Carvedilol Genericon 25 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

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Carvedilol Genericon 6,25 mg Filmtabletten

Carvedilol Genericon 12,5 mg Filmtabletten

Carvedilol Genericon 25 mg Filmtabletten

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1 Filmtablette enthält 6,25 mg Carvedilol., Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung: 25 mg mg Lactose-Monohydrat.

1 Filmtablette enthält 12,5 mg Carvedilol.

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung: 50 mg Lactose-Monohydrat.

1 Filmtablette enthält 25 mg Carvedilol.

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung: 100 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

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Filmtabletten.

6,25 mg Weiße, ovale Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille und mit der Prägung „6,25“ auf der einen Seite. Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

12,5 mg Weiße, ovale Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille und mit der Prägung „12,5“ auf der einen Seite. Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

25 mg Weiße, ovale Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille und mit der Prägung

„25“ auf der einen Seite. Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

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4.1 Anwendungsgebiete

– Essentielle Hypertonie

– Chronisch-stabile Angina pectoris

– Adjuvante Behandlung bei mittlerer bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz

Dilatrend wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Carvedilol Genericon ist in drei Tablettenstärken erhältlich: 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg Dosierung

Essentielle Hypertonie:

An den ersten beiden Tagen 1 x täglich 12,5 mg morgens. Anschließend 1 x täglich 25 mg morgens. Diese Dosis ist für die Mehrzahl der Patienten ausreichend. Bei ungenügender Wirksamkeit kann die Dosis nach frühestens 14 Tagen auf eine maximale Dosis von 2 x täglich 25 mg erhöht werden.

Eine Einzeldosis von 25 mg bzw. eine Tagesdosis von 50 mg darf nicht überschritten werden.

Chronisch-stabile Angina pectoris

An den ersten beiden Tagen 2 x täglich 12,5 mg. Anschließend 2 x täglich 25 mg. Diese Dosis ist für die Mehrzahl der Patienten ausreichend. In einzelnen Fällen kann die Dosis bei ungenügender Wirksamkeit nach frühestens 14 Tagen auf maximal 2 x täglich 50 mg erhöht werden.

Chronische Herzinsuffizienz

Die (Erhaltungs-)Dosis muss für jeden Patienten individuell unter strenger ärztlicher Überwachung ermittelt werden. Die Behandlung darf nur begonnen werden, wenn die Patienten mit einer konventionellen Basistherapie stabil eingestellt sind (siehe auch Abschnitt 4.4). Die Herzfrequenz sollte über 60 Schläge/Minute, der systolische Blutdruck über 90 mmHg liegen (siehe auch Abschnitt 4.3). Die Dosis von Carvedilol darf nur erhöht werden, wenn der klinische Zustand stabil ist. Vor allem während der Therapieeinstellung müssen engmaschige ärztliche Untersuchungen erfolgen.

Die empfohlene Initialdosis beträgt 3,125 mg 2 x täglich über 14 Tage. Wenn diese Dosierung vertragen wird, sollte die Dosis in mindestens 14-tägigen Intervallen auf 6,25 mg 2 x täglich, anschließend auf 12,5 mg 2 x täglich und schließlich auf 25 mg 2 x täglich gesteigert werden.

Bei allen Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz und mit einem Körpergewicht bis zu 85 kg beträgt die empfohlene Maximaldosis 25 mg 2 x täglich.

Nur bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz mit einem Körpergewicht von über 85 kg kann unter intensiver Überwachung des Patienten nach weiteren 14 Tagen vorsichtig versucht werden, die Dosierung auf maximal 50 mg 2 x täglich zu erhöhen.

Zur Erzielung des maximalen therapeutischen Effekts sollen die Patienten in der Dauertherapie mit der jeweils höchsten verträglichen Dosis behandelt werden. Die minimal effektive Dosis beträgt 6,25 mg Carvedilol 2 x täglich.

Vor jeder Dosissteigerung sind die Patienten im Hinblick auf Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder klinisch relevanter Nebenwirkungen, insbesondere einer übermäßigen Vasodilatation (Blutdruckabfall, Schwindel) oder einer Bradykardie, zu untersuchen. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Nebenwirkungen treten oft vorübergehend auf und sollten wie folgt behandelt werden. Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsre­tention wird durch Erhöhung der Diuretika-Dosis, durch eine vorübergehende Dosisreduktion von Carvedilol oder, falls erforderlich, durch ein Absetzen von Carvedilol behandelt

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Symptome einer übermäßigen Vasodilatation werden anfangs mit einer Diuretika-Dosisreduktion behandelt. Wenn die Symptome persistieren, ist die Dosis des ACE-Hemmers zu reduzieren, gefolgt von einer Carvedilol-Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.4).

Unter diesen Umständen darf die Carvedilol-Dosis erst erhöht werden, wenn die durch die Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Vasodilatation bedingten Symptome unter Kontrolle gebracht worden sind.

Falls die Therapie mit Carvedilol länger als 1 Woche unterbrochen wurde, muss die Dosistitration von Neuem mit einer niedrigeren Dosierung 2 x täglich begonnen werden.

Falls die Therapie mit Carvedilol länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, muss die Dosistitration von Neuem mit 3,125 mg 2 x täglich begonnen werden; wie beschrieben, wird die Dosis in 2-wöchigen Abständen erhöht.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt

Die Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung eingestellt werden.

Die Behandlung kann bei hospitalisierten und nicht-hospitalisierten Patienten begonnen werden, sofern der Patient hämodynamisch stabil ist, und die Flüssigkeitsre­tention minimiert wurde.

Vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol sollten hämodynamisch stabile Patienten über einen Zeitraum von mindestens 48 Stunden einen ACE-Hemmer erhalten haben, in einer gleichbleibenden Dosierung während mindestens der vorangegangenen 24 Stunden. Die Behandlung mit Carvedilol kann sodann zwischen dem Tag 3 und Tag 21 nach dem Myokardinfarkt begonnen werden.

Die empfohlene Initialdosis von Carvedilol beträgt 6,25 mg. Die Patienten sollten für mindestens 3 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis unter genauer medizinischer Beobachtung bleiben (siehe Abschnitt 4.4).

Falls der Patient die erste Dosis vertragen hat (z.B. Herzfrequenz > 50 Schläge/Minute, systolischer Blutdruck > 80 mmHg, Fehlen von klinischen Zeichen einer Unverträglichkeit), kann die nachfolgende Dosis auf 6,25 mg 2 x täglich erhöht werden; dieses Dosierungsschema sollte für 3 bis 10 Tage beibehalten werden.

Entwickelt der Patient während dieses Zeitraums Unverträglichke­itsreaktionen, ist die Dosis auf 3,125 mg 2× täglich zu reduzieren, insbesondere bei Auftreten von Bradykardie (< 50 Schläge/Minute), bei einem systolischen Blutdruck von < 80 mmHg oder bei Flüssigkeitsre­tention. Wird dieses Dosierungsschema nicht vertragen, ist die Behandlung zu beenden. Wenn das Dosierungsschema vertragen wird, sollte die Dosis nach 3 bis 10 Tagen wiederum auf 6,25 mg 2× täglich erhöht werden.

Werden 6,25 mg Carvedilol 2× täglich gut vertragen, sollte die Dosis in Abständen von 3 bis 10 Tagen auf 12,5 mg 2 x täglich und dann bis auf 25 mg 2 x täglich erhöht werden.

Als Erhaltungsdosis gilt jene vom Patienten maximal vertragene Dosis. Unabhängig vom Gewicht des Patienten beträgt die empfohlene Maximaldosis 25 mg 2 x täglich.

Spezielle Dosierungsanwe­isungen

Ältere Patienten

– Hypertonie: Bei älteren Patienten kann bei einer Dauertherapie in manchen Fällen auch mit einer Dosierung von 1 x täglich 12,5 mg eine ausreichende Blutdrucksenkung erreicht werden.

– Chronisch-stabile Angina pectoris: Bei älteren Patienten ist eine Dosierung von 2 x täglich 25 mg nicht zu überschreiten.

– Herzinsuffizienz: Eine individuelle Dosiseinstellung unter strenger ärztlicher Überwachung ist notwendig.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Grades (einschließlich Nierenversagen) gaben keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung von Carvedilol bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Carvedilol ist kontraindiziert bei Patienten mit klinisch relevanten Leberfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.3 und 5.2).

Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Carvedilol wird deshalb für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.

Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Patienten mit Herzinsuffizienz sollten Carvedilol jedoch zusammen mit den Mahlzeiten einnehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert wird und orthostatische Effekte verhindert werden.

Dauer der Anwendung

Die Therapie mit Carvedilol ist in der Regel eine Langzeittherapie. Sie sollte nicht abrupt abgesetzt werden, sondern es empfiehlt sich, eine schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1 – 2 Wochen. Dies ist besonders bei Patienten mit gleichzeitig bestehender koronarer Herzkrankheit zu beachten.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Erregungsbildungs- und -leitungsstörungen (Sick-Sinus-Syndrome, SA-Block, AV-Block 2. und 3. Grades), außer bei Patienten mit Schrittmacher

– ausgeprägte Hypotonie (systolischer Blutdruckwert < 85 mmHg)

– hochgradige Bradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge/Minute)

– instabile / dekompensierte Herzinsuffizienz

– kardiogener Schock

– metabolische Azidose

– Prinzmetal-Angina

– pulmonale Hypertonie, Cor pulmonale

– Asthma bronchiale

– Atemwegserkran­kungen mit bronchospastischer Komponente in der Anamnese (chronischobstruk­tive Atemwegserkran­kungen)

– klinisch manifeste Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 5.2)

– unbehandeltes Phäochromozytom

– gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme: MAO-B-Hemmer)

– gleichzeitige intravenöse Gabe von Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Chronische Herzinsuffizienz

Carvedilol darf bei chronischer Herzinsuffizienz nur angewendet werden, wenn Einstellung und regelmäßige Kontrollen durch einen kardiologisch erfahrenen Arzt erfolgen.

Carvedilol soll grundsätzlich immer zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern und optional Digitalis eingesetzt werden. Die Patienten sollten eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen. Die Behandlung mit Carvedilol darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen Basis- Herzinsuffizienz -Therapie stabil eingestellt ist. Kardial dekompensierte Patienten müssen vorher rekompensiert werden. Der Patient muss unter der etablierten Basistherapie vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol mindestens für 4 Wochen stabil gewesen sein (keine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, keine Änderung der der Basistherapie oder der NYHAKlasse).

Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA > III, mit Salz und /oder Flüssigkeitsmangel, ältere Patienten oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck sind nach der Gabe der ersten Dosis bzw. bei Dosissteigerung ca. 2 Stunden zu überwachen, da es zu einer stärkeren Blutdrucksenkung kommen kann.

Bei Patienten unter Therapie mit Digitalisglykosiden ist Carvedilol mit Vorsicht anzuwenden, da sowohl Digitalis als auch Carvedilol die AV-Überleitungszeit verlängern (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es in der Titrationsphase mit Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Flüssigkeitsre­tention kommen. In diesen Fällen sollte die Dosis des Diuretikums erhöht werden;die Carvediloldosis darf nicht weiter erhöht werden, bis der Patient stabilisiert ist. Eine vorübergehende Dosisreduktion von Carvedilol oder in seltenen Fällen ein vorübergehendes Absetzen von Carvedilol können notwendig sein. Dies schließt jedoch eine nachfolgende erfolgreiche Dosistitration mit Carvedilol nicht aus.

Bei herzinsuffizienten Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruckwert < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit, generalisierten Gefäßerkrankungen und /oder bestehender Niereninsuffizienz wurde unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Daher ist bei herzinsuffizienten Patienten mit den oben genannten Risikofaktoren die Nierenfunktion während der Titrationsphase regelmäßig zu kontrollieren. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion muss Carvedilol abgesetzt oder die Dosis reduziert werden.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt

Vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol muss der Patient klinisch stabil sein; in einem Zeitraum von mindestens 48 vorangegangenen Stunden sollte ein ACE-Hemmer verabreicht worden sein, wobei die ACE-Hemmer-Dosis für mindestens 24 Stunden gleichbleibend gewesen sein sollte (siehe Abschnitt 4.2).

Symptome beim Absetzen der Behandlung

Zur Vermeidung eines Rebound-Effekts soll die Behandlung mit Carvedilol besonders bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen nicht abrupt beendet werden. Es wird eine schrittweise Dosisreduktion über einen Zeitraum von 2 Wochen empfohlen. Bei Beendigung einer Kombinationsthe­rapie mit Clonidin ist zuerst Carvedilol und dann Clonidin ausschleichend abzusetzen.

Bradykardie

Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Im Vergleich zu anderen, insbesondere nicht-selektiven Beta-Rezeptorblockern, ist eine Bradykardie seltener zu erwarten. Bei Abfall der Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute ist die Dosis von Carvedilol zu reduzieren.

Periphere Gefäßkrankheit und Raynaud_Krankheit

Carvedilol ist bei Patienten mit peripherer Gefäßkrankheit (z.B. der Raynaud-Krankheit) nur mit Vorsicht anzuwenden, da Beta-Rezeptorblocker Symptome von arteriellen Durchblutungsstörun­gen auslösen oder verschlechtern können. Das Risiko ist aufgrund der vasodilatierenden Wirkung von Carvedilol geringer. Dennoch empfiehlt sich eine genaue Überwachung.

Diabetes mellitus

Eine sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Diabetikern notwendig, da es zu einer Verschlechterung der Blutzuckerein­stellung kommen kann und frühe Warnzeichen bzw. Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder abgeschwächt werden können.

Vor allem zu Beginn der Behandlung mit Carvedilol bzw. während der Titrationsphase sind die Blutzuckerwerte in kürzeren Abschnitten zu kontrollieren, die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls anzupassen (siehe Abschnitt 4.5).

Hyperthyreose

Durch Beta-Rezeptorblocker können die Zeichen einer Hyperthyreose maskiert werden.

Anästhesie und Operationen

Bei einer Narkose ist eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen zu gewährleisten. Wird bei Patienten, die unter Beta-Rezeptorenblockade stehen, eine Allgemeinnarkose durchgeführt, so ist ein Narkosemittel mit möglichst geringer negativ inotroper Wirkung zu wählen.

Gleichzeitige Behandlung mit Kalzium-Kanal-Blocker

Während gleichzeitiger oraler Behandlung mit Kalzium-Antagonisten des Verapamil- oder DiltiazemTyps oder anderen Antiarrhythmika, ist eine sorgfältige Überwachung des Blutdrucks und der EKG-Funktionen notwendig (siehe Abschnitt 4.5).

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen kann es infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswider­standes zu Dyspnoe kommen.

Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen, die keine entsprechende orale oder inhalative Medikation erhalten, dürfen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und wenn die zu erwartenden Verbesserung das mögliche Risiko überwiegt mit Carvedilol behandelt werden.

Die Behandlung muss vorsichtig mit der kleinsten effektiven Dosis erfolgen, sodass die Hemmung von endogenen oder exogenen Beta-Agonisten verringert ist. Die Patienten müssen zu Beginn der Behandlung mit Carvedilol bzw. während der Titrationsphase engmaschig überwacht werden. Die Dosierungsempfeh­lungen sind strengstens zu berücksichtigen und eine sofortige Dosisreduktion ist vorzunehmen, sobald Anzeichen bronchospastischer Reaktionen während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Kontaktlinsen

Beta-Rezeptorblocker können zu einem verminderten Tränenfluss führen. Dies ist vor allem von Kontaktlinsen­trägern zu beachten.

Phäochromozytom

Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender Alpha-Blockade mit einem Betablocker behandelt werden. Obwohl Carvedilol sowohl alpha- als auch betablockierende Eigenschaften besitzt, liegen zur Anwendung bei Phäochromozytom keine Erfahrungen vor. Deshalb darf Carvedilol bei Verdacht auf Phäochromozytom nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Prinzmetal-Angina

Bei Patienten mit Prinzmetal-Angina kann die Behandlung mit nicht-selektiven Beta-Blockern Thoraxschmerzen hervorrufen. Carvedilol hat zwar alphablockierende Eigenschaften, die diesen Symptomen vorbeugen können, es liegen aber zur Anwendung bei Prinzmetal-Angina keine klinischen Erfahrungen vor. Deshalb darf Carvedilol bei Verdacht auf Prinzmetal-Angina nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Überempfindlichke­it

Bei Patienten mit schweren Überempfindlichke­itsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Hyposensibili­sierungsthera­pie ist bei der Anwendung von betablockierenden Substanzen wegen der Gefahr von überschießenden anaphylaktischen Reaktionen besondere Vorsicht geboten.. Betablockierende Substanzen können sowohl den Sensibilisierun­gsgrad gegenüber dem Allergen als auch den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen.

Schwere Hautreaktionen

Sehr seltene Fälle von schweren Hautreaktionen, wie z.B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden während der Behandlung mit Carvedilol berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere Hautreaktionen haben, die möglicherweise Carvedilol zugeschrieben werden können, dauerhaft abgesetzt werden.

Psoriasis

Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese muss die Verordnung von Arzneimitteln mit betablockierenden Eigenschaften nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Enzyminduktion bzw. -hemmung

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin kommt es infolge einer Enzyminduktion zu einer verminderten Wirkung von Carvedilol (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, bei denen eine verminderte Metabolisierung von Debrisoquin bekannt ist, sind während der Einstellung verstärkt zu kontrollieren.

Weitere Warnhinweise

Wegen unzureichender klinischer Erfahrung sollte Carvedilol bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie,or­thostatischer Hypotonie , akuter entzündlicher Herzerkrankungen, hämodynamisch relevanter Stenose der Herzklappen oder des Ausflusstraktes, peripherer arterieller Gefäßerkrankung im Endstadium oder bei gleichzeitiger Behandlung mit «¿-Rezeptor-Antagonisten oder a2-Rezeptor-Antagonisten nicht angewendet werden.

Aufgrund der negativen dromotropen Wirkung ist Carvedilol bei Patienten mit AV-Block 1. Grades mit Vorsicht anzuwenden.

Laktose

Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, LappLaktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Carvedilol Genericon nicht einnehmen.

Die Anwendung von Carvedilol Genericon Filmtabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Einfluss von Carvedilolo auf die Pharmakokinetij anderer Arzneimittel

Carvedilol gilt als Substrat und Hemmstoff des P-Glykoproteins. Daher kann die Bioverfügbarkeit von Substanzen, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden, bei gemeinsamer Verabreichung von Carvedilol erhöht sein. Zusätzlich kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren des P-Glykoproteins verändert werden.

Inhibitoren wie auch Induktoren des CYP2D6– und CYP2C9-Isoenzyms können sowohl den systemischen als auch den präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, sodass die Plasmakonzentration des R- und S-Isomers von Carvedilol vermindert oder erhöht sein kann (siehe Abschnitt 5.2).

Einige Wechselwirkungen dieser Art, welche bei Patienten oder gesunden Personen beobachtet wurden, sind wie folgt angeführt. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Digoxin, Digitoxin

In einigen Studien wurde eine erhöhte Digoxin-Exposition auf bis zu 20 % bei gesunden Personen und Patienten mit Herzinsuffizienz beobachtet. Die Auswirkungen bei männlichen Patienten waren signifikant höher als bei weiblichen Patienten.

Eine verstärkte Überwachung des Glykosid-Spiegels zu Beginn, bei Dosisänderung und am Ende der Behandlung mit Carvedilol empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Carvedilol hat keinen Einfluss auf intravenös verabreichtes Digoxin.

Ciclosporin

In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplan­tationspatien­ten unter oraler Ciclosporin-Therapie konnte gezeigt werden, dass die Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol ansteigt. Carvedilol kann die Exposition von oral eingenommenen Cyclosporin um 10 –20 % erhöhen. Bei etwa 30 % der Patienten musste die Dosis von Ciclosporin verringert werden, um den therapeutische Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten; bei den verbleibenden Patienten war keine Dosisanpassung notwendig. Carvedilol kann die Exposition von oral eingenommenen Cyclosporin um 10 – 20 % erhöhen. Für Patienten unter Ciclosporin-Therapie war durchschnittlich eine Verringerung der Ciclosporin-Dosis um etwa 20 % notwendig. Der Mechanismus für die Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber mit der Hemmung der Aktivität des intestinalen P-Glykoproteins durch Carvedilol zustandekommen. Für Patienten unter Cyclosporin-Therapie war durchschnittlich eine Verringerung der Cyclosporin-Dosis um etwa 20 % notwendig. Aufgrund der großen interindividuellen Variabilität in der erforderlichen Dosisanpassung ist ein genaues Monitoring der Ciclosporin-Konzentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol und eine entsprechende Dosisanpassung von Ciclosporin erforderlich. Für den Fall, dass Ciclosporin intravenös verabreicht wird, ist keine Interaktion mit Carvedilol zu erwarten.

Einfluss anderer Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Carvedilol

Inhibitoren wie auch Induktoren des CYP2D6– und CYP2C9-Isoenzyms können sowohl den systemischen als auch den präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, sodass die Plasmakonzentration des R- und S-Isomers von Carvedilol vermindert oder erhöht sein kann (siehe Abschnitt 5.2).

Einige Wechselwirkungen dieser Art, welche bei Patienten oder gesunden Personen beobachtet wurden, sind wie folgt angeführt. Diese Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Amiodaron

Eine In-vitro -Studie mit humanen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von (R )- und (S )-Carvedilol hemmen. Der Talspiegel von (R )- und (S )-Carvedilol war bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die Carvedilol und Amiodaron zusammen eingenommen haben, im Vergleich zu Patienten unter Carvedilol-Monotherapie signifikant um das 2,2-Fache erhöht. Die Wirkung auf (S )-Carvedilol wurde Desethylamiodaron, einem Metaboliten von Amiodaron, zugeschrieben, welcher ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine Überwachung der ß-Blockade bei Patienten, die gleichzeitig mit Carvedilol und Amiodaron behandelt werden, wird empfohlen.

Rifampicin

In einer Studie mit 12 gesunden Probanden wurde beobachtet, dass sich die Exposition von Carvedilol bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin um ungefähr 60 % senkt; weiters wurde eine verminderte Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist nicht bekannt, könnte aber auf eine Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin zurückzuführen sein. Eine engmaschige Überwachung der Betablockade ist bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, erforderlich.

Fluoxetin und Paroxetin

In einer randomisierten Cross-Over-Studie mit 10 Patienten mit Herzinsuffizienz führte die zusätzliche Verabreichung von Fluoxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, zu einer stereoselektiven Hemmung des Carvedilol-Metabolismus, verbunden mit einem 77 %igen Anstieg der durchschnittlichen AUC des R(+)-Enantiomers und einer statistisch nicht-signifikanten Erhöhung des mittleren AUC des (S)-Enantiomers von 35 % im Vergleich zur Placebogruppe.. In beiden Behandlungsgruppen wurde kein Unterschied bezüglich Nebenwirkungen, Blutdruck und Pulsfrequenz beobachtet. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 Probanden nach einmaliger oraler Verabreichung untersucht. Trotz einem signifikanten Anstieg der Verfügbarkeit von (R )- und (S )-Carvedilol, wurden bei den Probanden keine klinischen Effekte beobachtet.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Insulin und orale Antidiabetika

Substanzen mit betablockierender Wirkung können den blutzuckersenkenden Effekt von Insulin und oralen Antidiabetika verstärken. Es kann zu einer Maskierung oder Abschwächung der hypoglykämischen Symptome (insbesondere Tachykardie) kommen. Daher ist eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika nehmen, erforderlich.

Katecholamin-beeinflussende Substanzen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Beta-Blockern und Katecholamin beeinflussenden Substanzen, wie z.B., Reserpin, Guanethidin, Alpha-Methyldopa, Clonidin, Guanfacin, oder MAO-Hemmern können Hypotonie und /oder schwere Bradykardie auftreten. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist daher erforderlich. Carvedilol darf nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern gegeben werden – mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern (siehe Abschnitt 4.3).

Digoxin

Die gleichzeitige Verabreichung von Betablockern und Digoxin kann zu einer zusätzlichen Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-dihydropyridine Kalziumkanalbloc­ker, Amiodaron oder andere Antiarrhytmika

Die gleichzeitige Anwendung mit Carvedilol kann das Risiko von AV-Überleitungsstörun­gen erhöhen. Vereinzelte Fälle von Erregungsleitun­gsstörungen (selten mit einer Störung der Hämodynamik) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Diltiazem beobachtet. Wie bei anderen Beta-Blockern müssen das EKG und der Blutdruck engmaschig überwacht werden, wenn Carvedilol und oral einzunehmende nicht-dihydropyridine Kalziumkanalblocker vom Verapamiloder Diltiazem-Typ, Amiodaron oder andere Antiarrhythmika gleichzeitig oral angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSARs)

Die gleichzeitige Verabreichung von NSARs und Betablockern kann zu einem Blutdruckanstieg und einer verminderten Blutdruckkontrolle führen.

Beta-agonistische Bronchodilatoren

Nicht-kardioselektive Betablocker wirken der bronchodilatorische Wirkung von Beta-Agonisten entgegen. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten ist erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Clonidin

Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Arzneimitteln mit betablockierender Wirkung kann zu einer Verstärkung des Blutdruck- und Herzfrequenz-senkenden Effekts führen. Bei Beendigung einer Kombinationsthe­rapie von Arzneimitteln mit betablockierender Wirkung und Clonidin ist zuerst das Arzneimittel mit betablockierender Wirkung abzusetzen. Mehrere Tage später kann die ClonidinTherapie durch eine schrittweise Dosisverringerung beendet werden. Wenn nicht einige Tage zuvor Carvedilol ausschleichend abgesetzt wurde, kann es beim Absetzen von Clonidin zu einer hypertensiven Krise kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Anästhetika und Narkotika

Bei einer Narkose können sich der negativ inotrope Effekt und die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol und einigen Anästhetika und Narkotika addieren, wodurch die Gefahr einer Kardiodepression erhöht ist. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

ZNS-wirksame Arzneimittel (wie z. B. Hypnotika, Tranquilizer, tri- und tetrazyklische Antidepressiva) und Alkohol gemeinsam mit Carvedilol verabreicht, können zu einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung führen.

Antihypertensiva

Wie andere Arzneimittel mit betablockierender Wirkung kann Carvedilol eine Wirkungsverstärkung auf andere Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung (z. B. a1-Rezeptor-Antagomsten) oder Arzneimittel mit Hypotonie im Nebenwirkungspro­fil haben.

Weitere Wechselwirkungen können auftreten mit:

- Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischer Wirkung:

Alphamimetische Wirkung mit Gefahr einer Hypertonie, exzessive Bradykardie bis eventuellem Herzstillstand

- Betasympathomi­metika:

Antagonisierung der betablockierenden Wirkung

- Parasympathomi­metika:

Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzversagen

- Ergotamin:

Die vasokonstrikto­rische Wirkung von Ergotamin ist zu beachten.

- Kortikosteroide und Östrogenpräpa­raten:

Wirkstoffe dieser Substanzklassen können die antihypertensive Wirkung von Carvedilol einschränken.

- Xanthinhaltige Präparate (Aminophyllin, Theophyllin): Gegenseitige Wirkungseinschränkun­g.

- Curareartigen Muskelrelaxantien:

Verstärkte neuromuskuläre Blockade

- Barbituraten:

Eine verminderte Wirkung von Carvedilol (durch Enzyminduktion) ist möglich.

- Nitrate:

verstärkte Blutdrucksenkung

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichende klinische Erfahrung über die Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Untersuchungen haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Das potentielle Risiko für die Anwendung am Menschen ist unbekannt.

Carvedilol darf in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zu intrauterinem Fruchttod, zu einer Fehl- oder Frühgeburt kommen. Außerdem können sowohl beim Fötus als auch beim Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. In der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen. Tierexperimentelle Untersuchungen erbrachten keinen wesentlichen Hinweis für eine teratogene Wirkung von Carvedilol (siehe Abschnitt 5.3).

Die Behandlung sollte 2–3 Tage vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 2–3 Lebenstage überwacht werden.

Stillzeit

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass Carvedilol oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Es ist nicht bekannt, ob Carvedilol in die Muttermilch des Menschen übertritt. Da aber die meisten Betablocker, besonders lipophile Verbindungen, in unterschiedlichem Ausmaß in die Muttermilch des Menschen übertreten, wird vom Stillen während der Einnahme von Carvedilol abgeraten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Carvedilol Genericon hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Durch individuell unterschiedlich auftretende Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, nach Erhöhung der Dosis, nach Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

(1) Zusammenfassung des Nebenwirkungspro­fils

Die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen ist nicht dosisabhängig, mit der Ausnahme von Schwindelgefühl, Sehstörungen und Bradykardie.

Diese Nebenwirkungen wurden vor allem im Zusammenhang mit Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz beobachtet und sind meist vorübergehender Na­tur.

(2) Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol ist für alle Indikationen ähnlich.

Ausnahmen sind unter (3) Beschreibung spezieller Nebenwirkungen gelistet.

Zur Klassifizierung der Häufigkeit von Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, <1 /100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, über die im Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in zulassungsrele­vanten Studien und nach der Markteinführung berichtet wurde.

Tabelle 1

(3) Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind für gewöhnlich mild und treten vor allem zu Behandlungsbe­ginn auf.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es in der Titrationsphase mit Carvedilol zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Flüssigkeitsre­tention kommen (siehe Abschnitt 4.4). Herzinsuffizienz ist eine häufig berichtete Nebenwirkung, sowohl bei mit Placebo behandelten, als auch bei mit Carvedilol behandelten Patienten (zu 14,5 % bzw. 15,4 % bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).

Bei herzinsuffizienten Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruckwert < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit, generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder bestehender Niereninsuffizienz wurde unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Klasseneffekt

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Aufgrund der betablockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus sich manifestiert bzw. ein schon bestehender Diabetes sich verschlechtert und die Blutzuckergegen­regulation gehemmt wird.

Psychiatrische Erkrankungen

Wie auch bei anderen Betablockern können in seltenen Fällen Erscheinungen wie Verwirrtheit, Alpträume, Halluzinationen und Psychosen auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Es können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörun­gen und generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Therapie einer Überdosierung

Die Patienten sollten auf die oben beschriebenen Anzeichen und Symptome überwacht werden und nach bestem Ermessen des behandelnden Arztes gemäß der Standardtherapie bei Überdosierung von Betablockern behandelt werden (wie z.B. Atropin, Schrittmacher­therapie, Glukagon, Phosphodiesterase-Hemmer wie Amiodaron oder Milrinon, Beta-Sympathomimetika).

Hinweis

Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Therapie ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tiefen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmaßnahmen sind deswegen bis zur Stabilisierung des Patienten durchzuführen.

Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaprotein­bindung, nicht dialysierbar ist.

5. Pharmakolo­gische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Alpha- und Beta -Adrenorezeptor-Antagonisten ATC-Code: C07AG02

Carvedilol ist ein Racemat aus zwei Stereoisomeren R(+) und S(-), das im therapeutischen Dosisbereich gleichzeitig alpha- und betablockierende Eigenschaften besitzt.. Beide Enantiomere bewirken durch eine Blockade der Alpha-Adrenorezeptoren eine Vasodilatation. In präklinischen Untersuchungen wurde eine schwache Kalziumkanalbloc­kade nachgewiesen.

Das S(-)-Enantiomer hemmt kompetitiv und nicht selektiv Beta-Adrenorezeptoren. Daher wirkt es negativ chrono-, dromo-, bathmo- und inotrop auf das Herz. Es hat keine sympathomimetische Eigenwirkung und ähnlich wie Propranolol eine schwache membranstabili­sierende Wirkung. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wird gehemmt und die Aktivität von Plasmarenin vermindert.

Weiters wurde im Tiermodell und in klinischen Studien eine antioxidative und antiproliferative Wirkung nachgewiesen.

Carvedilol reduziert durch selektive Blockade der a1-Adrenorezeptoren den peripheren vaskulären Widerstand. Es mindert eine durch Phenylephrin (ein a1-Adrenorezeptor-Agonist), aber nicht eine von Angiotensin II hervorgerufene Blutdruckerhöhung.

Periphere Durchblutungsstörun­gen, wie häufig durch andere Substanzen mit betablockierender Wirkung verursacht, werden unter Carvedilol nur selten beobachtet.

Unter Therapie mit Carvedilol bleibt ein normales Verhältnis zwischen HDL- und LDL-Cholesterin erhalten. Bei Hypertonikern mit Dyslipidämien wurde ein günstiger Einfluss auf das Lipidprofil nachgewiesen.

Klinische Studien zeigten, dass das ausgewogene Verhältnis von Betablockade und Vasodilatation durch Carvedilol zu folgenden Effekten führt:

– Hypertonie

Carvedilol senkt den Blutdruck aufgrund einer Kombination aus ß-Blockade und a1-modulierter Vasodilatation.Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht wie bei reinen Betablockern von einer Erhöhung des totalen peripheren Widerstandes begleitet. Die Herzfrequenz wird mäßiggradig gesenkt. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben erhalten. Bei Langzeittherapie führt Carvedilol zu einer Regression der linksventrikulären Hypertrophie.

– Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit wirkt Carvedilol antiischämisch und antianginös. Diese Wirkungen bleiben auch in der Langzeittherapie bestehen. Studien zur hämodynamischen Akutwirkung zeigten, dass Carvedilol den Sauerstoffverbrauch am Herzen vermindert und die Sympathikusak­tivität herabsetzt; ebenfalls kommt es zu einer Verringerung der ventrikulären Vor- und Nachlast.

– Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion bzw. Patienten mit Herzinsuffizienz bewirkt Carvedilol eine günstige Beeinflussung der Hämodynamik mit Verminderung des linksventrikulären Füllungsdrucks, Zunahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion und Verringerung der Herzgröße.

In einer doppelblinden placebokontro­llierten multizentrischen Mortalitätsstudie (COPERNICUS), wurden 2.289 Patienten mit schwerer stabiler chronischer Herzinsuffizienz ischämischen oder nicht ischämischen Ursprungs, welche bereits eine optimierte Standardtherapie (z.B. mit Diuretika, ACE-Hemmern, gegebenenfalls Digitalis und/oder Vasodilatatoren) erhielten, randomisiert entweder Carvedilol (1.156 Patienten) oder Placebo (1.133 Patienten) verabreicht. Die Patienten litten an einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion mit einer mittleren Ejektionsfraktion von < 20 %. Die Gesamtmortalität bezogen auf 1 Jahr lag in der Carvedilolgruppe mit 12,8 % um 35 % niedriger als in der Placebogruppe mit 19,7 % (p = 0,00013). Der Vorteil in Bezug auf das Überleben von Patienten war unter Carvediloltherapie innerhalb aller untersuchter Subpopulationen, wie z.B. Hochrisikopatienten (EF < 20 %, häufige Rehospitalisi­erung), konsistent. Am plötzlichen Herztod sind in der Carvedilolgruppe 41 % Patienten weniger (4,2 % versus 7,8 %) verstorben als in der Placebogruppe.

Die kombinierten sekundären Endpunkte Mortalität oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, Mortalität oder kardiovaskuläre Hospitalisierung und Mortalität oder Hospitalisierung gleich welcher Ursache lagen in der Carvedilolgruppe signifikant niedriger als in der Placebogruppe (Reduktion um jeweils 31 %, 27 % bzw. 24 %, alle p < 0,00004).

Die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen während der Studie war in der Carvedilolgruppe geringer als in der Placebogruppe (39,0 % versus 45,4 %). Auch in der Titrationsphase fand sich in der Carvedilolgruppe keine häufigere Inzidenz der Verschlechterung der Herzinsuffizienz im Vergleich zur Placebogruppe. Im gesamten Studienverlauf fand sich in der Carvedilolgruppe eine geringere Rate an Patienten mit einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz (14,6 % versus 21,6 %). Die Mehrzahl der Patienten in der Carvedilolgruppe (69,3 %) erreichte die Zieldosierung von 2 × 25 mg täglich.

In einer doppelblinden placebokontro­llierten Studie (CAPRICORN) an 1.959 Patienten mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von < 40 % oder einem Wandbewegungsindex < 1,3 % (mit oder ohne symptomatischer Herzinsuffizienz) reduzierte Carvedilol die Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 23 % (p = 0,031) signifikant, die Gesamtmortalität oder nicht-tödlich verlaufende Myokardinfarkte um 29 % (p = 0,002), die Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse um 25 % (p = 0,024) und die Hospitalisierung aufgrund von nicht-tödlichen Myokardinfarkten um 41 % (p = 0,014). Zusätzlich zeigte eine Post-hoc-Analyse, dass Carvedilol die Mortalität und die Hospitalisierung aufgrund schwerer kardiovaskulärer Ereignisse um 17 % (p = 0,019) signifikant reduzierte.

Beim kombinierten primären Endpunkt, nämlich Gesamtmortalität oder Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse, konnte allerdings keine statistisch signifikante Reduktion (8 % Reduktion vs. Placebo, p = 0,297) gefunden werden.

Diabetes mellitus

Betablocker können die Insulinresistenz erhöhen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Allerdings haben zahlreiche Studien nachgewiesen, dass sich gefäßerweiternde ß-Blocker, wie Carvedilol, günstiger auf die Glukose- und Lipidprofile auswirken.

Niereninsuffi­zienz

Eine post-hoc Analyse von Daten auf Patientenebene der CAPRICORN- und COPERNICUS-Studie schloss 4217 Patienten ein, wovon 2566 Patienten bei Studienstart an chronischer Nierenerkrankung (CKD) litten (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2). Die Ergebnisse der Subgruppe mit leichter bis mittlerer CKD (eGFR > 45 mL/min/1,73 m2) zeigten in der Carvedilol-Guppe (n=749) im Vergleich zur Placebogruppe (n=701) ein niedrigeres relatives Risiko für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität, zusammengefasste kardiovaskuläre Mortalität und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, sowie plötzlichen Herztod. Dagegen war in der Subgruppe mit fortgeschrittener CKD (eGFR < 45 mL/min/1,73 m2) für diese Endpunkte kein signifikanter Unterschied zwischen Carvedilol und Placebo (n= 544 vs 572) sichtbar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme einer 25-mg-Kapsel wird Carvedilol bei gesunden Probanden nach etwa 1 4 Stunden (tmax) mit einer maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von 21 mg/l rasch resorbiert. Nach der Einnahme unterliegt Carvedilol einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 25 % bei männlichen Probanden ergibt. Carvedilol ist ein Racemat und das (S )-(-)-Enantiomer scheint mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von 15 % schneller abgebaut zu werden, als das (R )-(+)-Enantiomer, das eine absolute orale Bioverfügbarkeit von 31 % hat. Die maximale Plasmakonzentration von (R )-Carvedilol ist etwa doppelt so hoch wie diejenige von (S )-Carvedilol.

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Carvedilol ein Substrat des intestinalen P-Glykoprotein-Transporters ist. Die Rolle von P-Glykoprotein bei der Verteilung von Carvedilol wurde auch in vivo bei Probanden bestätigt.

Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Dosis und der maximalen Plasmakonzentra­tion Cmax.

Verteilung

Carvedilol ist sehr lipophil, es wird zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1,5 l/kg und 2 l/kg. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist das Verteilungsvolumen erhöht.

Biotransformation

Carvedilol wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig in der Leber durch Oxidation und Konjugation zu einer Vielzahl an Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär eliminiert werden. Ein enterohepatischer Kreislauf wurde bei Tieren nachgewiesen.

Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen drei aktive Metaboliten mit betablockierender Wirkung. In präklinischen Studien zeigte sich, dass diese beim 4‘-Hydroxyphenol- Metaboliten ca. 13-mal stärker sind als bei Carvedilol. Im Vergleich zu Carvedilol haben die drei aktiven Metaboliten nur eine schwache vasodilatierende Wirkung. Die Konzentrationen dieser aktiven Metaboliten sind beim Menschen ca. 10-mal geringer als die der Ausgangssubstanz. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind sehr starke Antioxidanzien, welche eine 30– bis 80-mal stärkere Wirkung als Carvedilol gezeigt haben.

Pharmakokinetische Studien am Menschen zeigten, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer In-vitro -Studie ließen darauf schließen, dass verschiedene

Cytochrom-P450-Isoenzyme, einschließlich CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierun­gsprozessen beteiligt sein können.

Studien mit Probanden und Patienten zeigten, dass das (R )-Enantiomer überwiegend durch CYP2D6 und das (S )-Enantiomer vorwiegend durch CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert wird.

Genetischer Polymorphismus

Die Ergebnisse von Pharmakokinetik­studien beim Menschen zeigten, dass CYP2D6 eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von (R )- und (S )-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentra­tionen von (R )- und (S )-Carvedilol bei Langsam-Metabolisierern erhöht. Die Bedeutung des CYP2D6-Genotyps in der Pharmakokinetik von (R )- und (S )-Carvedilol wurde in Populationsphar­makokinetikstu­dien bestätigt, während andere Studien diese Beobachtung nicht bestätigen konnten. Daraus wurde gefolgert, dass der genetische Polymorphismus von CYP2D6 nur von begrenzter klinischer Bedeutung sein kann.

Elimination

Nach einmaliger Einnahme von 50 mg Carvedilol werden ca. 60 % der Dosis in die Galle sezerniert und innerhalb von 11 Tagen als Metaboliten mit den Fäzes ausgeschieden. Nach einmaliger Einnahme werden nur ca. 16 % in Form von Carvedilol oder seiner Metaboliten in den Urin ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff betrug weniger als 2 %. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg Carvedilol erreichte die Plasma-Clearance bei Probanden rund 600 ml/min, und die Eliminationshal­bwertszeit betrug ca. 2,5 Stunden.

Die Eliminationshal­bwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug bei den gleichen Probanden 6,5 Stunden, was auch der Absorptionshal­bwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach der Einnahme ist die Clearance von (S )-Carvedilol aus dem gesamten Körper ca. doppelt so groß wie diejenige von (R )-Carvedilol.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen

Patienten mit Leberinsuffizienz

Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose zeigte, dass die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Carvedilol bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen im Vergleich zu Lebergesunden um das 6,8-Fache erhöht war. Carvedilol ist deshalb bei Patienten mit klinisch manifestierter Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Hypertonie und Niereninsuffizienz verändern sich die AUC-Werte, die Eliminationshal­bwertszeit und die maximale Plasmakonzentration nicht signifikant. Die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs vermindert sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz; die Änderungen der pharmakokinetischen Parameter sind jedoch gering.

Die Autoregulation der Nierendurchblutung und die glomeruläre Filtration bleiben während der Langzeit-Behandlung mit Carvedilol unverändert. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Carvedilol wird bei der Dialyse nicht eliminiert, da es die Dialyse-Membran, wahrscheinlich aufgrund der hohen Plasma-Proteinbindung, nicht passieren kann.

Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer Studie an 24 japanischen­Patienten mit Herzinsuffizienz zeigte sich, dass die Clearance von R- und S- Carvedilol signifikant niedriger war als bei gesunden Probanden ursprünglich angenommen. Diese Resultate führen zu der Erkenntnis, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch eine Herzinsuffizienz signifikant beeinflusst wird.

Kinetik bei Hämodialysepa­tienten

Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1 – 5 Stunden sowohl an Dialysetagen als auch an „dialysefreien“ Tagen festgestellt werden.

Aufgrund der hohen Plasmaprotein­bindung passiert Carvedilol die Dialysemembran nicht. Es erfolgt keine Kumulation, denn nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol bei Hypertoniepatienten wurde durch das Alter nicht signifikant beeinflusst.

Studien zeigten, dass es bei älteren Patienten mit Hypertonie zu keinen Abweichungen im Nebenwirkungsprofil kam im Vergleich zu jüngeren Patienten.

In einer anderen Studie, in die ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit eingeschlossen wurden, ergaben sich keine Unterschiede im Hinblick auf die gemeldeten Nebenwirkungen im Vergleich zu denen, die für jüngere Patienten gemeldet wurden. Deshalb ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen haben gezeigt, dass die gewichtsbezogene Clearance im Vergleich zu Erwachsenen signifikant größer ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Kanzerogenität und Mutagenität

Kanzerogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen mit Dosen bis zu 75 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag (das 38– bis 100-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen [MRHD1]) ergaben keinen Hinweis auf einen kanzerogenen Effekt von Carvedilol

In-vitro- und In-vivo- Tests ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Carvedilol. Reproduktionsto­xizität

Die Verabreichung von Carvedilol an Ratten und Kaninchen in Dosen von 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg (das 38– bis 100-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen) zeigte embryotoxische Effekte (erhöhte Todesrate nach Implantation des Embryos), führte aber zu keinen substanzbedingten Missbildungen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in maternal-toxischen Dosen (> 200 mg/kg, > 100-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen) resultierte in einer Beeinträchtigung der Fertilität. Dosen von > 60 mg/kg (>30-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen) verursachten Wachstums- und Entwicklungsre­tardation bei Jungtieren.

6

6.1

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Crospovidon

Povidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Tablettenhülle:

Hydroxypropyl­methylcellulo­se

Titandioxid (E 171)

Triethylcitrat

Macrogol

Polydextrose

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.4 Dauer der Haltbarkeit

PVC-Aluminiumblister: 3 Jahre.

Kunststoffflaschen: 2 Jahre

6.5 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 30 °C lagern.

6.6 Art und Inhalt des Behältnisses

Kunststoffflaschen (HDPE) oder Blisterpackung (PVC/Aluminium)

Packungsgrößen: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.

8054 Graz

E-Mail:

8

6,25 mg Filmtabletten: 1–26203

12,5 mg Filmtabletten: 1–26202

25 mg Filmtabletten: 1–26201

9

19.12.2005 / 22.10.2010

10

Februar 2017

Mehr Informationen über das Medikament Carvedilol Genericon 25 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-26201
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genericon Pharma GmbH, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich