Ceftazidim AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ceftazidim AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 1g Ceftazidim (als Pentahydrat) mit Natriumcarbonat (121 mg pro Gramm Ceftazidim).

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält 52,44 mg (2,28 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Durchstechflaschen mit weißem oder hellgelbem Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung

Ceftazidim AptaPharma wird angewendet zur Behandlung von untenstehenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern inklusive Neugeborenen (von Geburt an).

Nosokomiale Pneumonie Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose Bakterielle Meningitis Chronisch suppurative Otitis media Maligne Otitis externa Komplizierte Harnwegsinfektionen Komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen Komplizierte intraabdominale Infektionen Knochen- und Gelenksinfektionen Peritonitis assoziiert mit Dialyse bei CAPD-Patienten

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen.

Ceftazidim kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, aufgrund einer vermuteten bakteriellen Infektion, eingesetzt werden.

Prophylaxe

Ceftazidim kann als peri-operative Prophylaxe für Harnwegsinfekte bei Patienten, die sich einer transurethralen Resektion der Prostata (TURP) unterziehen, verwendet werden.

Bei der Wahl von Ceftazidim ist sein antibakterielles Spektrum zu berücksichtigen, welches hauptsächlich auf aerobe Gram-negative Bakterien limitiert ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Ceftazidim sollte gemeinsam mit anderen antibakteriellen Substanzen angewendet werden, wenn die mögliche Bandbreite der verursachenden Bakterien nicht vom Wirkspektrum von Ceftazidim abgedeckt wird.

Offizielle Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Arzneimitteln sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Tabelle 1: Erwachsene und Kinder > 40 kg

Intermittierende Verabreichung
Infektion	Zu verabreichende Dosis
Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose	100 – 150 mg/kg/Tag alle 8h, Maximum 9 g pro Tag1
Febrile Neutropenie	2 g alle 8 h
Nosokomiale Pneumonie
Bakterielle Meningitis
Bakteriämie*
Knochen- und Gelenksinfektionen	1 – 2 g alle 8 h
Komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen
Komplizierte intraabdominale Infektionen
Peritonitits assoziiert mit einer Dialyse bei Patienten mit CAPD
Komplizierte Harnwegsinfektionen	1 – 2 g alle 8 h oder 12 h
Perioperative Prophylaxe bei transurethraler Prostata Resektion (TURP)	1 g zu Beginn der Anästhesie und eine zweite Dosis beim Entfernen des Katheters
Chronisch suppurative Otitis media	1 g – 2 g alle 8 h
Maligne Otitis externa
Kontinuierliche Infusion
Infektion	Zu verabreichende Dosis
Febrile Neutropenie	Initialdosis von 2 g gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 4 bis 6 g alle 24 h1
Nosokomiale Pneumonie
Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose
Bakterielle Meningitis
Bakteriämie*
Knochen- und Gelenksinfektionen
Komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen
Komplizierte intraabdominale Infektionen
Peritonitits assoziiert mit einer Dialyse bei Patienten mit CAPD
1 Erwachsene mit normaler Nierenfunktion haben 9 g/Tag ohne Nebenwirkungen vertragen. * Im Zusammenhang mit einer im Abschnitt 4.1 angeführten Infektion oder bei Verdacht auf einen solchen Zusammenhang.

Tabelle 2: Kinder < 40 kg

Kinder und Kleinkinder > 2 Monate und Kinder < 40 kg	Infektion	Normale Dosierung
Intermittierende Verabreichung
	Komplizierte Harnwegsinfektionen	100 – 150 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 3 gleiche Dosen, Maximum 6 g/Tag
	Chronisch suppurative Otitis media
	Maligne Otitis externa
	Neutropenische Kinder	150 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 3 gleiche Dosen, Maximum 6 g/Tag
	Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose
	Bakterielle Meningitis
	Bakteriämie*
	Knochen- und Gelenksinfektionen	100 – 150 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 3 gleiche Dosen, Maximum 6 g/Tag
	Komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen
	Komplizierte intraabdominale Infektionen
	Peritonitis assoziiert mit Dialyse bei CAPD-Patienten
Kontinuierliche Infusion
	Febrile Neutropenie	Initialdosis von 60 – 100 mg/kg gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 100 – 200 mg/kg/Tag, Maximum 6 g/Tag
	Nosokomiale Pneumonie
	Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose
	Bakterielle Meningitis
	Bakteriämie*
	Knochen- und Gelenksinfektionen
	Komplizierte Haut- und Weichteilinfek­tionen
	Komplizierte intraabdominale Infektionen
	Peritonitis assoziiert mit Dialyse bei CAPD-Patienten
Neugeborene und Kinder < 2 Monate	Infektion	Normale Dosierung
Intermittierende Verabreichung
	Bei den meisten Infektionen	25 – 60 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 2 gleiche Dosen1
1 Bei Neugeborenen und Kindern < 2 Monaten, kann die Serumhalbwertszeit von Ceftazidim drei bis viermal so hoch sein wie bei Erwachsenen. * Im Zusammenhang mit einer im Abschnitt 4.1 angeführten Infektion oder bei Verdacht auf einen solchen Zusammenhang.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceftazidim, verabreicht als kontinuierliche Infusion, wurde für Neugeborene und Säuglinge < 2 Monate nicht bewiesen.

Ältere Patienten

Im Hinblick auf die altersbedingte verringerte Clearance von Ceftazidim bei älteren Patienten sollte die tägliche Dosis bei Patienten über 80 Jahren normalerweise 3 g nicht überschreiten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die vorliegenden Daten weisen nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei schwach oder moderat eingeschränkter Leberfunktion hin. Es gibt keine Studiendaten an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe auch Abschnitt 5.2). Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit ist anzuraten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Ceftazidim wird von den Nieren unverändert ausgeschieden. Daher ist die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu reduzieren (siehe auch Abschnitt 4.4).

Eine Initialdosis von 1 g ist zu verabreichen. Die Erhaltungsdosis ist auf Basis der Kreatinin-Clearance zu berechnen:

Tabelle 3: Empfohlene Erhaltungsdosis von Ceftazidim AptaPharma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion – intermittierende Infusion

Erwachsene und Kinder > 40 kg

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Ungefähres SerumKreatinin gmol/l (mg/dl)	Empfohlene Einzeldosis von Ceftazidim AptaPharma (g)	Dosierungsfrequenz (stündlich)
50 – 31	150 – 200 (1,7 – 2,3)	1	12
30 – 16	200 – 350 (2,3 – 4,0)	1	24
15 – 6	350 – 500 (4,0 – 5,6)	0,5	24
< 5	> 500 (> 5,6)	0,5	48

Bei Patienten mit schweren Infektionen ist die Dosis um 50% oder die Dosierungsfrequenz zu erhöhen. Bei Kindern ist die Kreatinin-Clearance an die Körperoberfläche oder fettfreie Körpermasse anzupassen.

Kinder < 40 kg

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Ungefähres SerumKreatinin* gmol/l (mg/dl)	Empfohlene individuelle Dosis mg/kg Körpergewicht	Dosierungsfrequenz (stündlich)
50 – 31	150 – 200 (1,7 – 2,3)	25	12
30 – 16	200 – 350 (2,3 – 4,0)	25	24
15 – 6	350 – 500 (4,0 – 5,6)	12,5	24
< 5	> 500 (> 5,6)	12,5	48
* Die Serum-Kreatinin-Werte sind Richtwerte, welche möglicherweise nicht genau das gleiche Ausmaß von Einschränkung für alle Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion anzeigen. Geschätzt aufgrund der Körperoberfläche oder gemessen.

Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit wird angeraten.

Tabelle 4: Empfohlene Erhaltungsdosis von Ceftazidim AptaPharma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion – kontinuierliche Infusion

Erwachsene und Kinder > 40 kg

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Ungefähres Serum-Kreatinin gmol/l (mg/dl)	Dosierungsfrequenz (stündlich)
50 – 31	150 – 200 (1,7 – 2,3)	Initialdosis von 2 g gefolgt von 1 g bis 3 g / 24 h
30 – 16	200 – 350 (2,3 – 4,0)	Initialdosis von 2 g gefolgt von 1 g / 24 h
< 15	> 350 (> 4,0)	Nicht untersucht

Bei der Dosiswahl ist Vorsicht angebracht. Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit wird angeraten.

Kinder < 40 kg

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceftazidim, verabreicht als kontinuierliche Infusion, wurde bei Kindern < 40 kg mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht nachgewiesen. Eine engmaschige klinische Überwachung zur Sicherheit und Wirksamkeit wird angeraten.

Bei Anwendung von Dauerinfusionen bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Kreatinin-Clearance der Körperoberfläche oder der fettfreien Körpermasse anzupassen.

Hämodialyse

Die Serumhalbwertszeit während der Hämodialyse variiert von 3 bis 5 h.

Nach jeder Hämodialyse ist die Erhaltungsdosis von Ceftazidim, wie in den untenstehenden Tabellen (Tabelle 5 und 6) empfohlen, erneut zu geben.

Peritonealdialyse

Ceftazidim kann während der Peritonealdialyse und während der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse verwendet werden (CAPD).

Zusätzlich zur intravenösen Verabreichung kann Ceftazidim auch in die Dialyseflüssigkeit eingebracht werden (üblicherweise 125 bis 250 mg auf 2 Liter Dialyselösung).

Bei Patienten mit Nierenversagen mit kontinuierlicher arteriovenöser Hämodialyse oder HochflussHämo­filtration auf Intensivstationen: 1 g täglich entweder als Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen. Bei Niedrigfluss-Hämofiltration ist der Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu folgen.

Bei Patienten mit venovenöser Hämofiltration and venovenöser Hämodialyse ist der Dosisempfehlung in den untenstehenden Tabellen 5 und 6 zu folgen.

Tabelle 5: Dosierungsrichtli­nie für kontinuierliche venovenöse Hämofiltration

Verbleibende Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance ml/min)	Erhaltungsdosis (mg) bei einer Ultrafiltrati­onsrate (ml/min) von1:
	5	16,7	33,3	50
0	250	250	500	500
5	250	250	500	500
10	250	500	500	750
15	250	500	500	750
20	500	500	500	750

1 Erhaltungsdosis ist alle 12 h zu verabreichen.

Tabelle 6: Dosierungsrichtli­nie für kontinuierliche venovenöse Hämodialyse

Verbleibende Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ml/min)	Erhaltungsdosis (mg) bei einem Dialysat Durchfluss von1:
	1,0 Liter/Stunde			2,0 Liter/Stunde
	Ultrafiltrati­onsrate (Liter/Stunde)			Ultrafiltrati­onsrate (Liter/Stunde)
	0,5	1,0	2,0	0,5	1,0	2,0
0	500	500	500	500	500	750
5	500	500	750	500	500	750
10	500	500	750	500	750	1000
15	500	750	750	750	750	1000
20	750	750	1000	750	750	1000

1 Erhaltungsdosis ist alle 12 h zu verabreichen.

Art der Anwendung

Die Dosis hängt von Schwere, Empfindlichkeit, Ort und Typ der Infektion und vom Alter und der Nierenfunktion des Patienten ab.

Ceftazidim AptaPharma 1 g ist durch intravenöse Injektion oder Infusion oder mittels tiefer intramuskulärer Injektion zu verabreichen. Empfohlene intramuskuläre Injektionsstellen sind der obere äußere Quadrant des Gluteus maximus oder der laterale Teil des Oberschenkels. Ceftazidim AptaPharma Lösungen können direkt in die Vene verabreicht oder in den Schlauch des Infusionsbestecks eingebracht werden, wenn der Patient parenterale Flüssigkeiten erhält.

Üblicherweise wird die intravenöse Verabreichung als intermittierende Injektion oder kontinuierliche Infusion empfohlen. Eine intramuskuläre Verabreichung ist nur dann in Erwägung zu ziehen, wenn die intravenöse Verabreichung nicht möglich oder für den Patienten weniger geeignet ist.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ceftazidim, andere Cephalosporine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion) gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika (Penicilline, Monobactame und Carbapeneme) in der Anamnese.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypersensitivität

Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika wurden schwere und gelegentlich tödliche

Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet. Im Falle einer schweren Überempfindlichke­itsreaktion muss die Behandlung mit Ceftazidim sofort abgebrochen werden und angemessene Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

Vor Beginn der Behandlung ist festzustellen, ob der Patient in seiner Vorgeschichte bereits schwere Überempfindlichke­itsreaktionen, hervorgerufen durch Ceftazidim, durch andere Cephalosporine oder durch andere Typen von Beta-Lactam-Antibiotika hatte. Vorsicht ist geboten, wenn Ceftazidim Patienten mit leichten Überempfindlichke­itsreaktionen gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte verabreicht wird.

Aktivitätsspek­trum

Ceftazidim hat ein eingeschränktes antibakterielles Spektrum. Es ist zur alleinigen Behandlung mancher Infektionsarten nicht geeignet, außer der Erreger ist bereits dokumentiert und als empfindlich bekannt, oder es besteht ein sehr großer Verdacht, dass die wahrscheinlichsten Erreger für die Behandlung mit Ceftazidim geeignet sind. Dies trifft insbesondere bei Erwägungen zur Behandlung von Patienten mit Bakteriämie und zur Behandlung der bakteriellen Meningitis, Haut- und

Weichteilinfek­tionen sowie Knochen- und Gelenksinfektionen zu. Zusätzlich ist Ceftazidim empfindlich auf Hydrolyse durch einige der erweiterten Spektren von Beta-Lactamasen (ESBLs). Deshalb sollte die Information über die Prävalenz von ESBL produzierenden Organismen berücksichtigt werden, wenn Ceftazidim zur Behandlung ausgesucht wird.

Pseudomembranöse Colitis

Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis wurden bei fast allen Antibiotika berichtet, einschließlich Ceftazidim. Diese können in ihrer Ausprägung von mild bis lebensbedrohlich schwanken. Dies ist zu bedenken bei Patienten, die an einer Diarrhö während oder anschließend an die Behandlung mit Ceftazidim leiden (siehe Abschnitt 4.8). Der Abbruch der Behandlung mit Ceftazidim und eine spezifische Behandlung gegen Clostridium difficile sollten erwogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollten nicht angewendet werden.

Nierenfunktion

Gleichzeitige Behandlung mit hohen Dosen Cephalosporin und nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden oder wirksamen Diuretika (z. B. Furosemid) kann die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen.

Ceftazidim wird über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion reduziert werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind zur Sicherheit und Wirksamkeit engmaschiger zu kontrollieren. Neurologische Folgen wurden gelegentlich berichtet, wenn die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht reduziert wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Vermehrtes Wachstum von nichtempfindlichen Keimen

Längere Anwendung kann zu vermehrtem Wachstum von nichtempfindlichen Keimen (z. B.

Enterokokken, Pilzen) führen, was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere angemessene Maßnahmen erfordern kann. Wiederholte Überprüfung des Zustandes des Patienten ist wichtig.

Wechselwirkungen bei Tests und Analysen

Ceftazidim beeinflusst Enzym-basierte Tests für Glykosurie nicht, aber eine leichte Beeinflussung (falsch-positiv) der Kupfer-Reduktionsmethode (Benedict, Fehling, Clinitest) kann vorkommen. Ceftazidim beeinflusst den alkalischen Pikrat-Test für Kreatinin nicht.

Bei ungefähr 5% der Patienten fällt durch die Behandlung mit Ceftazidim der Coombs-Test positiv aus, was die Blut-Kreuzprobe beeinträchtigen kan­n.

Natriumaufnahme

Dieses Arzneimittel enthält 52,44 mg Natrium pro 1,0 g, entsprechend 2,62% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur mit Probenecid und Furosemid durchgeführt.

Gleichzeitige Anwendung hoher Ceftazidim-Dosen mit nephrotoxischen Arzneimitteln kann die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Chloramphenicol wirkt in vitro als Antagonist von Ceftazidim und anderen Cephalosporinen. Die klinische Bedeutung ist unbekannt, aber bei gleichzeitiger Anwendung von Ceftazidim und Chloramphenicol sollte die Möglichkeit des Antagonismus bedacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ceftazidim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburtsvorgang oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Ceftazidim AptaPharma ist schwangeren Frauen nur zu verschreiben, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Ceftazidim wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden, aber bei therapeutischen Ceftazidim-Dosen sind keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder zu erwarten.

Ceftazidim kann während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen. Allerdings können Nebenwirkungen (z.B. Schwindelgefühl) auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Eosinophilie, Thrombozytose, Phlebitis oder Thrombophlebitis bei intravenöser Anwendung, Diarrhö, vorübergehender Anstieg von Leberenzymen, makulopapulöser oder urtikarieller Ausschlag, Schmerz und/oder Entzündung nach intramuskulärer Injektion und positiver Coombs Test.

Es wurden Daten von gesponserten und nicht gesponserten klinischen Studien verwendet, um die Häufigkeiten für häufige und gelegentliche Nebenwirkungen zu bestimmen. Die Häufigkeiten aller anderen Nebenwirkungen wurden hauptsächlich mittels post-Marketing-Daten bestimmt, diese beziehen sich eher auf eine Berichterstat­tungsrate als auf eine wahre Häufigkeit. Innerhalb jeder Häufigkeitsgrup­pierung werden Nebenwirkungen in abnehmender Schwere aufgelistet. Die folgende Einteilung wurde zur Klassifizierung der Häufigkeiten verwendet:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Candidiasis (einschließlich Vaginitis und orale Candidose)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Eosinophilie Thrombozytose	Neutropenie Leukopenie Thrombozytopenie		Agranulozytose Hämolytische Anämie Lymphozytose
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphylaxie (einschließlich Bronchospasmus und/oder Hypotonie) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen Schwindel		Neurologische Folgeerscheinungen1

				Parästhesie
Gefäßerkrankungen	Phlebitis oder Thrombophlebitis bei intravenöser Anwendung
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhö	Antibiotikaas­soziierte Diarrhö und Colitis2 (siehe Abschnitt 4.4) Abdominale Schmerzen Übelkeit Erbrechen		Geschmacksstörung
Leber- und Gallenerkrankun­gen	Vorübergehender Anstieg eines oder mehrerer Leberenzyme3			Ikterus
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Makulopapulöser oder urtikarieller Ausschlag	Pruritus		Toxische epidermale Nekrolyse Stevens-Johnson-Syndrom Erythema Multiforme Angioödem Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)4
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Vorübergehende Erhöhung des Blutharnstoffes, des Blut-HarnstoffStic­kstoffes und/oder des Serum Kreatinins	Interstitielle Nephritis Akutes Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schmerz und/oder Entzündung nach intramuskulärer Injektion	Fieber
Untersuchungen	Positiver Coombs Test5

1 Es gab Berichte von neurologischen Folgeerscheinungen einschließlich Zittern, Myoklonie, Krämpfen, Enzephalopathie und Koma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen die Dosis von Ceftazidim nicht angemessen reduziert wurde.

2 Diarrhö und Colitis können mit Clostridium difficile und einer pseudomembranösen Colitis in Zusammenhang stehen.

3 ALT (SGPT), AST (SOGT), LDH, GGT, alkalische Phosphatase.

4 Es gab seltene Berichte über einen Zusammenhang von DRESS mit Ceftazidim.

5 Ein positiver Coombs Test entwickelt sich in ca. 5% der Patienten und kann die Blut-Kreuzprobe beeinflussen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Überdosierung kann zu neurologischen Folgen führen einschließlich Enzephalopathie, Krämpfen und Koma.

Überdosierungs-Symptome können auftreten, wenn bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis nicht angemessen reduziert wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Der Ceftazidim Serum-Spiegel kann mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse reduziert werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Beta-Lactam-Antibiotika. Cephalosporine der 3. Generation, ATC code: J01DD02

Wirkmechanismus

Ceftazidim inhibiert die bakterielle Zellwand-Synthese durch Bindung an Penicillin-Bindeproteine (PBPs). Dadurch wird die Biosynthese der Zellwand (Peptidoglycan) unterbrochen, was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod der Bakterien führt.

Pharmakokinetis­che/Pharmakody­namische Beziehung

Für Cephalosporine wurde gezeigt, dass der wichtigste pharmakokinetisch-pharmkodynamische Index im Zusammenhang mit der in vivo Wirksamkeit der prozentuale Zeitanteil innerhalb eines Dosierungsinter­valls ist, in der die Konzentration an ungebundenem Ceftazidim über der minimalen Hemmkonzentration (MIC) für einzelne Zielarten liegt (z. B. %T > MIC).

Resistenzmecha­nismus

Bakterielle Resistenz gegen Ceftazidim kann auf einem oder mehreren der folgenden Mechanismen beruhen:

Hydrolyse durch Beta-Lactamasen. Ceftazidim kann wirksam durch ein erweitertes Spektrum an Beta-Lactamasen (ESBLs) hydrolysiert werden, einschließlich der SHV Familie von ESBL und AmpC-Enzymen, die bei einigen aeroben Gram-negativen Bakterienarten konstitutiv vorhanden (dereprimiert) sind oder induziert werden können. reduzierte Affinität von Penicillin-Bindeproteinen zu Ceftazidim Undurchdringlichke­it der äußeren Membran, wodurch in Gram-negativen Organismen die Erreichbarkeit der Penicillin-Bindeproteine für Ceftazidim eingeschränkt wird. bakterielle Efflux-Pumpen.

Grenzwerte

Folgende Minimale Hemmkonzentrationen (MIC) wurden vom European Committee on

Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST (2019–01–01, v9.0)) ermittelt:

Organismus	Klinische MIC Grenzwerte (mg/l)
	S £)	R ( > )
Enterobacteriaceae	1	4

Pseudomonas aeruginosa1	8	8
Aeromonas spp.	1	4
Nicht Spezies bezogene Grenzwerte2	4	8

S = sensibel, R = resistent

1 1Die Grenzwerte beziehen sich auf die Hochdosistherapie (2 g x 3 IV).

2 Nicht-Spezies bezogene Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von PK/PD Daten bestimmt und sind unabhängig von der MIC Verteilung spezieller Spezies. Sie sind nur bei Spezies, die nicht in der Tabelle oder in den Fußnoten angeführt sind, zu verwenden.

Mikrobiologische Empfindlichkeiten

Die Verbreitung erworbener Resistenzen einzelner Arten kann geografisch und zeitlich variieren. Lokale Information zu Resistenzen ist erwünscht, besonders bei der Behandlung schwerer Infektionen. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten gesucht werden, wenn die lokale Verbreitung von Resistenzen den Nutzen von Ceftazidim bei zumindest einigen Infektionsarten in Frage stellt.

Üblicherweise empfindliche Arten

Gram-positive Aerobe:

Streptococcus pyogenes

Streptococcus agalactiae

Gram-negative Aerobe:

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria menigitidis

Pasteurella multocida

Proteus mirabilis

Proteus spp. (andere)

Providencia spp.

Arten bei denen erworbene Resistenzen problematisch sein können

Gram-negative Aerobe :

Acinetobacter baumannii+

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella spp. (andere)

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

Morganella morganii

Gram-positive Aerobe:

Staphylococcus aureus£

Streptococcus pneumoniae££

Streptococcus viridans-Gruppe

Gram-positive Anaerobe:

Clostridium perfringens

Peptostreptococ­cus spp.

Gram-negative Anaerobe

Fusobacterium spp.

Von Natur aus resistente Organismen

Gram-positive Aerobe:

Enterococcus spp. einschließlich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium

Listeria spp.

Gram-positive Anaerobe :

Clostridium difficile

Gram-negative Anaerobe

Bacteroides spp. (viele Stämme von Bacteroides fragilis sind resistent).

Andere:

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

£ Für Methicillin-empfindliche S. aureus wird eine natürlich vorhandene geringe Empfindlichkeit gegenüber Ceftazidim angenommen. Alle Methicillin-resistenten S. aureus sind resistent gegenüber Ceftazidim.

££ Bei intermediär empfindlichen oder Penicillin-resistenten S. pneumoniae kann erwartet werden, dass zumindest eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ceftazidim besteht.

+ Hohe Resistenzraten wurden in einem oder mehreren Gebieten/Länder­n/Regionen innerhalb der EU beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intramuskulärer Anwendung von 500 mg und 1 g Ceftazidim werden rasch SpitzenPlasmas­piegel von 18 bzw. 37 mg/l erreicht. Fünf Minuten nach intravenöser Bolus-Injektion von 500 mg, 1 g oder 2 g sind die Plasmaspiegel bei 46, 87 bzw. 170 mg/l. Die Kinetik von Ceftazidim ist innerhalb des Einzeldosisbe­reiches von 0,5 bis 2 g nach intravenöser oder intramuskulärer Dosierung linear.

Verteilung

Die Serumprotein-Bindung von Ceftazidim ist gering und liegt bei etwa 10%. Höhere Konzentrationen als die MIC für die gängigen Erreger kann in Geweben wie Knochen, Herz, Galle, Sputum, Kammerwasser, Synovia, Rippenfell- und Bauchfell-Flüssigkeit erreicht werden. Ceftazidim passiert schnell die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die Penetration durch die intakte Blut-Hirn-Schranke ist schwach, woraus bei Fehlen einer Entzündung ein niedriger Ceftazidim-Spiegel in der Cerebrospinal- Flüssigkeit resultiert. Wenn die Hirnhäute entzündet sind, werden Konzentrationen von 4 bis 20 mg/l oder mehr in der Cerebrospinal-Flüssigkeit erreicht.

Biotransformation

Ceftazidim wird nicht metabolisiert.

Elimination

Nach parenteraler Anwendung sinken die Plasmaspiegel mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 h. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration unverändert über den Urin ausgeschieden; ungefähr 80 bis 90% der Dosis werden im Urin innerhalb von 24 h wiedergefunden. Weniger als 1% wird über die Galle ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Ausscheidung von Ceftazidim ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verringert und die Dosis sollte reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Das Vorliegen einer schwachen bis moderaten Leber-Fehlfunktion hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei einzelnen Personen, denen 2 g intravenös alle 8 h über 5 Tage verabreicht wurden, vorausgesetzt die Nierenfunktion war nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Die verringerte Clearance, die bei älteren Patienten beobachtet wurde, war primär mit einer altersbedingten Abnahme der renalen Clearance von Ceftazidim verbunden. Die mittlere Ausscheidungs-Halbwertszeit schwankte zwischen 3,5 und 4 h nach einer Einzelgabe oder wiederholter BID Dosierung über 7 Tage von 2 g IV Bolus Injektionen bei Patienten von 80 Jahren oder älter.

Pädiatrische Patienten

Die Halbwertszeit von Ceftazidim ist bei Frühgeburten und Neugeborenen nach Dosen von 25 bis 30 mg/kg auf 4,5 bis 7,5 h verlängert. Bei 2 Monate alten Kindern ist die Halbwertszeit allerdings innerhalb des Bereiches von Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zum kanzerogenen Potential wurden mit Ceftazidim nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcarbonat, wasserfrei (steril)

6.2 Inkompatibilitäten

Ceftazidim AptaPharma ist in einer Natriumbicarbonat-Injektion weniger stabil als in anderen intravenösen Flüssigkeiten. Daher wird es als Lösungsmittel nicht empfohlen. Ceftazidim AptaPharma und Aminoglycoside dürfen nicht in demselben Verabreichungsset oder derselben Spritze gemischt werden. Bei Hinzufügen von Vancomycin zu Ceftazidimlösungen wurde von Ausfällung berichtet. Deshalb wäre es sinnvoll, die Verabreichungssets und Infusionsschläuche zwischen der Verabreichung dieser beiden Agenzien zu spülen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre

Nach Rekonstitution/Ver­dünnung zur intravenösen Anwendung: Bis zu 24 Stunden: Bei 2°C – 8°C lagern (im Kühlschrank).

Nach Rekonstitution/Ver­dünnung zur intramuskulären Anwendung: Das Produkt ist sofort zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche:

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Rekonstitution/Ver­dünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen zur intravenösen Anwendung rekonstituier­ten/verdünnten Lösung wurde für 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die rekonstituier­te/verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungsdauer und – Bedingungen bis zum Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ceftazidim AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung ist in Durchstechflaschen aus farblosem Glas (Typ III), Volumen 10 ml, verschlossen mit einem dunkelgrauen Bromobutyl-Gummistopfen und einer Aluminium-Flip-Off Kappe verpackt.

Packungen zu 10 Durchstechflas­chen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anleitung für die Herstellung

Siehe Tabelle 7 und Tabelle 8 über zuzufügende Volumina und entsprechende Konzentrationen der Lösung, was bei Bedarf von Teildosen hilfreich sein kann.

Tabelle 7: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Darreichung	Zuzufügende Menge Verdünnungsmittel (ml)	Ungefähre Konzentration (mg/ml)
1 g
Intramuskulär	3 ml	260
Intravenöse Bolusgabe	10 ml	90

Hinweis:

Das resultierende Volumen der Ceftazidim-Lösung im Rekonstitution­smedium ist aufgrund des Verdrängungsfaktors des Arzneimittels erhöht und führt zu den in der obigen Tabelle angeführten Konzentrationen in mg/ml.

Eine Ceftazidim-Konzentration von 90 mg/ml ist kompatibel mit:

Wasser für Injektionszwecke Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung

Tabelle 8: Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Darreichung		Zuzufügende Menge Verdünnungsmittel (ml)	Ungefähre Konzentration (mg/ml)
1 g
	Intravenöse Infusion	50 ml*	20

* Die Zugabe sollte in 2 Schritten erfolgen.

Hinweis:

Das resultierende Volumen der Ceftazidim-Lösung im Rekonstitution­smedium ist aufgrund des Verdrängungsfaktors des Arzneimittels erhöht und resultiert in den in der obigen Tabelle aufgeführten Konzentrationen in mg/ml.

Die Farbe der Lösung variiert von hellgelb bis bernsteinfarben, abhängig von der Konzentration, den Verdünnungsmitteln und den Lagerbedingungen. Bei Beachtung der gegebenen Empfehlungen haben diese Farbunterschiede keinen Einfluss auf die Wirksamkeit.

Ceftazidim-Konzentrationen zwischen 1 mg/ml und 40 mg/ml sind kompatibel mit folgenden

Injektionslösungen:

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) M/6 Natriumlactat Zusammengesetztes Natrium-Lactat (Hartmann-Lösung) 5% Dextrose 0,225% Natriumchlorid mit 5% Dextrose 0,45% Natriumchlorid mit 5% Dextrose 0,9% Natriumchlorid mit 5% Dextrose 0,18% Natriumchlorid mit 4% Dextrose 10% Dextrose Dextran 40 Injektion 10% in 0,9% Natriumchlorid Dextran 40 Injektion 10% in 5% Dextrose Dextran 70 Injektion 6% in 0,9% Natriumchlorid Dextran 70 Injektion 6% in 5% Dextrose

Ceftazidim-Konzentrationen zwischen 0,05 mg/ml und 0,25 mg/ml sind mit Intra-peritonealen Dialyseflüssig­keiten (Lactat) kompatibel.

Ceftazidim in Konzentrationen wie in Tabelle 7 detailliert angeführt kann für die intramuskuläre Anwendung mit 0,5% oder 1% Lidocain-Hydrochlorid-Lösung hergestellt werden.

Herstellung einer Lösung für die Bolus-Injektion

1. Stecken Sie die Spritzennadel durch den Durchstechflas­chenverschluss und spritzen Sie die empfohlene Menge an Verdünnungsmittel hinein. Entfernen Sie die Spritzennadel.

2. Zum Auflösen schütteln: Kohlendioxid wird freigesetzt und man erhält eine klare Lösung in etwa 1 bis 2 Minuten.

3. Drehen Sie die Durchstechflasche um. Stecken Sie die Nadel mit komplett gedrücktem Spritzenstößel durch den Durchstechflas­chenverschluss und ziehen Sie das komplette Volumen der Lösung in die Spritze auf (der Druck in der Durchstechflasche kann beim Aufziehen helfen). Stellen Sie sicher, dass die Nadel in der Lösung bleibt und nicht in den Kopfraum eintritt. Die entnommene Lösung kann kleine Blasen Kohlendioxid enthalten; diese können vernachlässigt werden.

Diese Lösungen können direkt in die Vene gegeben werden, oder in den Schlauch des Infusionsbestecks, wenn der Patient parenterale Flüssigkeiten erhält. Ceftazidim ist mit den oben angeführten intravenösen Flüssigkeiten kompatibel.

Herstellung von Lösungen zur intravenösen Infusion von einer Ceftazidim Injektion in StandardDurchstechflas­chen Darreichung (Mini-Beutel oder Büretten-Typ Set):

Herstellung unter Verwendung von insgesamt 50 ml kompatibler Verdünnungslösungen (oben angeführt), hinzugefügt in ZWEI Stufen wie nachstehend.

1. Stecken Sie die Spritzennadel durch den Durchstechflas­chenverschluss und spritzen Sie 10 ml der Verdünnungslösung hinein.

2. Entfernen Sie die Nadel und schütteln Sie die Durchstechflasche bis die Lösung klar ist.

3. Geben Sie keine Nadel für den Druckausgleich hinein, bis das Arzneimittel gelöst ist. Stecken Sie eine Nadel für den Druckausgleich durch den Durchstechflas­chenverschlus­s, damit der interne Druck entweicht.

4. Übertragen Sie die rekonstituierte Lösung in das endgültige Verabreichungssys­tem (z. B. MiniBeutel oder Büretten-Typ Set), was ein Gesamtvolumen von mindestens 50 ml ergeben sollte, und verabreichen Sie diese mittels intravenöser Infusion über 15 bis 30 Minuten.

Hinweis: Um die Sterilität zu erhalten, ist es wichtig, dass die Druckausgleichsna­del nicht durch den Durchstechflas­chenverschluss gesteckt wird, bevor das Arzneimittel gelöst ist.

Jegliche Reste der Antibiotika Lösung sollen verworfen werden.

Lösungen von Ceftazidim AptaPharma variieren von hellgelb bis bernsteinfarben.

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Apta Medica Internacional d.o.o.

Likozarjeva ul. 6

1000 Ljubljana

Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

10.2019

Mehr Informationen über das Medikament Ceftazidim AptaPharma 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139403
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Apta Medica Internacional d.o.o., Likozarjeva Ulica 6, 1000 Ljubljana, Slowenien