Carmustin Waymade 100 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Carmustin Waymade 100 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Carmustin.

Nach Rekonstitution und Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) enthält 1 ml der Lösung 3,3 mg Carmustin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jedes Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 3 ml wasserfreies Ethanol (entsprechend 2,37 g).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Pulver: Gefriergetrocknete blassgelbe Flocken oder erstarrte Masse.

Lösungsmittel: farblose, klare Flüssigkeit.

Der pH-Wert der gebrauchsfertigen Infusionslösungen beträgt 4,0 bis 6,8.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Carmustin ist als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln und/oder anderen therapeutischen Maßnahmen (Strahlentherapie, chirurgischer Eingriff) bei folgenden bösartigen Neubildungen wirksam:

Hirntumoren (Glioblastom, Hirnstammgliom, Medulloblastom, Astrozytom und Ependymom), Hirnmetastasen; Zweittherapie bei Non-Hodgkin-Lymphom und Morbus Hodgkin; Konditionierun­gsbehandlung vor einer Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen (SZT) bei malignen hämatologischen Erkrankungen (Morbus Hodgkin/Non-Hodgkin-Lymphom). Multiples Myelom – in Kombination mit Glucocorticoiden wie Prednison.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Carmustin Waymade darf nur von auf dem Gebiet der Chemotherapie erfahrenen Fachärzten und unter entsprechender ärztlicher Aufsicht verabreicht werden.

Dosierung:

Anfangsdosis

Die empfohlene Dosis von Carmustin Waymade als Einzelwirkstoff bei bisher unbehandelten

Patienten beträgt 150 bis 200 mg/m2 intravenös alle 6 Wochen. Diese kann als Einzeldosis verabreicht oder in tägliche Infusionen von z. B. 75 bis 100 mg/m2 an zwei aufeinander folgenden Tagen aufgeteilt werden.

Falls Carmustin Waymade in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln oder bei Patienten, bei denen die Knochenmarkreserve erschöpft ist, eingesetzt wird, sind die Dosen entsprechend dem hämatologischen Profil des Patienten (siehe unten) anzupassen.

Überwachung und Nachdosierung

Eine erneute Anwendung von Carmustin Waymade soll erst dann erfolgen, wenn die zirkulierenden Blutbestandteile wieder ein akzeptables Niveau erreicht haben (Thrombozyten über 100.000/mm3, Leukozyten über 4.000/mm3), und das in der Regel alle sechs Wochen. Die Blutwerte sind häufig zu überwachen, und wiederholte Anwendungen sollen wegen der verzögerten hämatologischen Toxizität nicht vor Ablauf von sechs Wochen erfolgen.

Die Dosierung nach der Anfangsdosis ist entsprechend der hämatologischen Reaktion des Patienten auf die vorhergehende Dosis sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationsthe­rapie mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln anzupassen. Die folgende Tabelle wird als Leitfaden für die Anpassung der Dosierung vorgeschlagen:

Nadir nach vorheriger Dosis		Prozentsatz der zu verabreichenden vorherigen Dosis
Leukozyten/mm3	Thrombozyten/mm3
> 4.000	> 100.000	100%
3.000 – 3.999	75.000 – 99.999	100%
2.000 – 2.999	25.000 – 74.999	70%
< 2.000	< 25.000	50%

Bei Fällen, in denen der Nadir nach der Anfangsdosis bei Leukozyten und Thrombozyten nicht in die gleiche Reihe fällt (z. B. Leukozyten > 4.000 und Thrombozyten < 25.000), ist mit dem niedrigsten Prozentsatz der vorherigen Dosis zu beginnen (z. B. Thrombozyten < 25.000, Anwendung maximal 50 % der vorherigen Dosis).

Für die Dauer der Anwendung der Carmustin-Therapie sind keine Grenzen festgelegt worden. Ist der Tumor nicht heilbar oder treten schwerwiegende oder unerträgliche Nebenwirkungen auf, muss die Carmustintherapie abgebrochen werden.

Konditionierun­gsbehandlung vor einer SZT

Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen wird Carmustin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika vor einer SZT in einer Dosis von 300 – 600 mg/m2 intravenös angewendet.

Besondere Patientengruppen:

Kinder und Jugendliche

Carmustin darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten:

Im Allgemeinen ist die Dosis bei einem älteren Patienten vorsichtig zu wählen, normalerweise am unteren Ende des Dosisbereichs beginnend, wodurch die erhöhte Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleitkrankheiten oder Therapien 4

mit anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden. Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger abnimmt, ist bei der Auswahl der Dosis darauf zu achten, dass die glomeruläre Filtrationsrate überwacht und die Dosis entsprechend reduziert wird.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung ist die Dosis von Carmustin Waymade zu reduzieren, falls die glomeruläre Filtrationsrate reduziert ist.

Art der Anwendung

Carmustin Waymade ist zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung bestimmt.

Durch Rekonstituieren des Pulvers mit dem mitgelieferten Lösungsmittel muss durch Zugabe von weiteren 27 ml Wasser für Injektionszwecke eine Lösung hergestellt werden. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Die rekonstituierte Lösung muss entweder mit 500 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke oder Dextroselösung 50 mg/ml (5 %) für Injektionszwecke weiter verdünnt werden.

Die auf diese Weise entstandene gebrauchsfertige Infusionslösung ist dann sofort über einen Zeitraum von ein bis zwei Stunden lichtgeschützt per Infusion zu verabreichen. Die Dauer der Infusion soll nicht weniger als eine Stunde betragen, da es sonst zu Verbrennungen und Schmerzen im injizierten Bereich kommt. Die Einstichstelle ist während der Verabreichung zu überwachen.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Contraindications

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwere Knochenmarksde­pression; Schwere Nierenfunktion­sstörung (Endstadium). Kinder und Jugendliche. Stillzeit.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine pulmonale Toxizität, die durch Lungeninfiltrate und/oder Fibrose gekennzeichnet ist, tritt mit einer Häufigkeit von bis zu 30 % auf. Dies kann innerhalb von 3 Jahren nach der Therapie auftreten und scheint mit Kumulativdosen von 1.200–1.500 mg/m2 in Verbindung zu stehen, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Lungenfibrose einhergehen. Zu den Risikofaktoren gehören Rauchen, das Vorhandensein einer Atemwegserkrankung, bereits bestehende radiologische Anomalien, sequentielle oder begleitende Thoraxbestrahlung und die Assoziation mit anderen Erregern, die Lungenschäden verursachen. Basisuntersuchen zur Lungenfunktion sowie Röntgenaufnahmen der Brust sind zusammen mit häufigen Lungenfunktion­stests während der Behandlung durchzuführen. Besonders gefährdet sind Patienten mit einem Ausgangswert unter 70 % der prognostizierten forcierten Vitalkapazität (FVC) oder Kohlenmonoxid­diffusionskapa­zität (DLCO).

Es wurde über ein erhöhtes Risiko für pulmonale Toxizitäten bei Anwendung von Konditionierun­gsbehandlungen und einer SZT bei Frauen berichtet. Bislang ist dieses erhöhte Risiko für die Behandlung an sich beschrieben, d. h. für Konditionierun­gsbehandlungen ohne Carmustin (z. B. Ganzkörperbes­trahlung bzw. TBI oder Busulfan/Cyclop­hosphamid) oder mit Carmustin (BEAM: Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan oder CBV: Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid).

Es wurde gezeigt, dass eine Hochdosistherapie mit Carmustin (insbesondere mit 600 mg/m2) vor einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation das Risiko für Inzidenz und Schweregrad pulmonaler Toxizitäten erhöht. Daher muss die Anwendung von Carmustin bei Patienten mit anderen Risiken für pulmonale Toxizitäten gegen die Risiken abgewogen werden.

Bei einer Hochdosistherapie mit Carmustin steigen das Risiko und der Schweregrad in Bezug auf Infektionen, kardiale, hepatische, gastrointestinale und renale Toxizität, Erkrankungen des Nervensystems und Störungen des Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypophosphatämie).

Bei Patienten mit Komorbiditäten und schlechterem Krankheitsstatus besteht ein höheres Risiko für Nebenwirkungen. Dies ist insbesondere bei älteren Patienten zu beachten.

Auch die Leber- und Nierenfunktion sind vor der Behandlung zu überprüfen und während der Therapie regelmäßig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einer Behandlung mit Chemotherapeutika kann als therapieassoziierte Nebenwirkung eine neutropenische Enterokolitis auftreten.

Carmustin ist bei Ratten und Mäusen krebserregend, bei einer Dosis, die unter der empfohlenen menschlichen Dosis auf Grundlage der Körperoberfläche liegt (siehe Abschnitt 5.3).

Knochenmarktoxität ist eine häufige und schwere toxische Nebenwirkung von Carmustin. Nach Dosisgabe ist alle sechs Wochen ein vollständiges Blutbild zu erstellen und auszuwerten. Bei einer verminderten Anzahl von zirkulierenden Thrombozyten, Leukozyten oder Erythrozyten aufgrund einer früheren Chemotherapie oder einer anderen Ursache ist die Dosis anzupassen, siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2. Die Leber-, Nieren- und Lungenfunktion sind während der Therapie regelmäßig zu überprüfen und zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Wiederholte Dosen von Carmustin Waymade sind nicht häufiger als alle sechs Wochen zu verabreichen. Die Knochenmarkto­xizität von Carmustin ist kumulativ. Aus diesem Grund muss die Dosis auf der Basis der Nadirblutwerte aus früheren Dosen angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die direkte Verabreichung von Carmustin in die Halsschlagader wird als experimentell angesehen. Sie steht in Verbindung mit einer Augentoxizität.

Eine Dosis von 200 mg/m2 dieses Arzneimittels würde bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg zu einer Ethanolkonzen­tration von 109.7 mg/kg und damit unter Umständen zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration (BAK) auf etwa 18.3 mg/100 ml führen. Zum Vergleich: Bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, liegt die BAK wahrscheinlich bei etwa 50 mg/100 ml. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglykol oder Ethanol enthalten, kann zur Anreicherung von Ethanol führen und nachteilige Auswirkungen haben. Da dieses Arzneimittel normalerweise langsam über 6 Stunden gegeben wird, kann die Wirkung von Alkohol abgeschwächt sein.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Phenytoin and dexamethasone

In Kombination mit Chemotherapeutika muss mit einer verminderten Aktivität von Antiepileptika gerechnet werden.

Cimetidine

Die gleichzeitige Anwendung mit Cimetidin führt zu einer verzögerten, größeren, prognostizierten, erhöhten carmustintoxischen Wirkung (aufgrund der Hemmung des Carmustinstof­fwechsels).

Digoxin

Die gleichzeitige Einnahme von Digoxin führt zu einer verzögerten, moderaten, prognostizierten, verminderten Wirkung von Digoxin (aufgrund der verminderten Digoxin-Absorption).

Melphalan

Die gleichzeitige Anwendung mit Melphalan führt zu einem erhöhten Lungentoxizitäts-Risiko.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis­verhütung bei Männern und Frauen

Frauen müssen eine Schwangerschaft während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach Behandlung wirksam zu verhüten.

Männliche Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Carmustin effektive Verhütungsmittel zu verwenden.

Schwangerschaft

Carmustin darf Patientinnen, die schwanger sind, nicht verabreicht werden. Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen, daher muss der Nutzen sorgfältig gegen das Risiko einer Toxizität abgewogen werden. Carmustin ist im humantherapeu­tischen Dosisbereich bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und bei Ratten teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Carmustin Waymade schwanger wird, ist sie über das potenzielle Risiko für den Fetus aufzuklären.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carmustin/Meta­bolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das neugeborene Kind bzw. Carmustin Waymade ist während der Stillzeit kontraindiziert. Das Stillen darf während und bis zu sieben Tage nach der Behandlung nicht begonnen werden. (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Carmustin kann die männliche Fertilität beeinträchtigen. Männliche Patienten sind über das potenzielle Risiko einer Unfruchtbarkeit aufzuklären und ihnen ist eine entsprechende Beratung zur Familienplanung vor Beginn der Therapie mit Carmustin zu empfehlen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Carmustin Waymade hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel die Fähigkeit zum Fahren und Benutzen von Maschinen beeinträchtigen kan­n.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Tabelle enthält die Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgetreten sind, aber nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehen. Da klinische Studien unter sehr spezifischen Bedingungen durchgeführt werden, spiegeln die beobachteten Nebenwirkungsraten möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider. Nebenwirkungen werden in der Regel berücksichtigt, wenn mehr als 1% der Patienten in der Produktmonographie oder in den Zulassungsstudien darüber berichtet haben und/oder sie als klinisch wichtig eingestuft wurden. Falls placebokontro­llierte Studien verfügbar sind, werden diejenigen Nebenwirkungen berücksichtigt, sofern die Inzidenz in der Behandlungsgruppe um >5 % höher ist.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Carmustin werden in der nachstehenden Tabelle nach MedDRA-

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt:

sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (> 1/100.000, < 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

MedDRA- Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Häufig	Akute Leukämie, Knochenmarkdys­plasie -nach längerem Gebrauch.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
	Sehr häufig	Myelosuppression.
	Häufig	Anämie.
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen.
	Häufig	Enzephalopathie (Hochdosis-Therapie und Dosisbegrenzung).
	Nicht bekannt	Muskelschmerzen, Status Epilepticus, Anfall, Grand-Mal-Anfall.
Augenerkrankungen	Sehr häufig	Augentoxizität, vorübergehende Bindehautrötung und verschwommenes Sehen durch Netzhautblutungen.
Herzerkrankungen	Sehr häufig	Hypotonie, bedingt durch den Alkoholgehalt des Lösungsmittels (Hochdosisthe­rapie).
	Nicht bekannt	Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Venenentzündung.
	Selten	Venenverschlus­skrankheit (HochdosisThe­rapie).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Lungentoxizität, interstitielle Fibrose (bei verlängerter Therapie und kumulativer Dosis) Pneumonitis.
	Selten	Interstitielle Fibrose (bei geringeren Dosen).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig	Emetogenes Potential. Übelkeit und Erbrechen – schwerwiegend
	Häufig	Anorexie, Verstopfung, Durchfall, Stomatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Hepatotoxizität, reversibel, verzögert bis zu 60 Tage nach Verabreichung (Hochdosis- Therapie und Dosisbegrenzung), manifestiertdurch: – Bilirubin (reversible Erhöhung) – alkalische Phosphatase (reversibleEr­höhung) SGOT (reversible Erhöhung).
Erkrankungen der Hautund des Unterhautzellge­webes	Sehr häufig	Dermatitis mit topischer Anwendung, die sich mit verminderter Konzentration des zusammengesetzten Produktes verbessert, Hyperpigmentierung (vorübergehend) bei versehentlichem Hautkontakt.
	Häufig	Alopezie, Hitzewallungen (aufgrund des Alkoholgehaltes des Lösungsmittels; erhöht sich mit den Verabreichungsze­iten < 1–2 h), Reaktion an der Einstichstelle.
	Nicht bekannt	Paravasationsri­siko: Vesikant
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Selten	Nierentoxität.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Selten	Gynäkomastie
	Nicht bekannt	Infertilität, Teratogenese.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Nicht bekannt	Störungen des Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypophosphatämie)

Es wurde über ein erhöhtes Risiko für pulmonale Toxizitäten bei Anwendung von Konditionierun­gsbehandlungen und einer SZT bei Frauen berichtet. Bislang ist dieses erhöhte Risiko für die Behandlung an sich beschrieben, d. h. für Konditionierun­gsbehandlungen ohne Carmustin (z. B. TBI oder Busulfan/Cyclop­hosphamid) oder mit Carmustin (BEAM: Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan oder CBV: Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Myelosuppression

Myelosuppression tritt sehr häufig auf und beginnt 7–14 Tage nach Verabreichung, bei Genesung 4256 Tage nach Verabreichung. Die Myelosuppression ist dosis- und kumulativdosi­sabhängig und oft biphasisch.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungenfibrose (mit tödlichem Ausgang), Lungeninfiltration

Eine Lungentoxizität wurde bei bis zu 30 % der Patienten beobachtet. In Fällen, in denen es zu einer frühen pulmonalen Toxizität (innerhalb von 3 Jahren nach der Behandlung) gekommen ist, traten Lungeninfiltrate und/oder Lungenfibrose auf, von denen einige tödlich waren. Die Patienten waren zwischen 22 Monaten und 72 Jahren alt. Zu den Risikofaktoren gehören Rauchen, Atemwegserkran­kungen, bestehende Röntgenanomalien, sequentielle oder begleitende Thoraxbestrahlung sowie die Kombination mit anderen Wirkstoffen, die Lungenschäden verursachen können. Das Auftreten von Nebenwirkungen ist wahrscheinlich dosisabhängig; kumulative Dosen von 1200–1500 mg/m2 werden mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Lungenfibrose in Verbindung gebracht. Während der Behandlung sind regelmäßig Lungenfunktion­stests (FVC, DLCO) durchzuführen. Patienten mit einem Ausgangswert von < 70 % der erwarteten forcierten Vitalkapazität oder Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität sind besonders gefährdet.

Bei Patienten, die im Kindes- oder Jugendalter Carmustin erhalten haben, wurden Fälle von extrem verzögerter Lungenfibrose (bis zu 17 Jahre nach der Behandlung) beschrieben.

Die Langzeitbeobachtung von 17 Patienten, die im Kindesalter Hirntumore überlebten, zeigte, dass acht von ihnen an Lungenfibrose erkrankten. Zwei dieser acht Todesfälle ereigneten sich innerhalb der ersten drei Jahre der Behandlung und sechs davon 8–13 Jahre nach der Behandlung. Das Durchschnittsalter der Patienten, die bei der Behandlung starben, betrug 2,5 Jahre (1–12 Jahre), das Durchschnittsalter der Langzeitüberle­benden bei der Behandlung 10 Jahre (5–16 Jahre). Sämtliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung jünger als 5 Jahre waren, starben an Lungenfibrose; weder die Carmustindosis noch eine zusätzliche Vincristin-Dosis oder Wirbelsäulenbes­trahlung hatten einen Einfluss auf das tödliche Ergebnis.

Alle verbleibenden Überlebenden, die für die Nachsorge zur Verfügung standen, wurden mit Lungenfibrose diagnostiziert. Die Anwendung von Carmustin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist kontraindiziert, siehe Abschnitt 4.3.

Eine Lungentoxizität manifestierte sich auch in der Post-Marketing-Phase als Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. Pneumonitis wird bei Dosen > 450 mg/m2 und eine interstitielle Lungenerkrankung bei längerer Therapie und einer kumulativen Dosis > 1.400 mg/m2 beobachtet.

Emetogenic potential

Das emetogene Potential ist hoch bei Dosen > 250 mg/m2 und hoch bis mäßig bei Dosen < 250 mg/m2 Übelkeit und Erbrechen sind stark und beginnen innerhalb von 2–4 Stunden nach Verabreichung. Sie dauern 4–6 Stunden.

Nierentoxität

Nierentoxizität ist selten, tritt aber bei kumulativen Dosen < 1.000 mg/m auf2.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5,1200 WIEN, ÖSTERREICH, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Das Hauptsymptom der Vergiftung ist eine Myelosuppression. Darüber hinaus können die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten: Lebernekrose, interstitielle Pneumonie, Enzephalomyelitis. Ein spezielles Gegenmittel steht nicht zur Verfügung.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Medizin, Alkylierungsmittel, Nitrosoharnstoffe ATC-Code: L01AD01

Wirkmechanismus

Carmustin ist ein zellzyklusunab­hängiges antineoplastisches Arzneimittel vom Typ Nitrosoharnstoff, das über mehrere Mechanismen tumorzytotoxisch wirkt. Als Alkylierungsmittel kann es reaktive Stellen auf Nukleoproteinen alkylieren und auf diese Weise die DNS- und RNS-Synthese und DNSReparatur stören. Es ist in der Lage, Interstrang-Vernetzungen in der DNS zu bilden, was die Replikation und Transkription der DNS verhindert. Darüber hinaus ist bekannt, dass Carmustin zu Carbamoylat-Lysin-Reste auf den Proteinen führt. Es verursacht eine irreversible Inaktivierung der Enzyme einschließlich einer Glutathion-Reduktase. Die carbamoylate Aktivität von Carmustin wird im Allgemeinen weniger bedeutend als die alkylierende Aktivität in seiner Tätigkeit auf Tumoren eingeschätzt, aber die Carbamoylierung kann dazu führen, dass die DNS-Reparatur gehemmt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die antineoplastische und toxische Aktivität von Carmustin könnte auf seine Stoffwechselpro­dukte zurückzuführen sein. Carmustin und verwandte Nitrosoharnstoffe sind in wässrigen Lösungen instabil und bauen sich spontan zu reaktiven Zwischenprodukten ab, die zur Alkylierung und Carbamoylierung fähig sind. Die alkylierenden Zwischenprodukte sollen für die antitumorale Wirkung von Carmustin verantwortlich sein. Über die Rolle der carbamoylierten Zwischenprodukte als Vermittler der biologischen Wirkung der Nitrosoharnstoffe sind die Meinungen jedoch geteilt. Einerseits wurde berichtet, dass ihre carbamoylierte Aktivität zu den zytotoxischen Eigenschaften ihres Ausgangswirkstoffes durch hemmende DNA-Reparatur-Enzyme beiträgt. Andererseits wird darüber spekuliert, dass die carbamoylierten Arten für einige der toxischen Wirkungen von Carmustin verantwortlich sein könnten.

Carmustin passiert aufgrund seiner lipophilen Natur problemlos die Blut-Hirn-Schranke.

Kinder und Jugendliche

Carmustin Waymade darf nicht bei Kindern und Jugendlichen angewandt werden, da das Risiko einer Lungentoxizität hoch ist.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Intravenös verabreichtes Carmustin wird schnell abgebaut, schon nach 15 Minuten ist keine intakte Substanz mehr nachweisbar. Aufgrund der guten Lipidlöslichkeit und der fehlenden Ionisation beim physiologischen pH-Wert passiert Carmustin sehr einfach die Blut-Hirn-Schranke. Die Radioaktivität im Liquor ist um mindestens 50 % höher als bei gleichzeitiger Messung im Plasma. Die Kinetik von Carmustin beim Menschen wird durch ein Zwei-Kammer-Modell charakterisiert. Nach einer einstündigen, intravenösen Infusion sinkt der Carmustin-Plasma-Spiegel biphasisch. Die Halbwertszeit a beträgt 1–4 Minuten und die Halbwertszeit ß 18–69 Minuten.

Biotransformation

Man geht davon aus, dass die Metaboliten des Carmustins zur antineoplastischen und toxischen Wirkung beitragen.

Elimination

Ca. 60–70 % einer Gesamtdosis werden während eines Zeitraums von 96 Stunden über den Urin ausgeschieden und ca. 10 % als CO2 über den Atem. Über den Verbleib des Restes gibt es keine 9

gesicherten Angaben.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Carmustin wirkte im humantherapeu­tischen Dosisbereich embryotoxisch und teratogen bei Ratten und embryotoxisch bei Kaninchen. Bei höheren Dosen im Vergleich zur therapeutischen Dosis beeinträchtigte Carmustin die Fruchtbarkeit von männlichen Ratten. Carmustin wirkt im klinisch relevanten Dosisbereich bei Ratten und Mäusen karzinogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Keine sonstigen Bestandteile

Lösungsmittel

wasserfreies Ethanol

6.2. Inkompatibilitäten

Kompatibilität/ Inkompatibilität mit Containern

Die intravenöse Lösung ist in Polyvinylchlo­ridbehältern instabil. Die Carmustinlösung darf nur aus Glasflaschen oder Polypropylenbehältern verabreicht werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre.

Nach Rekonstitution und Verdünnung

Nach der Rekonstitution wie empfohlen ist Carmustin Waymade unter Kühlung (2°C – 8°C), in einem Glasbehälter und vor Licht geschützt, 24 Stunden lang stabil.

Die rekonstituierte Lösung muss entweder mit 500 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9%) oder 500 ml Dextroselösung 50 mg/ml (5%) in einem Glas- oder Polypropylenbehälter weiter verdünnt werden. Sie ist bei Raumtemperatur zu lagern, vor Licht zu schützen und innerhalb von 4 Stunden zu verbrauchen. Diese Lösungen sind auch 24 Stunden bei Kühlung (2°C – 8°C) und weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur und vor Licht geschützt stabil.

Aus mikrobieller Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden, es sei denn, die Methode des Öffnens/der Rekonstitution/der Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die Lagerzeiten und -bedingungen während des Gebrauchs in der Verantwortung des Benutzers.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach der Rekonstitution und nach weiterer Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver:

Durchstechflasche aus Braunglas Typ I (30 ml) mit grauem 20-mm-Brombutylgummis­topfen und versiegelt mit einem blauen, matten Flip-off-Verschluss.

Lösungsmittel:

Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (5 ml) mit grauem 13-mm-Chlorbutylgum­mistopfen und versiegelt mit einem blauen, matten Flip-off-Verschluss.

Eine Packung enthält eine Durchstechflasche mit 100 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionskonzen­trats und eine Durchstechflasche mit 3 ml Lösungsmittel.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Carmustin-Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält kein Konservierungsmit­tel und ist nicht als Mehrfachdosis-Durchstechflasche gedacht. Die Rekonstitution und weitere Verdünnungsschritte sind unter aseptischen Bedingungen durchzuführen.

Das gefriergetrocknete Produkt enthält keine Konservierungsstof­fe und ist nur zur einmaligen Anwendung geeignet. Das Lyophilisat kann in Form von trockenen Flocken oder trockener, erstarrter Masse vorliegen. Das Vorhandensein eines öligen Films kann ein Hinweis auf das Schmelzen des Arzneimittels sein. Solche Produkte dürfen wegen des Risikos von Temperaturschwan­kungen auf über 30 °C nicht mehr verwendet werden. Wenn Sie nicht sicherstellen können, dass das Arzneimittel ausreichend gekühlt worden ist, überprüfen Sie jede Durchstechflasche im Karton einzeln. Um dies zu überprüfen, schauen Sie sich die Durchstechflasche unter heller Lichteinstrah­lung an.

Rekonstitution und Verdünnung zur Infusion

Lösen Sie 100 mg lyophilisiertes Carmustin-Pulver mit 3 ml des in der Packung enthaltenen sterilen, gekühlten, wasserfreien Ethanols auf. Geben Sie dann unter aseptischen Bedingungen 27 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Alkohollösung hinzu. Die 30 ml Stammlösung ist gut durchzumischen. Die Rekonstitution, wie empfohlen, ergibt eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Die rekonstituierte Lösung ist vor der Verwendung auf Kristallbildung zu untersuchen. Falls Kristalle beobachtet werden, können diese durch Erwärmen ders Lösung auf Raumtemperatur unter Rühren wieder aufgelöst werden. Nach der Rekonstitution ist Carmustin Waymade unter Kühlung (2°C –8°C), in einem Glasbehälter und vor Licht geschützt gelagert, 24 Stunden lang stabil.

Die rekonstituierte Lösung muss entweder mit 500 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder 500 ml Dextroselösung 50 mg/ml (5 %) weiter verdünnt werden. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung (d. h. die gebrauchsfertige Lösung) ist vor der Verabreichung mindestens 10 Sekunden lang zu mischen. Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Raumtemperatur in einem Glas- oder Polypropylenbehälter aufzubewahren, vor Licht geschützt und innerhalb von 4 Stunden zu verbrauchen. Diese Lösungen sind auch 24 Stunden bei Kühlung (2°C – 8°C) und weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur und vor Licht geschützt stabil.

Die rekonstituierte und verdünnte Lösung (d. h. die gebrauchsfertige Lösung) muss intravenös verabreicht werden und ist über einen Zeitraum von ein bis zwei Stunden durch einen intravenösen Tropf zu verabreichen. Die Verabreichung der Infusion muss mit PVC-freien PE-Infusionssets und Behältnissen erfolgen. Während der Verabreichung des Arzneimittels darf das Behältnis nur aus geeignetem Glas oder Polypropylen bestehen. Es ist darauf zu achten, dass die verwendeten Polypropylenbehälter PVC- und DEHP-frei sind. Carmustin hat einen niedrigen Schmelzpunkt (30,5°C – 32,0°C). Wenn das Arzneimittel dieser Temperatur oder einer höheren ausgesetzt wird, verflüssigt es sich und erscheint als Ölfilm auf der Lösung. Dies ist ein Zeichen von Zersetzung und die Durchstechflaschen müssen entsorgt werden.

Die Infusion von Carmustin Waymade über kürzere Zeiträume kann zu starken Schmerzen und Brennen an der Injektionsstelle führen. Der Injektionsbereich ist während der Verabreichung zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2).

Es sind die Richtlinien für eine sichere Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen Mitteln zu beachten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Waymade B.V.

Herikerbergweg 88,

1101CM Amsterdam, Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2021

Mehr Informationen über das Medikament Carmustin Waymade 100 mg Pulver und Lösungsmittel für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 141137
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Waymade B.V., Herikerbergweg 88, 1101 CM Amsterdam, Niederlande