Cefepim Accord 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

4.1 Anwendungsgebiete

Cefepim Accord wird angewendet zur Behandlung der nachfolgend genannten schweren Infektionen, die durch Cefepim-empfindliche Erreger verursacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre und einem Körpergewicht von > 40 kg:

Pneumonie Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) Komplizierte Infektionen des Bauchraums Peritonitis in Verbindung mit Dialyse bei Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdia­lyse (CAPD)

Erwachsene:

Akute Infektionen der Gallenblase und der Gallenwege

Kinder im Alter ab 2 Monaten bis 12 Jahren und einem Körpergewicht von < 40 kg:

Pneumonie Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) Bakterielle Meningitis (siehe Abschnitt 4.4)

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen auftritt.

Cefepim kann eingesetzt werden zur empirischen Behandlung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 12 Jahren mit febriler Neutropenie, bei der eine bakterielle Infektion als Ursache vermutet wird. Bei Patienten mit hohem Risiko für schwere Infektionen (z. B. Patienten mit kürzlich erfolgter Knochenmarktran­splantation, mit niedrigem Blutdruck bei der Vorstellung, mit zugrunde liegender hämatologischer Malignität oder schwerer oder lang anhaltender Neutropenie) kann eine antimikrobielle Monotherapie ungeeignet sein. Die Datenlage für die Wirksamkeit einer Cefepim-Monotherapie ist bei solchen Patienten unzureichend. Eine Kombinationsthe­rapie mit einem Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside oder der Glykopeptide ist unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten gegebenenfalls zu empfehlen.

Cefepim ist gemeinsam mit anderen antibakteriellen Substanzen anzuwenden, wenn die mögliche Bandbreite der verursachenden Bakterien nicht vom Wirkspektrum von Cefepim abgedeckt wird.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Dosierung und Art der Anwendung orientieren sich an Art und Schwere der Infektion, Empfindlichkeit der Erreger, der Nierenfunktion und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht über 40 kg (etwa ab 12 Jahren):

Einzeldosis und Dosierungsintervall
Schwere Infektionen: Bakteriämie Pneumonie Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) Akute Infektionen der Gallenblase und der Gallenwege	Sehr schwere Infektionen: Komplizierte Infektionen des Bauchraums Empirische Behandlung bei Patienten mit febriler Neutropenie
2,0 g alle 12 Stunden	2,0 g alle 8 Stunden

Säuglinge und Kinder (ab 1 Monat bis 12 Jahre und/oder einem Körpergewicht von < 40 kg, mit normaler Nierenfunktion)

Einzeldosis (mg/kg Körpergewicht), Dosierungsintervall und Behandlungsdauer
	Schwere Infektionen: Pneumonie Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)	Sehr schwere Infektionen: Bakteriämie Bakterielle Meningitis Empirische Behandlung bei Patienten mit febriler Neutropenie
Kinder ab 2 Monaten, Körpergewicht < 40 kg:	50 mg/kg alle 12 Stunden Sehr schwere Infektionen : 50 mg/kg alle 8 Stunden über 10 Tage	50 mg/kg alle 8 Stunden über 7–10 Tage

Säuglinge von 1 bis weniger als 2 Monate:

30 mg/kg alle 12 Stunden Sehr schwere Infektionen : 30 mg/kg alle 8 Stunden über 10 Tage

30 mg/kg alle 8 Stunden über 7–10 Tage

Die Erfahrungen bei Säuglingen unter 2 Monaten sind begrenzt. Die Dosierungsempfeh­lungen von 30 mg/kg alle 12 oder 8 Stunden wurden aus den pharmakokinetischen Daten bei Kindern über 2 Monaten abgeleitet und werden als geeignet für Säuglinge im Alter von 1 bis weniger als 2 Monaten erachtet.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht von > 40 kg gilt die Dosierungsempfeh­lung für Erwachsene.

Bei Patienten über 12 Jahren mit einem Körpergewicht von < 40 kg sollten die Dosierungsempfeh­lungen für jüngere Patienten mit einem Körpergewicht von < 40 kg angewendet werden.

Die empfohlene Maximaldosis für Erwachsene von 2 g alle 8 h sollte nicht überschritten werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss eine Dosisanpassung erfolgen, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen.

Erwachsene und Jugendliche (> 12 Jahre mit einem Körpergewicht über 40 kg):

Für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Startdosis von 2,0 g Cefepim empfohlen.

In der folgenden Tabelle ist die daran anschließende Erhaltungsdosierung angegeben:

Kreatinin-Clearance [ml/min]	Empfohlene Erhaltungsdosi­erung: Einzeldosis und Dosierungsintervall
	Schwere Infektionen: Bakteriämie Pneumonie Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) Akute Infektionen der Gallenblase und der Gallenwege	Sehr schwere Infektionen: Komplizierte Infektionen des Bauchraums Empirische Behandlung bei Patienten mit febriler Neutropenie
> 50 (übliche Dosis, keine Dosisanpassung erforderlich)	2 g alle 12 h	2 g alle 8 h
30–50	2 g alle 24 h	2 g alle 12 h
11–29	1 g alle 24 h	2 g alle 24 h
< 10	0,5 g alle 24 h	1 g alle 24 h

Dialysepatienten:

Bei Hämodialyse-Patienten werden circa 68 % der zu Beginn der Dialyse im Körper befindlichen Gesamtmenge an Cefepim während einer Dialyse über 3 Stunden ausgeschieden. Ein pharmakokinetisches Modelling weist darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Dosisreduktion notwendig ist. Folgende Dosierung wird empfohlen:

Die Anfangsdosis von 1 g am ersten Behandlungstag mit Cefepim, gefolgt von 500 mg pro Tag bei allen Infektionen außer febriler Neutropenie. Bei febriler Neutropenie beträgt die empfohlene Dosis 1 g pro Tag.

An den Dialysetagen ist Cefepim nach Beendigung der Dialyse zu verabreichen. Cefepim ist möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit zu verabreichen.

Bei Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten, wird folgende Dosierung empfohlen:

1 g Cefepim alle 48 Stunden bei schweren Infektionen (Bakteriämie, Pneumonie,

komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis), akute Infektionen der Gallenblase und der Gallenwege)

2 g Cefepim alle 48 Stunden bei sehr schweren Infektionen (Infektionen des Bauchraumes, Peritonitis, empirische Behandlung von Patienten mit febriler Neutropenie)

Säuglinge ab 1 Monat und Kinder bis zu 12 Jahren mit einem Körpergewicht von < 40 kg

Eine Dosis von 50 mg/kg bei Patienten zwischen 2 Monaten und 12 Jahren (siehe Abschnitt 5.2) und eine Dosis von 30 mg/kg bei Säuglingen im Alter von 1 bis 2 Monaten sind vergleichbar mit einer Dosis von 2 g bei Erwachsenen. Dies gilt auch für die Verlängerung des Dosierungsinter­valls, wie in der nachfolgenden Tabelle angegeben:

Kinder ab 2 Monaten bis zu 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre)

Einzeldosis (mg/kg Körpergewicht) und Dosierungsintervall
Kreatinin-Clearance [ml/min]	Schwere Infektionen: Pneumonie Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)	Sehr schwere Infektionen: Bakteriämie Bakterielle Meningitis Empirische Behandlung bei Patienten mit febriler Neutropenie
> 50 (übliche Dosis, keine Dosisanpassung erforderlich)	50 mg/kg alle 12 Stunden	50 mg/kg alle 8 Stunden
30–50	50 mg/kg alle 24 Stunden	50 mg/kg alle 12 Stunden
11–29	25 mg/kg alle 24 Stunden	50 mg/kg alle 24 Stunden
< 10	12,5 mg/kg alle 24 Stunden	25 mg/kg alle 24 Stunden

Säuglinge im Alter von 1 bis weniger als 2 Monaten

Einzeldosis (mg/kg Körpergewicht) und Dosierungsintervall
Kreatinin-Clearance [ml/min]	Schwere Infektionen: Pneumonie Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)	Sehr schwere Infektionen: Bakteriämie Bakterielle Meningitis Empirische Behandlung bei Patienten mit febriler Neutropenie

> 50 (übliche Dosis, keine Dosisanpassung erforderlich)	30 mg/kg alle 12 Stunden	30 mg/kg alle 8 Stunden
30–50	30 mg/kg alle 24 Stunden	30 mg/kg alle 12 Stunden
11–29	15 mg/kg alle 24 Stunden	30 mg/kg alle 24 Stunden
< 10	7,5 mg/kg alle 24 Stunden	15 mg/kg alle 24 Stunden

Leberfunktion­sstörung:

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten:

Da bei älteren Patienten ein erhöhtes Risiko einer verminderten Nierenfunktion besteht, sollte die Wahl der Dosierung mit Sorgfalt erfolgen und die Nierenfunktion des Patienten überwacht werden. Eine Anpassung der Dosierung wird empfohlen, wenn die Nierenfunktion vermindert ist (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Anwendung:

Die Behandlungsdauer beträgt üblicherweise 7 bis 10 Tage. Cefepim ist im Allgemeinen nicht kürzer als 7 Tage und nicht länger als 14 Tage pro Behandlung anzuwenden. Bei der empirischen Behandlung der febrilen Neutropenie beträgt die übliche Behandlungsdauer 7 Tage oder so lange, bis die Neutropenie zurückgegangen ist.

Art der Anwendung:

Cefepim Accord 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Cefepim Accord kann als tiefe intramuskuläre (i.m.) Injektion, durch direkte intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten verabreicht oder in den Schlauch des Infusionsbestecks injiziert werden, während der Patient eine kompatible intravenöse Flüssigkeit bekommt, oder als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Wenn als Lösungsmittel Lidocain verwendet wird, darf die resultierende Lösung niemals intravenös verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Es sind die Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Lidocain zu beachten.

Cefepim Accord 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Cefepim Accord kann als direkte intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten verabreicht oder in den Schlauch des Infusionsbestecks injiziert werden, während der Patient eine kompatible intravenöse Flüssigkeit bekommt, oder als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Eine Einzeldosis von 2 g Cefepim sollte nicht auf dem i.m. Weg verabreicht werden.

Für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Cefepim ist kontraindiziert bei Patienten mit früheren Überempfindlichke­itsreaktionen ge­gen

Cefepim, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, ein anderes Cephalosporin oder ein anderes Beta-Lactam-Antibiotikum (z. B. Penicilline, Monobactame oder Carbapeneme).

Wegen seines Gehalts an L-Arginin ist das Arzneimittel außerdem kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen L-Arginin und mit einer Azidose. Bei Hyperkaliämie ist deshalb Vorsicht geboten.

Cefepim Accord 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Vor der intramuskulären Injektion von Cefepim, bei der Lidocain als Lösungsmittel verwendet wird, müssen die Gegenanzeigen für Lidocain ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Siehe hierzu die Informationen in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Lidocain, vor allem die Gegenanzeigen. Lidocain-haltige Cefepim-Lösungen dürfen auf keinen Fall intravenös angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichke­itsreaktionen

Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika wurden schwere Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet, vereinzelt auch mit tödlichem Ausgang.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Cefepim ist sorgfältig nachzuprüfen, ob der Patient früher jemals Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Cefepim, Beta-Lactame oder andere Arzneimittel hatte.

Bei Patienten mit Asthma oder Allergiebereit­schaft in der Vorgeschichte ist Cefepim mit Vorsicht anzuwenden. Der Patient muss bei der ersten Anwendung sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Überempfindlichke­itsreaktionen ist die Behandlung sofort abzusetzen.

Bei schweren Überempfindlichke­itsreaktionen kann die Verabreichung von Epinephrin oder die Einleitung anderer geeigneter therapeutischer Maßnahmen erforderlich sein.

Antibakterielle Aktivität von Cefepim

Aufgrund des relativ begrenzten Spektrums an antibakterieller Aktivität von Cefepim eignet sich Cefepim nicht zur Behandlung einiger Infektionstypen, wenn das Pathogen nicht bereits dokumentiert und als empfindlich gegen Cefepim bekannt ist bzw. ein begründeter Verdacht vorliegt, dass das (die) Pathogen(e) sich für eine Behandlung mit Cefepim eignet (eignen) (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) oder anderen Bedingungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können, muss die Dosis von Cefepim angepasst werden, um die langsamere Ausscheidungsrate der Niere auszugleichen. Da bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder anderen Bedingungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können, mit den üblichen Dosierungen hohe und länger anhaltende antibiotische Serumkonzentra­tionen auftreten können, muss die Erhaltungsdosis von Cefepim bei diesen Patienten reduziert werden. Die weitere Dosierung muss in Abhängigkeit von der Einschränkung der Nierenfunktion, der Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit der ursächlichen Erreger festgelegt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Während der Überwachung nach Markteinführung wurden folgende schwere Nebenwirkungen berichtet: reversible Enzephalopathie (Bewusstseinsstörung mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (einschließlich nicht-konvulsiver Status epilepticus) und/oder Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, die Cefepim in höheren als den empfohlenen Dosierungen erhalten hatten.

Im Allgemeinen gingen die Symptome der Neurotoxizität nach Beendigung der Cefepim-Therapie und/oder Hämodialyse zurück, es gab jedoch auch Fälle mit tödlichem Ausgang.

Bei Verabreichung von Cefepim zusammen mit Arzneimitteln, die nierenschädigend wirken können (d. h. Aminoglykoside und stark wirksame Diuretika), ist die Nierenfunktion zu überwachen.

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö

Clostridioides-difficile -assoziierter Durchfall (CDAD) wurde bei der Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Cefepim, beobachtet und variiert in der Schwere von leichtem Durchfall bis hin zur lebensbedrohlichen Kolitis. CDAD muss bei allen Patienten, die nach der Anwendung von Antibiotika Durchfall haben, in Betracht bezogen werden. Eine genaue medizinische Anamnese ist notwendig, da CDAD bis 2 Monate nach der Anwendung von Antibiotika auftreten kann. Wird eine CDAD vermutet oder nachgewiesen, ist eine Beendigung der laufenden antibiotischen Behandlung, die nicht gegen C. difficile gerichtet ist, zu erwägen.

Bei Patienten mit einer Allergie in der Anamnese, insbesondere gegen Arzneimittel, ist bei der Anwendung von Antibiotika Vorsicht geboten. Treten allergische Reaktionen auf Cefepim auf, ist die Therapie sofort abzubrechen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten.

Wie bei anderen Antibiotika kann es unter Cefepim zur Entwicklung von nicht empfindlichen Keimen kommen. Sollte während der Behandlung eine Superinfektion auftreten, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Ältere Patienten

Von mehr als 6.400 in klinischen Studien mit Cefepim behandelten Patienten waren 35 % 65 Jahre oder älter und 16 % 75 Jahre oder älter. In klinischen Studien war die Wirksamkeit und Sicherheit von Cefepim bei geriatrischen Patienten, die die übliche empfohlene Erwachsenendo­sierung erhielten, mit derjenigen von jüngeren erwachsenen Patienten vergleichbar, außer die Patienten hatten eine eingeschränkte Nierenfunktion. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden eine mäßig verlängerte Eliminationshal­bwertszeit und niedrigere renale Clearance-Werte beobachtet. Eine Dosisanpassungen wird empfohlen, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Cefepim wird bekanntermaßen vorwiegend über die Niere ausgeschieden und das Risiko für toxische Reaktionen auf das Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, hat die Wahl der Dosierung mit Sorgfalt zu erfolgen und die Nierenfunktion muss überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche die übliche Dosierung von Cefepim erhielten, sind schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) einschließlich reversibler Enzephalopathie (Bewusstseinsstörung mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonie, Krampfanfälle (einschließlich nicht epileptischer Zustände) und/oder Nierenversagen aufgetreten.

Wechselwirkungen mit serologischen Tests

Bei Patienten, die zweimal täglich mit Cefepim behandelt wurden, wurde von einem positiven Coombs-Test berichtet, ohne dass eine Hämolyse vorlag.

Cephalosporin-Antibiotika können einen falsch-positiven Nachweis auf Glucose im Urin ergeben, wenn Tests verwendet werden, die auf der Reduktion von Kupfer basieren (BenedictReagenz oder Fehling-Probe oder Clinitest-Tabletten), jedoch nicht bei Glukosurie-Tests, die Enzym-basiert sind (Glucose-Oxidase). Deshalb werden Glucosenachwe­istests empfohlen, die auf enzymatischer Glucose-Oxidase-Reaktionen basieren.

Cefepim Accord 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Anwendung von Lidocain:

Wird Lidocain-Lösung als Lösungsmittel verwendet, dürfen die Cefepim-Lösungen nur intramuskulär injiziert werden. Vor der Anwendung sind die Gegenanzeigen von Lidocain, Warnhinweise und andere relevante Informationen, wie in der Fachinformation von Lidocain aufgeführt, zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.3).

Die Lidocain-haltige Lösung darf auf keinen Fall intravenös verabreicht werden.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Cephalosporine können die Wirkung von Cumarin-Antikoagulantien verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit bakteriostatischen Antibiotika kann die Wirkungsweise von Beta-Laktam-Antibiotika beeinflussen.

Einfluss auf diagnostische Untersuchungen

Bei mit Cefepim behandelten Patienten wurden falsch-positive Ergebnisse im Coombs-Test (ohne Vorliegen einer Hämolyse) berichtet.

In Glukosurie-Tests, die auf der Reduktion von Kupfer basieren, können falsch-positive Ergebnisse auftreten (es soll vorzugsweise eine enzymatische Methode verwendet werden).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Cefepim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Cefepim passiert die Placentaschranke.

Aufgrund der unzureichenden klinischen Erfahrung sollte Cefepim Accord nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eingesetzt werden, insbesondere in den ersten 3 Schwangerschaf­tsmonaten.

Stillzeit

Da Cefepim in die Muttermilch ausgeschieden wird, sollte Cefepim Accord während der Stillzeit nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden, wobei die potentiell negativen Wirkungen auf den Säugling (Auswirkungen auf die Darmflora mit einer möglichen Besiedlung mit Hefepilzen und Sensibilisierung gegenüber CephalosporinAn­tibiotika) zu berücksichtigen sin­d.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Cefepim auf die Fertilität des Menschen vor. Reproduktionsstu­dien bei Tieren haben keine Wirkungen auf die Fertilität gezeigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da jedoch Nebenwirkungen wie Bewusstseinsstörun­gen, Schwindel, Verwirrtheit oder Halluzinationen auftreten können, kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 4.9).

Die Patienten sollten dazu angehalten werden, keine Fahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien (N=5598) waren gastrointestinale Symptome und Hypersensitivitätsre­aktionen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen, die während der klinischen Anwendung und nach Markteinführung berichtet wurden, werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse	Häufigkeit	MedDRA-Begriff
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	Orale Candidose, Vaginitis
	Selten	Candidose
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	positiver Coombs-Test
	Häufig	Verlängerung der ProthrombinZeit, Verlängerung der partiellen Thromboplastin-Zeit, Anämie, Eosinophilie
	Gelegentlich	Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie
	Nicht bekannt	Aplastische Anämie*, hämolytische Anämie*, Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Anaphylaktische Reaktion, Angioödem
	Nicht bekannt	Anaphylaktischer Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	Nicht bekannt	Falsch positiver Urin-Glukose-Test
Psychiatrische Erkrankungen	Nicht bekannt	Verwirrtheit, Halluzination
Erkrankungen des Nervensystems	Gelegentlich	Kopfschmerzen
	Selten	Konvulsionen, Parästhesien, Dysgeusie, Schwindel
	Nicht bekannt	Koma, Stupor, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörun­g, Myoklonus
Gefäßerkrankungen	Häufig	Gefäßwandentzündung an der Infusionsstelle
	Selten	Gefäßerweiterung
	Nicht bekannt	Hämorrhagien*
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Selten	Tinnitus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Selten	Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Diarrhoe
	Gelegentlich	Pseudomembranöse Colitis, Colitis, Übelkeit, Erbrechen
	Selten	Bauchschmerzen, Verstopfung
	Nicht bekannt	Magen-Darm-Störungen
Leber- und Gallenerkrankun­gen	Häufig	Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Bilirubinwerte im Blut
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig	Hautausschlag
	Gelegentlich	Erythem, Urtikaria, Pruritus
	Nicht bekannt	Toxische epidermale Nekrolyse*, Stevens-Johnson-Syndrom*, Erythema multiforme*
Skelettmuskel- und Bindegewebser­krankungen	Selten	Gelenkschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Erhöhung des Blutharnstoffs, Erhöhung des Serum-Kreatinins
	Nicht bekannt	Nierenversagen, toxische Nephropathie*
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Selten	Genitalpruritus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Reaktionen an der Infusionsstelle, Entzündung an der Einstichstelle
	Gelegentlich	Fieber, Entzündungen an der Infusionsstelle
	Selten	Schüttelfrost
Untersuchungen	Häufig	Erhöhte alkalische Phosphatase
* Nebenwirkungen , die auch and	eren Medikamenten dieser Wirkstoffklasse generell zugeordnet

werden können.

Kinder

Das Sicherheitsprofil von Cefepim bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich dem bei Erwachsenen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Cefepim in klinischen Studien war Hautausschlag.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

In Fällen von starker Überdosierung, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann eine Hämodialyse die Elimination von Cefepim aus dem Körper unterstützen (Peritonealdialyse ist dafür nicht geeignet). Eine unbeabsichtigte Überdosierung trat auf, wenn Patienten mit Nierenfunktion­sstörung hohe Dosen erhielten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Symptome einer Überdosierung umfassen Enzephalopatie (Bewusstseinsstörun­gen einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle und neuromuskuläre Erregbarkeit.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Andere Beta-Lactam-Antibiotika, Cephalosporine der 4. Generation;

ATC-Code: J01DE01

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Cefepim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Hemmung der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD)

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des betroffen Erregers liegen.

Resistenzmecha­nismen

Cefepim besitzt eine geringe Affinität zu chromosomal kodierten Beta-Laktamasen und eine hohe Resistenz gegen die Hydrolyse durch die meisten Beta-Laktamasen.

Eine bakterielle Resistenz gegenüber Cefepim kann auf einem oder mehreren der folgenden Mechanismen beruhen:

reduzierte Affinität von Penicillin bindenden Proteinen zu Cefepim, Produktion von Beta-Laktamasen, die Cefepim wirksam hydrolysieren können (z. B. einige der Extended-Spectrum-Beta-Laktamasen und der chromosomal kodierten Beta-Laktamasen) Undurchdringlichke­it der äußeren Zellwand, wodurch in Gram-negativen Organismen die Erreichbarkeit der Penicillin-Bindeproteine für Cefepim eingeschränkt wird Efflux-Pumpen für Wirkstoffe.

Es besteht eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefepim mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Die Testung von Cefepim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen wurden für sensible und resistente Keime festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (2020–0101)

Erreger

Sensibel

Resistent

Enterobacteriaceae	< 1 mg/l	> 4 mg/ml
Pseudomonas spp.	< 0,001 mg/l	> 8 mg/ml
Staphylococcus spp.	Anmerkung 1	Anmerkung 1
Streptococcus Gruppen A, B, C und G	Anmerkung 2	Anmerkung 2
Streptococcus pneumoniae	< 1 mg/l	> 2 mg/ml
Streptokokken der Viridans-Gruppe	< 0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	< 0,25 mg/l	> 0,25 mg/ml
Moraxella catarrhalis	< 4 mg/l	> 4 mg/ml
Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische (nicht speziesspezifische) Grenzwerte 5	< 4 mg/l	> 8 mg/l

1 Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegenüber Cephalosporinen lässt sich aus der Empfindlichkeit gegenüber Cefoxitin folgern.

2 Die Empfindlichkeit der Streptococcus-Gruppen A, B, C und G gegenüber Cephalosporinen lässt sich aus der Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin folgern.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind, insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen, lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionsarten in Frage gestellt ist, soll eine Therapieberatung durch Experten eingeholt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies__________­________________________­________________

Aerobe, grampositive Mikroorganismen_________­________________________­______________

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)________­________________________­________________

Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-resistenter Stämme) °____________­________________

Streptococcus pyogenes °____________­________________________­________________________­____

Aerobe, gramnegative Mikroorganismen_________­________________________­___________

Citrobacter , freundii___________­________________________­________________________­_________________

Enterobacter aerogenes_________­________________________­________________________­________

Haemophilus influenzae °____________­________________________­________________________­___

Moraxella catarrhalis °____________­________________________­________________________­________

Morganella morganii___________­________________________­________________________­_____

Proteus mirabilis°%_______­________________________­________________________­__________________

Proteus vulgaris °____________­________________________­________________________­______________

Serratia liquefaciens °____________­________________________­________________________­______________

Serratia marcescens

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem bei der Anwendung darstellen könnte _____________­________________________­________________________­__________

Aerobe, grampositive Mikroorganismen _____________­________________________­________

Staphylococcus aureus 3 _____________­________________________­________________________­__

Staphylococcus epidermidis + _____________­________________________­_____________________

Staphylococcus haemolyticus + _____________­________________________­____________________

Staphylococcus hominis + _____________­________________________­_________________________

Aerobe, gramnegative Mikroorganismen _____________­________________________­______

Acinetobacter baumannii _____________­________________________­______________________

Enterobacter cloacae _____________­________________________­________________________­____

Escherichia coli % _____________­________________________­________________________­___________

Klebsiella oxytoca % _____________­________________________­________________________­_________

Klebsiella pneumoniae % _____________­________________________­_______________________

Pseudomonas aeruginosa

Von Natur aus resistente Spezies__________­________________________­__________________

Aerobe, grampositive Mikroorganismen_________­________________________­______________

Enterococcus spp.___________­________________________­________________________­___________

Listeria monocytogenes_________­________________________­________________________­________

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)__________­________________________­_____________

Aerobe, gramnegative Mikroorganismen_________­________________________­___________

Stenotrophomonas maltophilia___________­________________________­_______________________<­/em>

Anaerobe Mikroorganismen_________­________________________­___________________

Bacteroides , fragilis_________­________________________­________________________­___________________

Clostridioides difficile__________­________________________­________________________­____________________

Andere Mikroorganismen_________­________________________­_____________________

Chlamydia spp.___________­________________________­________________________­__________

Chlamydophila spp.___________­________________________­________________________­______

Legionella spp.___________­________________________­________________________­__________________

Mycoplasma spp. _____________­________________________­________________________­___

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

% Extended-Spektrum Beta-Laktamase (ESBL)-bildende Stämme sind immer resistent.

3 Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cefepim sind im Bereich von 250 mg bis 2 g i.v. linear; die pharmakokinetischen Eigenschaften unterscheiden sich in Bezug auf die Behandlungsdauer.

Resorption

Nach intravenöser Verabreichung von 2 g über 30 Minuten an gesunde Probanden betrugen die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) 126–193 pg/ml.

Verteilung

Cefepim verteilt sich gut in Körperflüssigkeiten und -geweben. Im Bereich von 250 mg bis 2 g hängt die relative Gewebeverteilung von Cefepim nicht von der verabreichten Dosis ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 18 l. Bei gesunden Probanden, die über einen Zeitraum von 9 Tagen in Abständen von 8 Stunden Dosen von bis zu 2 g i.v. erhielten, fand sich kein Hinweis auf eine Akkumulation. Die Serumproteinbindung von Cefepim beträgt < 19 % und hängt nicht von den Serumkonzentra­tionen ab. Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit liegt bei etwa 2 Stunden.

Biotransformation

Cefepim wird nur in geringem Maße metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Urin ist N-Methylpyrroli­dinoxid, ein tertiäres Amin, das nur rund 7 % der Dosis ausmacht.

Elimination

Die mittlere Gesamtkörperau­sscheidungsra­te beträgt 120 ml/min. Die mittlere renale Clearance von Cefepim beträgt 110 ml/min; dies zeigt, dass Cefepim fast ausschließlich renal ausgeschieden wird, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration. Die Wiederfindung von unverändertem Cefepim im Urin beträgt etwa 85 % der Dosis, was zu hohen Urinkonzentrationen von Cefepim führt. Nach der intravenösen Verabreichung von 500 mg Cefepim war Cefepim nach 12 Stunden nicht mehr im Plasma und nach 16 Stunden nicht mehr im Urin nachweisbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktion­sstörungen zeigt sich eine signifikante Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit. Es besteht eine lineare Beziehung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen der individuellen Gesamtaussche­idungsrate und der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.2).

Die durchschnittliche Eliminationshal­bwertszeit beträgt bei Dialyse-Patienten 13 Stunden (Hämodialyse) und 19 Stunden bei kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse.

Ältere Patienten

Die Verteilung von Cefepim wurde bei älteren männlichen und weiblichen Patienten (> 65 Jahre) untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten ist mit derjenigen von Erwachsenen vergleichbar, allerdings wurden bei älteren Patienten eine geringfügige Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit und niedrigere Werte für die renale Clearance beobachtet. Eine Dosisanpassung ist bei einer begleitenden Einschränkung der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung – Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung - Ältere Patienten ).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachgabe von Cefepim wurde bei Patienten im Alter von 2 Monaten bis 16 Jahren untersucht, wobei Dosen von 50 mg/kg durch intravenöse Infusion verabreicht wurden. Bei Mehrfachgabe wurde diese Dosis alle 8 oder 12 Stunden über mindestens 48 Stunden verabreicht.

Die mittlere Plasmakonzentration von Cefepim war nach der ersten Dosis ähnlich der im SteadyState mit einer geringfügigen Akkumulation nach Verabreichung zusätzlicher Dosen.

Die Werte der anderen pharmakokinetischen Parameter bei Säuglingen und Kindern unterschieden sich nach der ersten Dosis und im Steady-State nicht, unabhängig von Dosierungsintervall (alle 12 oder 8 Stunden). Es konnten keine Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern festgestellt werden, weder zwischen den verschiedenen Altersstufen der Patienten noch zwischen männlichen und weiblichen Patienten.

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis betrug die durchschnittliche Gesamtaussche­idungsrate 3,3 ml/min/kg und das Verteilungsvolumen betrug 0,3 l/kg. Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit betrug 1,7 Stunden. Der Anteil an Cefepim, der unverändert im Urin wiedergefunden wurde, betrug 60,4 % der verabreichten Dosis, die renale Clearance mit einem durchschnittlichen Wert von 2,0 ml/min/kg stellt den primären Eliminationsweg dar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Studien bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktion­sstörungen zeigten eine signifikante Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit. Es besteht eine lineare Beziehung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen der individuellen Gesamtaussche­idungsrate und der Kreatinin-Clearance.

Die durchschnittliche Eliminationshal­bwertszeit beträgt bei Dialyse-Patienten 13 Stunden (Hämodialyse) und 19 Stunden bei kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit zystischer Fibrose und Leberfunktion­sstörung ist die Pharmakokinetik von Cefepim nach Verabreichung einer Einzeldosis von 1 g nicht verändert. Daher ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Während keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potenzials durchgeführt wurden, zeigten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, dass Cefepim nicht genotoxisch ist. Eine verminderte Fertilität wurde bei Ratten nicht beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

L-Arginin (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Lösungen von Cefepim Accord dürfen nicht mit Metronidazol, Vancomycin, Gentamycin, Tobramycin und Netilmicin gemischt werden, da es zu physikalischen oder chemischen Inkompatibilitäten kommen kann. Falls eine gleichzeitige Therapie mit Cefepim angezeigt ist, muss die Verabreichung getrennt erfolgen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

Nach Rekonstitution:

Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Lösung sofort zu verwenden. Wenn die die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich verwendet wird, unterliegen Zeiten und Bedingungen für die Aufbewahrung der Verantwortung des Anwenders.

Nach Verdünnung:

Verdünnte Infusionslösungen und Lösungen für die intramuskuläre Verabreichung sind unverzüglich zu verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Cefepim Accord 1 und 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung ist in transparenten Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Typ-III-Glas mit Chlorobuthylgummi-Stopfen und Flip-off-Kappe erhältlich.

Packungsgrößen: 1, 5, 10 oder 50 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Mehr Informationen über das Medikament Cefepim Accord 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140293
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande