Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Candesartan/HCT +pharma 16 mg/12,5 mg Tabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Candesartan/HCT +pharma 8 mg/12,5 mg Tabletten
Candesartan/HCT +pharma 16 mg/12,5 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Candesartan/HCT +pharma 8 mg/12,5 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 8 mg Candesartan Cilexetil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Candesartan/HCT +pharma 16 mg/12,5 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 16 mg Candesartan Cilexetil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung :
Candesartan/HCT +pharma 8 mg/12,5 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 117,3 mg Lactose-Monohydrat.
Candesartan/HCT +pharma 16 mg/12,5 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 109,3 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Candesartan/HCT +pharma 8 mg/12,5 mg Tabletten
Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite und der Prägung „CH/8“ auf derselben Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Candesartan/HCT +pharma 16 mg/12,5 mg Tabletten
Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „CH/16“ auf derselben Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der primären Hypertonie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit einer Candesartan Cilexetil- oder HCT-Monotherapie nicht optimal kontrolliert werden kann.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Candesartan/HCT +pharma ist eine Tablette einmal täglich.
Eine Dosistitration der jeweiligen Komponenten (Candesartan Cilexetil und HCT) wird empfohlen.
Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie auf Candesartan/HCT +pharma erwogen werden. Eine Dosistitration von Candesartan Cilexetil wird beim Wechsel von der HCT-Monotherapie empfohlen.
Candesartan/HCT +pharma kann bei Patienten, deren Blutdruck mit einer Candesartan Cilexetil- oder einer HCT-Monotherapie nicht optimal kontrolliert werden kann, angewendet werden.
Innerhalb von vier Wochen nach Beginn der Behandlung ist der Großteil der blutdrucksenkenden Wirkung üblicherweise erreicht.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.
Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel
Für Patienten mit einem Hypotonierisiko, wie z.B. Patienten mit Verdacht auf Volumenmangel, wird eine Dosistitration von Candesartan Cilexetil empfohlen (eine Anfangsdosis von 4 mg Candesartan Cilexetil kann bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche [KO]) wird eine Dosistitration empfohlen. Candesartan/HCT +pharma ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
< 30 ml/min/1,73 m2 KO) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion wird eine Dosistitration empfohlen.
Candesartan/HCT +pharma ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan/HCT zwischen Geburt und 18 Jahren wurde nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Candesartan/HCT +pharma kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Es gibt keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen HCT und Nahrung.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Sulfonamid-abgeleitete Wirkstoffe. HCT ist ein Sulfonamid-abgeleiteter Wirkstoff.
– Zweites und drittes Schwangerschaftstrimenon (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
– Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2 KO).
– Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase.
– Therapieresistente Hypokaliämie und Hyperkalziämie.
– Gicht.
– Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan/HCT +pharma mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, hat dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck zu erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Wie bei anderen Substanzen, die inhibierend auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, können bei empfindlichen Patienten, die mit Candesartan/HCT +pharma behandelt werden, Veränderungen der Nierenfunktion auftreten (siehe Abschnitt 4.3).
Nierentransplantation
Für die Anwendung von Candesartan/HCT bei Patienten, bei denen vor kurzem eine Nierentransplantation vorgenommen wurde, liegen begrenzte klinische Daten vor.
Nierenarterienstenose
Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, einschließlich Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blutharnstoff und das Serum-Kreatinin erhöhen.
Intravaskulärer Volumenmangel
Bei Patienten mit intravaskulärem Volumen- und/oder Natriummangel kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie dies auch für andere das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Substanzen beschrieben wird. Daher wird die Anwendung von Candesartan/HCT +pharma nicht empfohlen, solange dieser Zustand nicht korrigiert worden ist.
Anästhesie und Chirurgie
Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit AIIRAs behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt ist.
Eingeschränkte Leberfunktion
Thiazide sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht anzuwenden, da schon geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes ein hepatisches Koma auslösen können. Klinische Erfahrungen mit Candesartan/HCT bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor.
Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die unter hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Deshalb wird die Anwendung von Candesartan/HCT +pharma bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Störung des Elektrolythaushaltes
Eine regelmäßige Bestimmung der Serum-Elektrolyte ist in geeigneten Abständen durchzuführen. Thiazide, HCT eingeschlossen, können ein Flüssigkeits- oder Elektrolytungleichgewicht verursachen (Hyperkalziämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose).
Thiaziddiuretika können die renale Calcium-Ausscheidung vermindern und zeitweilig zu leicht erhöhten Serum-Calciumspiegeln führen.
Eine deutliche Hyperkalziämie kann ein Anzeichen einer versteckten Überfunktion der Nebenschilddrüse sein. Thiazide sind vor Durchführung von Tests zur Nebenschilddrüsenfunktion abzusetzen.
HCT erhöht dosisabhängig die renale Kaliumausscheidung, was zu einer Hypokaliämie führen kann. Diese Wirkung von HCT scheint in Kombination mit Candesartan Cilexetil weniger ausgeprägt zu sein. Das Risiko für eine Hypokaliämie kann bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit Corticosteroiden oder adreno-corticotropem Hormon (ACTH) erhalten, erhöht sein.
Die Behandlung mit Candesartan Cilexetil kann eine Hyperkaliämie verursachen, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz und/oder einer eingeschränkten Nierenfunktion.
Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan/HCT +pharma mit ACE-Hemmern, Aliskiren, kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kalium-Spiegel erhöhen können (z.B. Heparin-Natrium, Cotrimoxazol auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol), kann zu Steigerungen des Serum-Kaliums führen. Soweit erforderlich, ist eine Kontrolle des Kaliums vorzunehmen.
Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium steigern, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.
Metabolische und endokrine Wirkungen
Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann bei einer Thiazid-Therapie manifest werden. Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyzerid-Spiegel sind mit Thiaziddiuretika-Therapie in Verbindung gebracht worden. Bei den in Candesartan/HCT +pharma enthaltenen Dosen, wurden nur minimale Wirkungen beobachtet. Thiaziddiuretika erhöhen die Serumharnsäurekonzentration und können bei prädisponierten Patienten Gicht auslösen.
Photosensibilität
Es wurden Fälle von Photosensibilität während der Anwendung von Thiaziddiuretika beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Falls Photosensibilität auftritt, wird empfohlen, die Behandlung zu beenden. Falls die Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich ist, wird empfohlen, diejenigen Bereiche, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzt werden, zu schützen.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]) mit steigender kumulativer Dosis von HCT beobachtet.
Photosensibilisierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.
Patienten, die HCT einnehmen, sind über das NMSC-Risiko zu informieren, und es ist ihnen zu raten, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sind mögliche vorbeugende Maßnahmen zu empfehlen, um das Risiko für Hautkrebs zu minimieren; z.B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sind unverzüglich zu untersuchen, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, ist die Verwendung von HCT zu überdenken (siehe auch Abschnitt 4.8).
Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome sind Gesichtsfeldeinschränkung oder Augenschmerzen und treten innerhalb von Stunden oder Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes Winkelverschlussglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Primär ist das Arzneimittel so schnell wie möglich abzusetzen. Weitere medizinische oder chirurgische Therapien müssen möglicherweise rasch in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie können Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelverschlussglaukoms darstellen.
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS soll Candesartan/HCT +pharma abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Allgemeines
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z.B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde die Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, einschließlich AIIRAs, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder arteriosklerotischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
Überempfindlichkeitsreaktionen auf HCT können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte.
Unter der Therapie mit Thiaziddiuretika wurde über eine Verschlimmerung oder ein Wiederauftreten eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan/HCT +pharma kann durch andere Antihypertensiva verstärkt werden.
Schwangerschaft
Die Behandlung mit AIIRAs ist nicht während einer Schwangerschaft zu beginnen. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch hat eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere zu erfolgen, es sei denn, eine Fortsetzung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich.
Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, falls erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Die Anwendung von Candesartan/HCT +pharma kann ein positives Resultat bei Doping-Tests verursachen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseIntoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Substanzen, die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersucht wurden, umfassen: Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d.h. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid und Nifedipin. Es wurden keine klinisch relevanten, pharmakokinetischen Wechselwirkungen in diesen Studien festgestellt.
Der kaliumspiegelsenkende Effekt von HCT könnte erwartungsgemäß durch andere Arzneimittel, die ihrerseits einen Kaliumverlust und Hypokaliämie verursachen können (z.B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G-Natrium, Salicylsäurederivate, Steroide, ACTH), verstärkt werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan/HCT +pharma und kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den SerumKaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin-Natrium, Trimethoprim/Sulfamethoxazol auch bekannt als Cotrimoxazol), kann zu Steigerungen des Serum-Kalium-Spiegels führen. Eine Überwachung des Kaliums ist, soweit erforderlich, durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).
Diuretikainduzierte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie prädisponieren für die potentiell kardiotoxischen Wirkungen von Digitalisglykosiden und Antiarrhythmika. Eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kaliumspiegel wird empfohlen, wenn Candesartan/HCT +pharma zusammen mit derartigen Arzneimitteln angewendet wird und mit den folgenden Arzneimitteln, die Torsades de Pointes verursachen können:
– Klasse la Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)
– Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)
– einige Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)
– andere (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Ketanserin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin i.v.).
Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern oder HCT ist über reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung ist ebenfalls bei AIIRAs berichtet worden. Die Anwendung von Candesartan und HCT mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serum-Lithiumspiegels empfohlen.
Bei gleichzeitiger Gabe von AIIRAs mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSARs) (d.h. selektiven COX-2 Hemmer, Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nicht-selektiven NSARs), kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen.
Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von AIIRAs und NSARs zu einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich möglichem akuten Nierenversagen, und zu einem Anstieg des Serum-Kaliumspiegels führen. Die Kombination ist, speziell bei älteren Patienten, mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten müssen ausreichend hydriert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion ist zu Beginn der Begleittherapie und in regelmäßigen Abständen danach in Betracht zu ziehen.
Die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von HCT wird durch NSARs abgeschwächt.
Die Resorption von HCT wird durch Colestipol oder Colestyramin vermindert.
Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarin) kann durch HCT verstärkt werden.
Thiaziddiuretika können die Serum-Calciumspiegel aufgrund einer verminderten Ausscheidung erhöhen. Wenn Calciumpräparate oder Vitamin D verschrieben werden müssen, sind die Calciumspiegel zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend anzupassen.
Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom ThiazidTyp erhöhen, indem sie die gastrointestinale Motilität und die Magenentleerungsgeschwindigkeit herabsetzen.
Thiazide können das Risiko für Amantadin-vermittelte Nebenwirkungen erhöhen.
Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneistoffen (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat) herabsetzen und dadurch deren myelosuppressive Wirkung verstärken.
Eine orthostatische Hypotonie kann bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol, Barbituraten oder Anästhetika verstärkt werden.
Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Metformin ist aufgrund des Risikos für eine mögliche Lactatazidose, induziert durch ein mögliches funktionales Nierenversagen in Verbindung mit HCT, mit Vorsicht einzunehmen.
HCT kann zu einer verminderten arteriellen Reaktion auf blutdrucksteigernde Amine (z.B. Adrenalin) führen, jedoch nicht in dem Maße, dass eine blutdruckerhöhende Wirkung ausgeschlossen wird.
HCT kann das Risiko für eine akute Niereninsuffizienz erhöhen, insbesondere mit hohen Dosen jodierter Kontrastmittel.
Die gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin kann das Risiko für eine Hyperurikämie und gichtähnliche Komplikationen erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Baclofen, Amifostin, trizyklischen Antidepressiva oder Neuroleptika kann zu einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen und Hypotonie hervorrufen.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten (AIIRAs)
Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs ist im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von AIIRAs vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken.
Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sind Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative blutdrucksenkende Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umzustellen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, falls erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass die Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).
Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sind häufig wiederholt auf Hypotonie zu untersuchen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Hydrochlorothiazid
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von HCT in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen sind unzureichend.
HCT ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von HCT kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythaushaltes und Thrombozytopenien kommen.
Aufgrund des Risikos für ein verringertes Plasmavolumen und eine plazentare Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, ist HCT bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder Präeklampsie nicht anzuwenden.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen ist HCT nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, anzuwenden.
Stillzeit
Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten (AIIRAs)
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candesartan/HCT in der Stillzeit vorliegen, wird die Anwendung von Candesartan/HCT +pharma nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Hydrochlorothiazid
HCT wird in geringen Mengen in die Muttermilch abgegeben. Thiazide in hohen Dosierungen, die eine intensive Diurese hervorrufen, können die Milchproduktion hemmen. Die Anwendung von Candesartan/HCT +pharma während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während einer Behandlung mit Candesartan/HCT +pharma auftreten können.
4.8 Nebenwirkungen
In kontrollierten klinischen Studien mit Candesartan Cilexetil/HCT waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend. Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren ähnlich bei Candesartan Cilexetil/HCT (2,3–3,3 %) und bei Placebo (2,7–4,3 %).
In klinischen Studien mit Candesartan Cilexetil/HCT waren Nebenwirkungen auf diejenigen beschränkt, die zuvor über Candesartan Cilexetil und/oder HCT berichtet wurden.
Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen von Candesartan Cilexetil aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien mit hypertensiven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Candesartan Cilexetil definiert auf Basis der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen unter Candesartan Cilexetil, die mindestens 1% höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo beobachtet wurde.
Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden, sind:
Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). __________________________________________________________
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | häufig | Atemwegsinfektion |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | sehr selten | Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | sehr selten | Hyperkaliämie, Hyponatriämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | häufig | Schwindel/Drehschwindel, Kopfschmerzen |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | sehr selten | Husten |
| Erkrankungen des | sehr selten | Übelkeit |
| Gastrointestinaltrakts | nicht bekannt | Diarrhö |
| Leber- und Gallenerkrankungen | sehr selten | erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | sehr selten | Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | sehr selten | Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | sehr selten | Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen bei anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4) |
In nachfolgender Tabelle sind die Nebenwirkungen unter HCT-Monotherapie bei einer Dosierung von üblicherweise 25 mg oder höher aufgeführt:
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen | nicht bekannt | Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) |
| (einschl. Zysten und Polypen) | ||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | selten | Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, Knochenmarksdepression, hämolytische Anämie |
| Erkrankungen des Immunsystems | selten | anaphylaktische Reaktionen |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | häufig | Hyperglykämie, Hyperurikämie, Ungleichgewicht des Elektrolythaushaltes (einschließlich Hyponatriämie und Hypokaliämie) |
| Psychiatrische Erkrankungen | selten | Schlafstörungen, Depression, Unruhe |
| Erkrankungen des Nervensystems | häufig | Benommenheit, Drehschwindel |
| selten | Parästhesie | |
| Augenerkrankungen | selten | vorübergehend unscharfes Sehen |
| nicht bekannt | akute Myopie, akutes Engwinkelglaukom, Aderhauterguss | |
| Herzerkrankungen | selten | kardiale Arrhythmien |
| Gefäßerkrankungen | gelegentlich | orthostatische Hypotonie |
| selten | nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis) | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | selten | Atemnot (einschließlich Pneumonie und Lungenödem) |
| sehr selten | Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | gelegentlich | Anorexie, Appetitverlust, Magenreizung, Diarrhö, Obstipation |
| selten | Pankreatitis | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | selten | Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus) |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | gelegentlich | Ausschlag, Urtikaria, Photosensibilität |
| selten | toxische epidermale Nekrolyse | |
| nicht bekannt | systemischer Lupus erythematodes, kutaner Lupus erythematodes | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | selten | Muskelkrämpfe |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | häufig | Glukosurie |
| selten | Nierenfunktionsstörungen und interstitielle Nephritis | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | häufig | Schwäche |
| selten | Fieber | |
| Untersuchungen | häufig | Anstieg von Cholesterol und Triglyzeriden |
| selten | Anstieg von BUN und Serumkreatinin |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555–36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome
Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung von Candesartan Cilexetil sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartan Cilexetil) verlief die Erholung der Patienten ohne Zwischenfälle.
Die Hauptmanifestation einer Überdosierung von HCT ist ein akuter Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Sedierung/Bewusstseinstrübung und Muskelkrämpfe können ebenfalls beobachtet werden.
Maßnahmen
Zur Behandlung einer Überdosierung mit Candesartan/HCT liegen keine spezifischen Informationen vor. Die folgenden Maßnahmen werden jedoch für den Fall einer Überdosierung vorgeschlagen.
Gegebenenfalls ist die Auslösung von Erbrechen oder eine Magenspülung in Erwägung zu ziehen. Eine eventuell auftretende symptomatische Hypotonie ist symptomatisch und unter Überwachung der Vitalzeichen zu behandeln. Der Patient ist in Rückenlage zu bringen und die Beine sind hoch zu lagern. Falls dies nicht ausreicht, ist das Plasmavolumen durch Infusion von physiologischer Kochsalzlösung zu vergrößern. Der Serumelektrolyt- und der Säurehaushalt sind zu kontrollieren und gegebenenfalls zu korrigieren. Falls die zuvor genannten Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika verabreicht werden.
Candesartan kann durch Hämodialyse nicht entfernt werden. Es ist nicht bekannt, in welchem Maße HCT durch Hämodialyse entfernt wird.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika ATC-Code: C09DA06
Wirkmechanismus
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus eine Bedeutung in der Pathogenese der Organhypertrophie und Endorganschädigung. Die hauptsächlichen physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z.B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptorsubtyp 1 (AT1) vermittelt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Candesartan Cilexetil ist ein Prodrug, das während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt wird. Candesartan ist ein für den AT1-Rezeptor selektiver AIIRA, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Candesartan hat keine agonistische Aktivität.
Candesartan beeinflusst nicht ACE oder andere Enzymsysteme, die normalerweise mit der Anwendung von ACE-Hemmern in Zusammenhang stehen. Da keine Effekte auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus anderer Substanzen, wie z.B. der Substanz P bestehen, sind AIIRAs wahrscheinlich nicht mit Husten verbunden. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan Cilexetil und ACE-Hemmern war die Häufigkeit von Husten bei den Patienten, die Candesartan Cilexetil erhielten, geringer. Candesartan bindet weder an noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bekannter Weise für die kardiovaskuläre Regulation von Bedeutung sind. Der Antagonismus des AT1-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels, des Angiotensin I- und Angiotensin-II-Spiegels und zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In einer randomisierten klinischen Studie wurden die Wirkungen der einmal täglichen Behandlung mit 8 bis 16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) Candesartan Cilexetil auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität an 4.937 älteren Patienten (Alter 70–89 Jahre; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Candesartan oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive Behandlung. Der Blutdruck wurde in der Candesartangruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Für den primären Endpunkt „schwere kardiovaskuläre Ereignisse“ (kardiovaskuläre Mortalität, nicht letale Schlaganfälle und nicht letale Myokardinfarkte) wurde kein statistisch signifikanter Unterschied gefunden. In der Candesartangruppe traten unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit von 26,7/1.000 Patientenjahren auf, verglichen mit 30/1.000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89, 95 % CI 0,75 bis 1,06; p = 0,19).
HCT hemmt die aktive Reabsorption von Natrium hauptsächlich in den distalen Nierentubuli und fördert die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Die renale Exkretion von Kalium und Magnesium nimmt dosisabhängig zu, während Calcium in höherem Maße reabsorbiert wird. HCT vermindert das Plasmavolumen und die extrazelluläre Flüssigkeit und verringert das Herzzeitvolumen und senkt den Blutdruck. Bei der Langzeittherapie trägt der reduzierte periphere Widerstand zur Blutdrucksenkung bei.
Große klinische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit HCT das Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität senkt.
Candesartan und HCT haben additive blutdrucksenkende Wirkungen.
Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Candesartan /HCT eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-dose-Hypotonie oder einen ReboundEffekt nach Absetzen der Therapie. Nach Gabe einer Einmaldosis von Candesartan /HCT setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von vier Wochen erreicht und bleibt bei einer Langzeittherapie erhalten. Candesartan /HCT einmal täglich bewirkt eine effektive und schonende Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen den maximalen und minimalen Effekten im Dosierungsintervall. In einer doppelblinden, randomisierten Studie verringerte Candesartan /HCT 16 mg/12,5 mg einmal täglich den Blutdruck signifikant stärker und kontrollierte signifikant mehr Patienten als die Kombination Losartan/HCT 50 mg/12,5 mg einmal täglich.
In doppelblinden, randomisierten Studien war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, insbesondere Reizhusten, unter der Behandlung mit Candesartan /HCT geringer als unter der Behandlung mit einer Kombination aus ACE-Hemmern und HCT.
In zwei klinischen Studien (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, parallele Gruppen) mit 275 und 1.524 randomisierten Patienten führten die Candesartan Cilexetil/HCT-Kombinationen
32 mg/12,5 mg und 32 mg/25 mg zu Senkungen des Blutdrucks von 22/15 mmHg bzw. 21/14 mmHg und waren signifikant effektiver als die jeweiligen Monokomponenten.
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie mit parallelen Gruppen mit 1.975 randomisierten Patienten, die durch 32 mg Candesartan Cilexetil einmal täglich nicht optimal kontrolliert waren, bewirkte die Zugabe von 12,5 mg oder 25 mg HCT zusätzliche Senkungen des Blutdrucks. Die Candesartan Cilexetil/HCT-Kombination 32 mg/25 mg war signifikant effektiver als die Kombination mit 32 mg/12,5 mg und die gesamten durchschnittlichen Blutdrucksenkungen betrugen 16/10 mmHg bzw. 13/9 mmHg.
Candesartan Cilexetil/HCT ist bei Patienten unabhängig von Alter und Geschlecht ähnlich wirksam.
Derzeit gibt es keine Daten zur Anwendung von Candesartan Cilexetil/HCT bei Patienten mit Nierenerkrankungen/Nephropathie, verminderter linksventrikulärer Funktion/kongestiver Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt.
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [the Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovasculas and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für unerwünschte Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCT -Dosierung (> 50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCT: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die gleichzeitige Gabe von Candesartan Cilexetil und HCT hat keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik des jeweils anderen Arzneimittels.
Resorption und Verteilung
Candesartan Cilexetil
Nach oraler Gabe wird Candesartan Cilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartan CilexetilLösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten-Formulierung von Candesartan Cilexetil verglichen mit der gleichen oralen Lösung beträgt ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die mittlere Serumhöchstkonzentration (Cmax) wird 3–4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentrationen steigen innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs mit steigenden Dosen linear an.
Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht festgestellt. Die Fläche unter der Serumkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst.
Candesartan wird in hohem Maße an Plasmaprotein (> 99 %) gebunden. Das apparente Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazid
HCT wird schnell aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 70 %. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln erhöht die Resorption um ca. 15 %. Die Bioverfügbarkeit kann sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz und ausgeprägten Ödemen verringern.
Die Plasmaproteinbindung von HCT beträgt ca. 60 %. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg.
Biotransformation und Elimination
Candesartan Cilexetil
Candesartan wird hauptsächlich unverändert über Urin und Galle und nur in einem geringfügigen Umfang durch den Leber-Metabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vorhandene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf in vitro -Daten würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet werden, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation.
Die Halbwertszeit von Candesartan (ungefähr 9 Stunden) bleibt nach Verabreichung von Candesartan Cilexetil in Kombination mit HCT unverändert. Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Monotherapie, zu keiner zusätzlichen Akkumulation von Candesartan.
Die Gesamt-Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Candesartan Cilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Faeces wiedergefunden werden.
Hydrochlorothiazid
HCT wird nicht metabolisiert und fast vollständig als unveränderter Wirkstoff durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von HCT beträgt ca. 8 Stunden. Ca. 70 % einer oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden über den Urin eliminiert. Die Halbwertszeit von HCT (ungefähr 8 Stunden) bleibt nach der Verabreichung von HCT in Kombination mit Candesartan Cilexetil unverändert. Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Monotherapie, zu keiner zusätzlichen Akkumulation von HCT.
Pharmakokinetik bei speziellen Populationen
Candesartan Cilexetil
Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind Cmax und AUC von Candesartan jeweils um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jüngeren erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen sind jedoch nach Verabreichung der Dosis von Candesartan/HCT bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion stiegen Cmax und AUC von Candesartan bei wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 50 % bzw. 70 % an, die terminale t./2 blieb jedoch unverändert. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %.
Die terminale Halbwertszeit von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt.
Die Pharmakokinetik bei Dialyse-Patienten war ähnlich der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion.
In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.
Hydrochlorothiazid
Die terminale Halbwertszeit von HCT ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Vergleich zu den Einzelbestandteilen gab es keine qualitativ neuen toxikologischen Erkenntnisse für das Kombinationspräparat. In präklinischen Sicherheitsstudien hatte Candesartan selbst in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf die Parameter der roten Blutkörperchen. Candesartan führte zu einem Rückgang der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z.B. Regeneration, Dilatation und Basophilie der Tubuli; erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) wurden durch Candesartan hervorgerufen, was eine Folge der hypotensiven Wirkung sein könnte, welche zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Die Zugabe von HCT erhöht die Nephrotoxizität von Candesartan. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen durch die pharmakologische Aktivität von Candesartan verursacht werden und von geringer klinischer Relevanz sind.
In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxizität von Candesartan beobachtet worden. Die zusätzliche Gabe von HCT wirkte sich nicht signifikant auf das Ergebnis von Studien zur foetalen Entwicklung bei Ratten, Mäusen oder Kaninchen aus (siehe Abschnitt 4.6).
Candesartan und HCT zeigen beide in sehr hohen Konzentrationen/Dosen genotoxische Aktivität. Daten aus in vitro und in vivo- Genotoxizitätstests zeigen, dass Candesartan und HCT unter klinischer Anwendung wahrscheinlich keine mutagene oder klastogene Wirkung haben.
Es gab keinen Hinweis darauf, dass eine der beiden Substanzen kanzerogen ist.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Maisstärke
Lactose-Monohydrat
Triethylcitrat
Hydroxypropylcellulose
Croscarmellose Natrium
Magnesiumstearat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC-Aluminium Blisterpackung
Packungsgrößen: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60 und 90 Stück
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
+pharma arzneimittel gmbh
8054 Graz, Österreich
E-Mail:
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Candesartan/HCT +pharma 8 mg/12,5 mg Tabletten: 1–30258
Candesartan/HCT +pharma 16 mg/12,5 mg Tabletten: 1–30259
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
Datum der Zulassung: 19.04.2011
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30.06.2015
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2021
Mehr Informationen über das Medikament Candesartan/HCT +pharma 16 mg/12,5 mg Tabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30259
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich