Carvedilol-ratiopharm 25 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carvedilol ratiopharm 6,25 mg Tabletten

Carvedilol ratiopharm 12,5 mg Tabletten

Carvedilol ratiopharm 25 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 6,25 mg, 12,5 mg oder 25 mg Carvedilol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 89 mg/86 mg/171 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

6,25 mg Tabletten: weiße, bikonvexe, längliche Tabletten mit Bruchrille und Prägung „C“ und „2“ auf einer Seite und glatter Oberfläche auf der anderen Seite.

12,5 mg Tabletten: weiße, bikonvexe, längliche Tabletten mit Bruchrille und Prägung „C“ und „3“ auf einer Seite und glatter Oberfläche auf der anderen Seite.

25 mg Tabletten: weiße, bikonvexe, längliche Tabletten mit Bruchrille und Prägung „C“ und „4“ auf einer Seite und glatter Oberfläche auf der anderen Seite.

Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Chronisch stabile Angina pectoris.

Zusätzliche Behandlung bei mittelschwerer bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Carvedilol ratiopharm steht in 3 Wirkstärken zur Verfügung: 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg.

Dosierung

Essentielle Hypertonie

Carvedilol kann zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen

Antihypertonika, hauptsächlich Thiaziddiuretika, angewendet werden. Es wird eine einmal tägliche Dosierung empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt jedoch 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis 50 mg.

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis ist an den ersten beiden Tagen 12,5 mg einmal täglich. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis weiter schrittweise in Abständen von mindestens 2 Wochen erhöht werden.

Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis bei Hypertonie ist 12,5 mg einmal täglich, die auch für die weiterführende Behandlung ausreichend sein kann. Falls jedoch das therapeutische Ansprechen bei dieser Dosis unzureichend ist, kann die Dosis weiter schrittweise in Abständen von mindestens 2 Wochen erhöht werden.

Chronisch stabile Angina pectoris

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis ist an den ersten beiden Tagen 12,5 mg zweimal täglich. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt. Falls erforderlich, kann die Dosis weiter schrittweise in Abständen von mindestens 2 Wochen erhöht werden. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 100 mg in geteilten Dosen (zweimal täglich).

Ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis ist an den ersten beiden Tagen 12,5 mg zweimal täglich. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt, was der empfohlenen maximalen Tagesdosis entspricht.

Herzinsuffizienz

Behandlung der mittelschweren bis schweren Herzinsuffizienz zusätzlich zur konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, kein Krankenhausau­fenthalt wegen Herzinsuffizienz) und die Basistherapie muss seit mindestens 4 Wochen vor der Behandlung stabil sein. Außerdem sollte der Patient eine verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion haben und die Herzfrequenz sollte > 50 Schläge pro Minute und der systolische Blutdruck > 85 mm Hg betragen (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anfangsdosis ist in den ersten 2 Wochen 3,125 mg zweimal täglich. Wird diese Anfangsdosis gut vertragen, kann die Dosis langsam in Abständen von mindestens 2 Wochen auf zunächst 6,25 mg zweimal täglich, dann auf 12,5 mg zweimal täglich und schließlich auf 25 mg zweimal täglich erhöht werden. Es wird empfohlen, die Dosis auf die höchste vom Patienten tolerierte Menge zu steigern.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 25 mg zweimal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg und 50 mg zweimal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg, vorausgesetzt, es handelt sich nicht um eine schwere Herzinsuffizienz. Eine Dosiserhöhung auf 50 mg zweimal täglich sollte vorsichtig unter engmaschiger ärztlicher Überwachung des Patienten erfolgen.

Zu Beginn der Behandlung oder infolge einer Dosiserhöhung kann es vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder unter hochdosierter Diuretikabehandlung zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz kommen. Dies erfordert im Allgemeinen kein Absetzen der Behandlung, jedoch sollte die Dosis nicht erhöht werden. Der Patient sollte nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosiserhöhung durch einen Arzt/Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Dosiserhöhung sollte eine Untersuchung auf potenzielle Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder auf Symptome einer übermäßigen Gefäßerweiterung (z.B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und Herzrhythmus) durchgeführt werden. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder der Flüssigkeitsre­tention wird durch Erhöhung der Dosis des Diuretikums behandelt, und die Dosis von Carvedilol sollte nicht erhöht werden, bis der Patient stabilisiert ist. Falls es zu einer Bradykardie oder zu einer Verlängerung der AV-Überleitungszeit kommt, sollte zunächst der Digoxinspiegel überwacht werden. Gelegentlich kann es erforderlich sein, die Dosis von Carvedilol zu reduzieren oder die Behandlung vorübergehend ganz abzusetzen. Selbst in diesen Fällen kann die Dosistitration von Carvedilol häufig erfolgreich fortgesetzt werden.

Wird die Behandlung mit Carvedilol für mehr als 2 Wochen unterbrochen, sollte sie erneut mit 3,125 mg zweimal täglich begonnen und schrittweise gemäß den oben genannten Empfehlungen erhöht werden.

Niereninsuffi­zienz

Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden, aber die pharmakokinetischen Parameter lassen nicht darauf schließen, dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung von Carvedilol erforderlich ist.

Mittelschwere Leberfunktion­sstörungen

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Pädiatrische Population

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können für die Wirkungen von Carvedilol empfänglicher sein und sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.

Wie bei anderen Betablockern sollte Carvedilol vor allem bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ausschleichend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Die Tabletten müssen nicht mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten mit Herzinsuffizienz Carvedilol zu den Mahlzeiten einnehmen, um eine langsamere Resorption zu ermöglichen und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie zu reduzieren.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1.genannten sonstigen Bestandteile.

– Instabile/dekom­pensierte Herzinsuffizienz.

– Klinisch manifeste Leberfunktion­sstörung.

– Metabolische Azidose.

– AV-Block II. und III. Grades (außer bei Patienten mit einem permanenten Schrittmacher).

– Schwere Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute).

– Sick-Sinus-Syndrom (einschließlich sinuatrialer Block).

– Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mmHg).

– Kardiogener Schock.

– Bronchospasmus oder Asthma in der Vorgeschichte.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz kann während der Einstellung auf höhere Dosen Carvedilol eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsre­tention auftreten. Falls solche Symptome auftreten, sollte die Dosis des Diuretikums erhöht werden und die Carvedilol-Dosis sollte erst erhöht werden, wenn der klinische Zustand des Patienten stabil ist. Gelegentlich kann es jedoch erforderlich sein, die Carvedilol-Dosis zu reduzieren, oder, in seltenen Fällen, vorübergehend abzusetzen. Dies schließt jedoch eine nachfolgende erfolgreiche Dosistitration mit Carvedilol nicht aus. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digitalisglykosiden muss Carvedilol mit Vorsicht verabreicht werden, da beide Arzneimittel die AV-Überleitung verlangsamen.

Nierenfunktion bei kongestiver Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit niedrigem Blutdruck (systolisch Blutdruck < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit und generalisierten Gefäßerkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz wurde eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion unter Carvedilol-Therapie beobachtet.

Vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol muss der Patient klinisch stabil sein; in einem Zeitraum von mindestens 48 vorangegangenen Stunden sollte ein ACE-Hemmer verabreicht worden sein, wovon die ACE-Hemmer-Dosis für mindestens 24 Stunden gleich bleibend gewesen sein sollte.

Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte Carvedilol bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie nicht angewendet werden.

Aufgrund seiner negativ dromotropen Wirkung sollte Carvedilol bei Patienten mit einem Herzblock I. Grades mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit Neigung zu Bronchospasmen, die nicht unter oraler oder inhalativer Medikation stehen, sollte Carvedilol mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann wenn die zu erwartende Besserung die möglichen Risiken einer Anwendung überwiegt.

Bei Patienten mit einer Neigung zu bronchospastischen Reaktionen kann es infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswider­standes zu Dyspnoe kommen. Zu Behandlungsbeginn und während der Dosiseinstellung von Carvedilol sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Die CarvedilolDosis muss beim Auftreten von Bronchospasmen reduziert werden.

Die Verabreichung von Carvedilol an Patienten mit Diabetes Mellitus sollte mit Vorsicht erfolgen, da die frühen Warnzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder abgeschwächt werden können. Bei Patienten, die an Diabetes und chronischer Herzinsuffizienz leiden, kann die Anwendung von Carvedilol gelegentlich mit einer Verschlechterung der Blutzuckerein­stellung verbunden sein.

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, da Beta-Blocker die Symptome von arteriellen Durchblutungsstörun­gen auslösen oder verschlechtern können.

Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Durchblutungser­krankungen (z. B. Raynaud-Syndrom) mit Vorsicht angewendet werden, da es zu einer Verstärkung der Symptomatik kommen kann.

Carvedilol kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.

Aufgrund der synergistischen negativ inotropen Wirkungen von Carvedilol und Anästhetika ist bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, Vorsicht geboten.

Carvedilol kann eine Bradykardie auslösen. Falls die Pulsrate des Patienten auf weniger als 55 Schläge pro Minute sinkt und Symptome einer Bradykardie auftreten, ist die Dosis von Carvedilol zu reduzieren.

Überempfindlichke­it

Bei Patienten mit schweren Überempfindlichke­itsreaktionen in der Vorgeschichte, sowie bei Patienten die sich einer Desensibilisi­erungstherapie unterziehen, ist Vorsicht geboten, da ß-Blocker die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen können.

Patienten mit einer Psoriasis in Verbindung mit einer ß-Blocker-Therapie in der Anamnese sollten Carvedilol nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung einnehmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Calcium-Kanalblockern vom Verapamil- oder Diltiazemtyp oder mit anderen Antiarrhythmika (insbesondere Amiodaron), müssen EKG und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten mit Phäochromozytom sollte zu Beginn eine Behandlung mit a-Blockern begonnen werden bevor ß-Blocker eingesetzt werden. Obwohl Carvedilol sowohl alpha- als auch betablockierende pharmakologische Eigenschaften besitzt, liegen bei dieser Erkrankung nicht genügend Erfahrungen vor. Daher sollte Carvedilol bei Patienten mit Verdacht auf Phäochromozytom nur mit Vorsicht angewendet werden.

Substanzen mit einer nicht-selektiven ß-blockierenden Aktivität können bei Patienten mit einer Prinzmetal-Angina Brustschmerzen hervorrufen. Klinische Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten liegen nicht vor, obwohl die alpha-blockierende Eigenschaft von Carvedilol diese Symptome verhindern könnte. Die Carvedilolbehan­dlung bei Patienten mit Verdacht auf Prinzmetal-Angina sollte jedoch mit der entsprechenden Vorsicht durchgeführt werden.

Träger von Kontaktlinsen sollten die Möglichkeit einer verminderten Tränensekretion bedenken.

Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Debrisoquin schlecht metabolisieren, sollten bei Therapiebeginn engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung mit Carvedilol sollte nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt vor allem für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Das Absetzen von Carvedilol sollte ausschleichend erfolgen (über einen Zeitraum von zwei Wochen).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseinto­leranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Carvedilol gilt als Substrat und auch als Hemmstoff des P-Glykoproteins. Daher kann die Bioverfügbarkeit von Substanzen, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden, bei gemeinsamer Verabreichung von Carvedilol erhöht sein. Zusätzlich kann dieBioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren des P-Glykoproteins verändert werden.

Inhibitoren wie auch Induktoren des CYP2D6– und CYP2C9-Isoenzyms können sowohl den systemischen als auch den präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, sodass die Plasmakonzentration des R- und S-Isomers von Carvedilol vermindert oder erhöht sein kann. Patienten, die Arzneimittel erhalten, die dieses CYP Enzyme induzieren (z.B.Rifampicin, Carbamazepin und Barbiturate) oder hemmen (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet, Bupropion, Amiodaron oder Fluconazol) müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit

Carvedilol engmaschig überwacht werden, da die Carvedilol-Serumkonzentra­tionen durch Enzyminduktoren vermindert bzw. durch Enzym-Inhibitoren gesteigert werden können. Einige Wechselwirkungen dieser Art, welche bei Patienten oder gesunden Personen beobachtet wurden, sind wie folgt angeführt; diese Auflistung ist jedoch nicht vollständig.

Digitalisglyko­side

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin oder Digitoxin kommt es bei Patienten mit Hypertonie zu einer Erhöhung der Digoxinkonzen­trationen um ca. 15 % bzw. der Digitoxinkonzen­trationen um ca. 13 %. Sowohl Digoxin als auch Carvedilol verzögern die AV-Überleitung. Es wird eine verstärkte Überwachung der Digoxinwerte zu Beginn, bei Dosisänderung und am Ende der Carvedilol-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin

In einer Studie, durchgeführt an 12 gesunden Probanden, zeigte sich, dass Rifampicin die Plasmakonzentration von Carvedilol, sehr wahrscheinlich durch Induktion des P-Glykoproteins, um ca. 70 % senkt. Dies führt zu einer Erniedrigung der intestinalen Absorption von Carvedilol.

Ciclosporin

In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplan­tationspatien­ten unter oraler Ciclosporin-Therapie konnte gezeigt werden, dass die Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol ansteigt. Bei ca. 30% der Patienten mußte die Ciclosporin-Dosis vermindert werden, um Ciclosporinkon­zentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs aufrecht zu erhalten, während beim Rest keine Dosisanpassung erforderlich war. Die Ciclosporin-Dosis wurde bei deisen Patienten durchschnittlich um etwa 20% vermindert. Daher wird, aufgrund der großen interindividuellen Variabilität bezüglich der erforderlichen Dosisanpassung, ein genaues Monitoring der CiclosporinKon­zentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol und eine entsprechende Dosisanpassung von Ciclosporin empfohlen.

Amiodaron

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz senkt Amiodaron, vermutlich durch Inhibition von CYP2C9, die Clearance von S-Carvedilol. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von R-Carvedilol wird nicht verändert. Folglich besteht das potentielle Risiko einer erhöhten ß-Blockade, verursacht durch den Anstieg der S-Carvedilol-Plasmakonzentra­tion.

Fluoxetin

In einer randomisierten Cross-Over-Studie bei 10 Patienten mit Herzinsuffizienz führte die zusätzliche Verabreichung von Fluoxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, zu einer stereoselektiven Hemmung des Carvedilol-Metabolismus, verbunden mit einem 77 %igen Anstieg der durchschnittlichen AUC des R(+)-Enantiomers. In beiden Behandlungsgruppen wurde kein Unterschied bezüglich Nebenwirkungen, Blutdruck und Pulsfrequenz beobachtet.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Insulin und orale Antidiabetika

Substanzen mit ß-blockierender Wirkung können den blutzuckersenkenden Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika verstärken. Es kann zu einer Maskierung oder Abschwächung von Hypoglykämiesym­ptomen (vor allem Tachykardie) durch Carvedilol kommen. Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika anwenden werden daher ngmaschige Kontrollen des Blutzuckerspiegels empfohlen.

Katecholamin-beeinflussende Substanzen

Patienten die gleichzeitig Wirkstoffe mit ß-blockierenden Eigenschaften und ein Arzneimittel, das Katecholamine aufbrauchen kann (z.B. Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminoxida­sehemmer) anwenden, sollten sorgfältig auf Zeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie beobachtet werden.

Digoxin

Die gleichzeitige Verabreichung von Betablockern und Digoxin kann zu einer zusätzlichen Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen.

Verapamil, Diltiazem, Amiodaron oder andere Antiarrhythmika: Die gleichzeitige Anwendung mit Carvedilol kann das Risiko von AV-Überleitungsstörun­gen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine engmaschige Überwachung muss in Fällen der gleichzeitigen Gabe von Carvedilol mit Amiodaron (oral) oder Klasse-I-Atiarrhythmika erfolgen. Bei Paitenten, die Amiodaron einnahmen, wurde kurz nach Beginn der Behandlung mit einem ß-Blocker über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflmmern berichtet. Die Gefahr einer Herzinsuffizienz besteht bei gleichzeitiger intravenöser Therapie mit Klasse Ia und Ic Antiarrhythmika.

Clonidin: Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Arzneimitteln mit betablockierender Wirkung kann zu einer Verstärkung des Blutdruck- und Herzfrequenz-senkenden Effekts führen. Bei Beendigung einer Kombinationsthe­rapie von Wirkstoffen mit ß-blockierneden Eigenschaften und Clonidin, ist der ß-blockierende Wirkstoff zuerst abzusetzen. Die Clonidin-Behandlung einige Tage später durch schrittweise Dosisverminderung abgesetzt werden.

Kalziumkanalbloc­ker (sehe Abschnitt 4.4): Vereinzelte Fälle von Erregungsleitun­gsstörungen (selten mit einer Störung der Hämodynamik) wurden berichtet, wenn Carvedilol und Diltiazem gleichzeitig angewendet werden. Wie bei anderen Wirkstoffen mit ß-blockierenden Eigenschaften werden EKG-und Blutdruckkontrollen empfohlen, wenn Carvedilol und Kalziumkanalblocker vom Verapamil- oder Diltiazemtyp gleichzeitig oral angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde.

Nitrate: verstärkte blutdrucksenkende Wirkung.

Antihypertensiva : Wie andere Wirkstoffe mit ß-blockierenden Eigenschaften kann Carvedilol die Wirkung von anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln mit blutdrucksenkender Wirkung (z.B. a1-Rezeptor-Antagonisten) oder solchen mit blutdrucksenkender Wirkung als Teil ihres Nebenwirkungspro­fils, wie Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatantien und Alkohol verstärken.

Anästhetika: Während einer Anästhesie wird eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen empfohlen aufgrund der synergistischen negativ inotropen und blutrucksenkenden Wirkungen von Carvedilol und Anästhetika (siehe Abschnitt 4.4).

NSAR: Die gleichzeitige Anwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und ß-Blockern kann zu einem Blutdruckanstieg und zu einer verminderten Blutdruckkontrolle führen.

NSAR, Östrogene und Kortikosteroide : die antihypertensive Wirkung von Carvedilol ist aufgrund von Wasser- und Natriumretention vermindert.

Sympathomimetika mit a-mimetischen und ß-mimetischen Wirkungen : Risiko einer Hypertonie und exzessiven Bradykardie.

Beta-agonistische Bronchodilatatoren

Nicht-kardioselektive ß-Blocker können die bronchodilatorische Wirkung von ß-Agonisten aufheben. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten wird empfohlen.

Ergotamin : verstärkte Vasokonstriktion.

Muskelrelaxantien : verstärkte neuromusuläre Blockade.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Carvedilol liegt keine hinreichende klinische Erfahrung bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien bezüglich der Auswirkungen auf Schwangerschaft, Entwicklung des Embryos/Fetus, Entbindung und postnatale Entwicklung sind unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Carvedilol sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn die zu erwartende Besserung überwiegt die möglichen Risiken einer Anwendung.

ß-Blocker vermindern die Plazentaperfusion, wodurch es zu einem intrauterinen Fruchttod sowie zu Frühgeburten bzw. Unreife bei Neugeborenen kommen kann. Außerdem können sowohl beim Föten als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen. Tierexperimentelle Studien erbrachten keine substantiellen Hinweise auf teratogene Wirkungen von Carvedilol (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Carvedilol oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Carvedilol in die Muttermilch des Menschen ausgeschieden wird. Daher sollten Mütter während einer Behandlung mit Carvedilol nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Carvedilol auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Durch individuell unterschiedlich auftretende Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit), kann die Verkehrstüchtig­keit, das Bedienen von Maschinen oder das Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, nach Erhöhung der Dosis, nach Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

(a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist nicht dosisabhängig, mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörung und Bradykardie.

(b) Tabellarisierte Liste von Nebenwirkungen

Das Risiko der meisten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Carvedilol ist ähnlich hinsichtlich aller Indikationen.

Ausnahmen werden in Unterabschnitt © beschrieben.

Zur Klassifizierung der Häufigkeit von Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: Sehr häufig > 1/10, Häufig > 1/100 und < 1/10, Gelegentlich > 1/1.000 und < 1/100, Selten > 1/10.000 und < 1/1.000, Sehr selten < 1/10.000, Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grudnlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

© Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind in der Regel schwach und treten hauptsächlich zu Beginn der Behandlung auf.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, kann während der Einstellung auf höhere Dosen Carvedilol eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder der Flüssigkeitsre­tention auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz ist eine häufig berichtete Nebenwirkung sowohl bei Patienten, die mit einem Placebo, als auch bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden (14.5% bzw. 15.4%, bei Patienten mit linksventrikulärer Insuffizienz nach akutem Myokardinfarkt).

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und generalisierten Gefäßkrankheiten und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz wurde eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion unter Carvedilol-Therapie beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Als Klasseneffekt können ß-Rezeptorenblocker bewirken, dass ein latenter Diabetes sich manifestiert, ein schon bestehender Diabetes sich verschlechtert und die Blutzuckergegen­regulation gehemmt wird.

Carvedilol kann Harninkontinenz bei Frauen verursachen, was nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: 4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Im Fall einer Überdosierung können schwere Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock und Herzstillstand auftreten. Es können auch Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörun­gen und generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Behandlung

Zusätzlich zu generellen unterstützenden Behandlung müssen die Vitalfunktionen überwacht und korrigiert werden, falls erforderlich unter intensivmedizi­nischen Bedingungen.

Atropin kann zur Behandlung bei ausgeprägter Bradykardie verwendet werden, während zur Unterstützung der ventrikulären Funktion intravenöses Glukagon oder Sympathomimetika (Dobutamin, Isoprenalin) empfohlen werden. Falls eine positive inotrope Wirkung erforderlich ist, soll die Gabe von Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE) erwogen werden. Sofern eine periphere Vasodilatation das Bild der Überdosierung dominiert, soll Norfenephrin oder Noradrenalin verabreicht werden; dabei muss der Kreislauf des Patienten fortwährend überwacht werden. Im Fall einer Bradykardie, die auf Pharmakotherapie nicht anspricht, sollte eine Schrittmacher-Therapie eingeleitet werden.

Zur Behandlung von Bronchospasmen sollten dem Patienten ß-Sympathomimetika (als Aerosol oder intravenös) oder Aminophyllin intravenös durch langsame Injektion oder Infusion verabreicht werden. Im Fall von Krampfanfällen wird eine langsame intravenöse Injektion von Diazepam oder Clonazepam empfohlen.

Carvedilol ist stark an Proteine gebunden. Daher kann es nicht durch Dialyse entfernt werden.

In Fällen einer starken Überdosierung mit Schocksymptomen ist die unterstützende Behandlung über einen ausreichend langen Zeitraum durchzuführen, d. h. solange, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, da mit einer Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tiefen Kompartimenten zu rechnen ist.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Alpha- und Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, ATC-Code: C07AG02

Carvedilol ist ein vasodilatatorischer nicht-selektiver ß-Blocker, der den peripheren Gefäßwiderstand durch selektive a1-Rezeptorenblockade senkt und das Renin-Angiotensin-System durch nicht-selektive ß-Blockade unterdrückt. Die Plasma-Renin-Aktivität ist vermindert und eine Flüssigkeitsre­tention selten.

Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol hat es membranstabili­sierende Eigenschaften.

Carvedilol ist ein Racemat aus 2 Stereoisomeren. In Tiermodellen zeigten beide Enantiomere die Aktivität eines a-Blockers. Die nicht-selektive ß1– und ß2-Adrenozeptoren­blockade ist hauptsächlich dem S(-)-Enantiomer zuzuschreiben.

Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seinen Metaboliten wurden in tierexperimentellen In-vitro – und In-vivo -Studien sowie in vitro bei einer Reihe humaner Zelltypen nachgewiesen.

Bei Hypertonikern geht die Blutdrucksenkung nicht mit einer gleichzeitigen Erhöhung des peripheren Widerstandes einher, wie dies bei reinen ß-Blockern zu beobachten ist. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Die renale Durchblutung und die

Nierenfunktion bleiben ebenso wie die periphere Durchblutung im normalen Bereich. Daher werden kalte Extremitäten, die häufig bei der Anwendung von ß-Blockern beobachtet werden, selten gesehen. Bei Hypertonikern erhöht Carvedilol die Plasmakonzentration von Norepinephrin.

Bei langfristiger Behandlung von Patienten mit Angina pectoris wurde beobachtet, dass Carvedilol eine antiischämische Wirkung hat und Schmerzen lindert. Hämodynamische Studien haben gezeigt, dass Carvedilol die ventrikuläre Vor- und Nachlast verringert. Bei Patienten mit Linksherzinsuf­fizienz oder dekompensierter Herzinsuffizienz hat Carvedilol eine günstige Wirkung auf Hämodynamik, linksventrikuläre Auswurffraktion und Herzgröße.

Carvedilol hat keinen negativen Einfluss auf das Serumlipidprofil oder die Elektrolyte. Das Verhältnis von HDL (High-Density-Lipoproteine) zu LDL (Low-Density-Lipoproteine) bleibt normal.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Beschreibung

Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Carvedilol beträgt etwa 25 %. Maximale Plasmakonzentra­tionen werden etwa 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. Zwischen der Dosis und den Plasmakonzentra­tionen besteht eine lineare Beziehung. Bei Patienten mit langsamer Hydroxylierung von Debrisoquin sind die Plasmakonzentra­tionen von Carvedilol im Vergleich zu schnellen Debrisoquin-Metabolisierern um das bis zu 2–3-Fache erhöht. Die Bioverfügbarkeit wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, aber die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ist verzögert. Carvedilol ist eine stark lipophile Substanz. Etwa 98 % bis 99 % von Carvedilol sind an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt bei ca.

2 l/kg. Der First-pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe ungefähr 60–75 %.

Die durchschnittliche Eliminationshal­bwertszeit von Carvedilol liegt im Bereich von 6 bis 10 Stunden. Die Plasmaclearance beträgt etwa 590 ml/min. Die Elimination erfolgt hauptsächlich biliär. Der primäre Ausscheidungsweg sind die Fäzes. Ein kleinerer Teil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.

Carvedilol wird umfassend zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich in die Galle ausgeschieden werden. Carvedilol wird in der Leber hauptsächlich durch Oxidation am aromatischen Ring und Glucuronidierung metabolisiert. Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring führen zu drei aktiven Metaboliten mit ß-blockierender Wirkung. Im Vergleich zu Carvedilol haben diese drei aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatatorische Wirkung. Auf Basis von präklinischen Studien hat der 4'-Hydroxyphenol­metabolit eine 13-mal stärkere betablockierende Aktivität als Carvedilol. Die Konzentrationen des Metaboliten sind beim Menschen jedoch etwa 10-mal geringer als die von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol­metaboliten von Carvedilol sind stark wirksame Antioxidanzien, die 30–80-mal wirksamer sind als Carvedilol.

Eigenschaften beim Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter beeinflusst. Die Plasmaspiegel von Carvedilol sind bei älteren Patienten etwa 50 % höher als bei jungen Probanden. In einer Studie mit Patienten mit Leberzirrhose waren die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4-mal höher, die maximale Plasmakonzentration 5-mal höher und das Verteilungsvolumen 3-mal höher als bei gesunden Probanden. Bei einigen Hypertonikern mit mittelschwerer (Creatinin-Clearance 20–30 ml/min) oder schwerer (Creatinin-Clearance < 20 ml/min) Niereninsuffizienz wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 40–55 % erhöhte Plasmakonzentra­tionen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigten jedoch eine große Schwankungsbreite.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Carvedilol war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Embryo/fetotoxische Wirkungen traten bei Kaninchen in Dosen auf, die nicht toxisch für das Muttertier waren.

Standard-In-vitro- und In-vivo -Tests ergaben für Carvedilol keinerlei relevantes mutagenes oder karzinogenes Potenzial.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Povidon

Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen

6.25 mg:

18 Monate

12.5 mg and 25 mg:

2 Jahre

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen

6.25 mg:

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

12.5 mg und 25 mg:

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen oder OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen Packungsgrößen: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98,100 und 105 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

TEVA B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Tel.-Nr.: +43/1/97007–0

Fax-Nr.: +43/1/97007–66

e-mail:

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Caivedilol iatiophaim 6,25 mg Tabletten: 1–28045

Caivedilol iatiophaim 12,5 mg Tabletten: 1–28046

Caivedilol iatiophaim 25 mg Tabletten: 1–28047

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

05/2015

Mehr Informationen über das Medikament Carvedilol-ratiopharm 25 mg Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28047
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande