möglicherweise im Zusammenhang mit Clostridium difficile. Eine angemessene Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr soll eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ceftriaxon-Calcium-Salz-Ausfällung

Selten wurden schwere und in einigen Fällen tödliche Nebenwirkungen bei Frühgeborenen und termingerecht entbundenen Neugeborenen (Alter < 28 Tage) gemeldet, die intravenös mit Ceftriaxon und Calcium behandelt wurden. In der Autopsie von Lunge und Nieren wurden Ausfällungen von Ceftriaxon-Calcium-Salz festgestellt. Das hohe Ausfällungsrisiko bei Neugeborenen ist durch ihr geringes Blutvolumen und die längere Halbwertszeit von Ceftriaxon im Vergleich mit Erwachsenen bedingt (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, und 5.2).

Ausfällungen in den Nieren wurden beobachtet, und zwar meistens bei Kindern, die entweder mit hohen Tagesdosen (z.B. > 80 mg/kg/Tag) oder Gesamtdosen von über 10 g behandelt worden waren und noch andere Risikofaktoren aufwiesen (z.B. verminderte Flüssigkeitszufuhr, Bettlägerigkeit usw.). Diese können mit oder ohne Symptome auftreten, können zu Niereninsuffizienz und Anurie führen und sind nach Absetzen von Ceftriaxon reversibel (siehe Abschnitt 4.4).

Ausfällungen von Ceftriaxon-Calcium-Salz in der Gallenblase wurden vor allem bei Patienten beobachtet, die mit Dosen über der empfohlenen Standarddosis behandelt wurden. Bei Kindern wurde in prospektiven Studien gezeigt, daß die Inzidenz der Ausfällungen bei intravenöser Verabreichung variabel ist – über 30 % in einigen Studien. Bei langsamer Infusion (20 – 30 Minuten) scheint die Inzidenz niedriger zu sein. Die Ausfällungen verlaufen meist asymptomatisch, aber in seltenen Fällen wurden sie von klinischen Symptomen begleitet, wie Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In diesen Fällen wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Nach

Absetzen von Ceftriaxon sind die Ausfällungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung können die Symptome Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auftreten. Ceftriaxon-Konzentrationen können mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht gesenkt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot. Zur Behandlung von Patienten nach Überdosierung werden symptomatische Maßnahmen empfohlen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Cephalosporine der 3. Generation.

ATC-Code: J01DD04

Wirkmechanismus

Ceftriaxon hemmt die Zellwandsynthese nach Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs).

Hieraus resultiert eine Unterbrechung der Zellwand-(Peptidoglykan-) Biosynthese, die zur Lyse und damit zum Tod der Bakterienzelle führt.

Resistenz

Die bakterielle Resistenz gegen Ceftriaxon kann auf einem oder mehreren der folgenden Mechanismen beruhen:

Hydrolyse durch Betalaktamasen, einschließlich Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (ESBLs), Carbapenemasen und AmpC-Enzymen, die bei bestimmten aeroben Gram-negativen Bakterienspezies induziert oder stabil dereprimiert werden können; verminderte Affinität von Penicillin-bindenden Proteinen für Ceftriaxon; Impermeabilität der äußeren Membran in Gram-negativen Mikroorganismen; bakterielle Efflux-Pumpen.

Grenzwerte bei Empfindlichke­itstests

Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden die folgenden Grenzwerte der minimalen Hemmkonzentration (MHK) festgelegt:

Erreger	Verdünnungstest (MHK, mg/l)
	Empfindlich	Resistent
Enterobacteriales	< 1	> 2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C und G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	< 0,5 c	> 2

Streptokokken der Viridans-Gruppe	< 0,5	> 0,5
Haemophilus influenzae	< 0,12 c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	< 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	< 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	< 0,12 c	> 0,12
Nicht Spezies-bezogen	< 1 d	> 2

a Empfindlichkeit abgeleitet von der Cefoxitin-Empfindlichkeit. b Empfindlichkeit abgeleitet von der Penicillin-Empfindlichkeit.

c Isolate mit einer Ceftriaxon-MHK über dem Grenzwert für Empfindlichkeit sind selten und sollen, wenn sie gefunden werden, erneut geprüft und, falls bestätigt, an ein Referenzlabor geschickt werden.

d Grenzwerte gelten für eine tägliche intravenöse Dosis von 1 g x 1 und eine hohe Dosis von mindestens 2 g x 1.

Klinische Wirksamkeit gegen spezielle Erreger

Die Prävalenz erworbener Resistenzen einzelner Spezies kann geographisch und im zeitlichen Verlauf variieren. Daher sind, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, lokale Informationen über die Resistenzlage wünschenswert. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Ceftriaxon zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich ist, ist der Rat eines Experten einzuholen.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Gram-positive Aerobier

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) 1

Staphylococci coagulase-negativ (Methicillin-sensibel) 1

Streptococcus pyogenes (Gruppe A)

Streptococcus agalactiae (Gruppe B)

Streptococcus pneumoniae

Viridans Gruppe Streptococci

Gram-negative Aerobier

Borrelia burgdorferi

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria menigitidis

Proteus mirabilis

Providencia spp.

Treponema pallidum

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Gram-positive Aerobier

Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis +

Gram-negative Aerobier

Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli % Klebsiella pneumoniae % Klebsiella oxytoca % Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens

Anaerobier

Bacteroides spp.

Fusobacterium spp.

Peptostreptococ­cus spp. Clostridium perfringens

Von Natur aus resistente Spezies

Gram-positive Aerobier Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Gram-negative Aerobier Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobier

Clostridium difficile

Andere

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

Ureaplasma urealyticum

Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Ceftriaxon resistent.

Resistenzraten > 50 % in mindestens einer Region.

ESBL-produzierende Stämme sind immer resistent.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Intravenöse Verabreichung

Nach einer intravenösen Bolusgabe von 500 mg und 1 g Ceftriaxon werden maximale Ceftriaxon-Plasmakonzentra­tionen von im Mittel 120 bzw. 200 mg/l erreicht. Nach intravenöser Infusion von Ceftriaxon 500 mg, 1 g und 2 g liegen die Ceftriaxon-Konzentrationen im Plasma bei etwa 80, 150 und 250 mg/l.

Intramuskuläre Verabreichung

Nach intramuskulärer Injektion sind die maximalen Ceftriaxon- Plasmakonzentra­tionen im Mittel etwa halb so groß wie nach intravenöser Verabreichung einer äquivalenten Dosis. Die maximale Plasmakonzentration nach einer einmaligen intramuskulären Dosis von 1 g beträgt etwa 81 mg/l und wird 2 – 3 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Fläche unter der Plasmakonzentra­tionsZeitkurve nach intramuskulärer Verabreichung ist äquivalent zu der Fläche, die nach intravenöser Gabe einer äquivalenten Dosis gemessen wird.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Ceftriaxon liegt zwischen 7 und 12 Litern. Konzentrationen, die weit über den minimalen Hemmkonzentrationen der wichtigsten Erreger lagen, konnten im Gewebe einschließlich Lunge, Herz, Gallentrakt/Leber, Mandeln, Mittelohr, Nasenschleimhaut, Knochen sowie in Liquor, Pleura-, Prostata- und Synovialflüssig­keiten gemessen werden. Nach wiederholter Gabe wird ein Anstieg der mittleren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 8 – 15 % beobachtet; der Steady State wird in den meisten Fällen, je nach Applikationsart, innerhalb von 48 –72 Stunden erreicht.

Penetration in bestimmte Gewebe

Ceftriaxon geht in die Meningen über. Die Penetration ist am höchsten, wenn die Meningen entzündet sind. Im Liquor von Patienten mit bakterieller Meningitis wurden mittlere maximale Ceftriaxon-Konzentrationen von bis zu 25 % der Plasmaspiegel gemessen im Vergleich zu 2 % der Plasmaspiegel bei Patienten mit nicht-entzündeten Meningen. Die maximalen Ceftriaxon-Konzentrationen werden im Liquor etwa 4 – 6 Stunden nach intravenöser Injektion erreicht. Ceftriaxon durchdringt die Plazentaschranke und wird in niedrigen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 4.6).

Proteinbindung

Ceftriaxon bindet sich reversibel an Albumin. Die Plasmaprotein­bindung beträgt ungefähr 95 % bei Plasmakonzentra­tionen unter 100 mg/l. Die Bindung ist sättigbar und der gebundene Anteil nimmt mit steigender Konzentration ab (bis zu 85 % bei einer Plasmakonzentration von 300 mg/l).

Biotransformation

Ceftriaxon wird im Organismus selbst nicht verstoffwechselt; es wird aber von der Darmflora zu inaktiven Metaboliten umgewandelt.

Elimination

Die Plasma-Clearance für das Gesamt-Ceftriaxon (gebunden und ungebunden) beträgt 10 –22 ml/min. Die renale Clearance betragt 5 – 12 ml/min. Ceftriaxon wird zu 50 – 60 % unverändert über die Nieren (Urin), vor allem mittels glomerulärer Filtration, und zu 40 – 50 % unverändert mit der Galle ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit für das Gesamt-Ceftriaxon beträgt bei Erwachsenen etwa 8 Stunden.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung ist die Pharmakokinetik von Ceftriaxon nur sehr gering verändert, wobei die Halbwertszeit leicht erhöht ist (um weniger als das Doppelte), das gilt sogar für Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion.

Der relativ leichte Anstieg der Halbwertszeit bei Nierenfunktion­sstörung wird durch eine kompensatorische Erhöhung der nicht-renalen Clearance erklärt, die sich aus einer Reduzierung der Proteinbindung und einer entsprechenden Erhöhung der nichtrenalen Clearance des Gesamt-Ceftriaxon ergibt.

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung ist die Eliminationshal­bwertszeit von Ceftriaxon aufgrund einer kompensatorischen Erhöhung der renalen Clearance nicht erhöht. Auch dies geht zurück auf eine Erhöhung des Plasma-freien Ceftriaxon-Anteils, der zur beobachteten paradoxen Erhöhung der Gesamt-Clearance der Substanz beiträgt, wobei der Anstieg des Verteilungsvolumens parallel zur Gesamt-Clearance verläuft.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten über 75 Jahren ist die durchschnittliche Eliminationshal­bwertszeit in der Regel zwei bis dreimal so lang wie bei jungen Erwachsenen.

Kinder

Bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit von Ceftriaxon verlängert. Von der Geburt bis zu einem Lebensalter von 14 Tagen können die Konzentrationen von freiem Ceftriaxon durch Faktoren, wie z.B. eine verringerte glomeruläre Filtration und veränderte Proteinbindung, weiter erhöht sein. Im Kindesalter ist die Halbwertszeit kürzer als bei Neugeborenen oder Erwachsenen. Plasma-Clearance und Verteilungsvolumen für das Gesamt-Ceftriaxon sind bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern höher als bei Erwachsenen.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Ceftriaxon ist nicht-linear und alle wichtigen pharmakokinetischen Parameter, außer der Eliminationshal­bwertszeit, sind dosisabhängig, wenn sie auf die GesamtArzneimit­telkonzentrati­onen bezogen werden, wobei der Anstieg geringer als proportional zur Dosis ist. Die Nicht-Linearität ist eine Folge der Sättigung der Plasmaprotein­bindung und wird daher für das Gesamt-Ceftriaxon im Plasma, nicht aber für freies (ungebundenes) Ceftriaxon beobachtet.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Wie für andere Betalaktame wurde als pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Index, der die beste Korrelation mit der In-vivo -Wirksamkeit aufweist, der prozentuale Anteil des Dosierungsinter­valls gezeigt, in dem die ungebundene Konzentration oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ceftriaxon für eine bestimmte Zielspezies liegt (d.h. %T > MHK).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien bei Hunden und Affen konnte nachgewiesen werden, dass hohe Dosen des Ceftriaxon-Calcium-Salzes zur Bildung von Steinen und Ausfällungen in der Gallenblase führen, die sich als reversibel erwiesen. In tierexperimentellen Studien konnte kein Nachweis für eine toxische Wirkung auf die Reproduktion oder Gentoxizität erbracht werden. Studien zur Karzinogenität von Ceftriaxon wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilitäten

Entsprechend Berichten in der Literatur ist Ceftriaxon nicht verträglich mit Amsacrin, Vancomycin, Fluconazol, Aminoglykosiden und Labetalol.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme derer, die in Abschnitt 6.6 genannt sind.

Insbesondere sind Lösungsmittel, die Calcium enthalten (z.B. Ringer- oder Hartmann- Lösung) nicht zu verwenden, um Ceftriaxon aufzulösen oder um zubereitete Ceftriaxon- Lösungen für die intravenöse Anwendung weiter zu verdünnen, weil sich Präzipitate bilden können. Ceftriaxon darf nicht mit calciumhaltigen Lösungen einschließlich Lösungen zur vollständigen parenteralen Ernährung gemischt oder gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 4.8).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Vor der Rekonstitution : 3 Jahre

Gebrauchsfertige Lösung :

Aus mikrobiologischer Sicht ist das gebrauchsfertige Produkt sofort anzuwenden, es sei denn, die Methode des Öffnens/Rekon­stituierens/Ver­dünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor der Rekonstitution :

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Gebrauchsfertige Lösung :

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ceftriaxon AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Farblose 10 ml-Durchstechflaschen (Glastyp III) mit Verschlüssen aus silikonisierten BrombutylGummis­topfen und versiegelt mit Aluminium-Kappen mit rotem Plastikdeckel im Umkarton.

Packung mit 10 Durchstechflas­chen.

Ceftriaxon AptaPharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Farblose 50 ml-Durchstechflaschen (Glastyp III) mit Verschlüssen aus silikonisierten BrombutylGummis­topfen und versiegelt mit Aluminium-Kappen mit violettem Plastikdeckel im Umkarton.

Packung mit 5 oder 10 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Konzentration zur intravenösen Injektion: 100 mg/ml

Konzentration zur intravenösen Infusion: 50 mg/ml

(Für weitere Informationen, siehe Abschnitt 4.2)

Nur zur einmaligen Anwendung.

Herstellung von Lösungen zur Injektion und Infusion

Es wird die Anwendung von frisch zubereiteten Lösungen empfohlen. Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Ceftriaxon AptaPharma darf nicht in derselben Spritze mit anderen Arzneimitteln, außer 1 % (10 mg/ml) Lidocainhydrochlo­ridlösung, gemischt werden (nur zur intramuskulären Injektion).

Die Infusionsleitung muss nach jeder Anwendung gespült werden.

Ceftriaxon AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Zur intravenösen Injektion wird 1 g Ceftriaxon AptaPharma in 10 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Die Injektion soll über 5 Minuten direkt in die Vene oder über den Schlauch einer intravenösen Infusion verabreicht werden.

Zur intramuskulären Injektion wird 1 g Ceftriaxon AptaPharma in 3,5 ml der 1% (10 mg/ml) Lidocainhydrochlo­rid-Lösung aufgelöst. Die Lösung soll tief intramuskulär injiziert werden. Dosierungen über 1 g sind geteilt und an mehr als einer Stelle zu injizieren.

Zur kurzen intravenösen Infusion wird 1 g Ceftriaxon AptaPharma in 20 ml Wasser für Injektionszwecke, 0,9 % (9 mg/ml) Kochsalzlösung, 0,45 % (4,5 mg/ml) Kochsalzlösung + 2,5 % (25 mg/ml) Glukose, 5 % (50 mg/ml) oder 10 % (100 mg/ml) Glukoselösung, 6 % (60 mg/ml) Dextran in 5 % (50 mg/ml) Glukose oder 6 – 10 % (60 – 100 mg/ml) Hydroxyethyl-Stärke aufgelöst.

Ceftriaxon AptaPharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Zur intravenösen Infusion wird 2 g Ceftriaxon AptaPharma in 40 ml Wasser für Injektionszwecke, 0,9 % (9 mg/ml) Kochsalzlösung, 0,45 % (4,5 mg/ml) Kochsalzlösung + 2,5 % (25 mg/ml) Glukose, 5 % (50 mg/ml) oder 10 % (100 mg/ml) Glukoselösung, 6 % (60 mg/ml) Dextran in 5 % (50 mg/ml) Glukose oder 6 – 10 % (60 – 100 mg/ml) Hydroxyethyl-Stärke aufgelöst.

Die Infusion soll zumindest über 30 Minuten verabreicht werden. Siehe Abschnitt 6.2.

Bei Neugeborenen muss die intravenöse Dosis über 60 Minuten verabreicht werden um das potenzielle Risiko einer Bilirubin-Enzephalopathie zu reduzieren.

Variationen der Farbe, von farblos bis gelb, haben keinen Einfluss auf die Wirksamkeit des Arzneimittels.

Die Lösung darf nur angewendet werden, wenn diese klar und frei von sichtbaren Partikeln ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Apta Medica Internacional d.o.o.

Likozarjeva Ulica 6

1000 Ljubljana

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Ceftriaxon AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Z.Nr.: 140484

Ceftriaxon AptaPharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Z.Nr.: 140485

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05.02.2021

10. STAND DER INFORMATION

08/2021

Mehr Informationen über das Medikament Ceftriaxon AptaPharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140485
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Apta Medica Internacional d.o.o., Likozarjeva Ulica 6, 1000 Ljubljana, Slowenien