Candesartan Genericon 32 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Candesartan Genericon 4 mg Tabletten

Candesartan Genericon 8 mg Tabletten

Candesartan Genericon 16 mg Tabletten

Candesartan Genericon 32 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Candesartan Genericon 4 mg: Jede Tablette enthält 4 mg Candesartan Cilexetil.

Candesartan Genericon 8 mg: Jede Tablette enthält 8 mg Candesartan Cilexetil.

Candesartan Genericon 16 mg: Jede Tablette enthält 16 mg Candesartan Cilexetil.

Candesartan Genericon 32 mg: Jede Tablette enthält 32 mg Candesartan Cilexetil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Candesartan Genericon 4 mg: Jede Tablette enthält 133,8 mg Lactose-Monohydrat.

Candesartan Genericon 8 mg: Jede Tablette enthält 129,8 mg Lactose-Monohydrat.

Candesartan Genericon 16 mg: Jede Tablette enthält 121,8 mg Lactose-Monohydrat.

Candesartan Genericon 32 mg: Jede Tablette enthält 243,6 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Candesartan Genericon 4 mg sind weiße, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung “C/4“ auf derselben Seite.

Candesartan Genericon 8 mg sind weiße, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung “C/8“ auf derselben Seite.

Candesartan Genericon 16 mg sind weiße, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung “C/16“ auf derselben Seite.

Candesartan Genericon 32 mg sind weiße, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und der Prägung “C/32“ auf derselben Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Candesartan Genericon wird angewendet zur:

– Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen

– Behandlung der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis < 18 Jahren

Behandlung erwachsener Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40%), wenn ACE- Hemmer nicht vertragen werden, oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern bei Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung bei Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis und übliche Erhaltungsdosis ist 8 mg einmal täglich.

Der Großteil der blutdrucksenkenden Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 16 mg einmal täglich und bis zu einem Maximum von 32 mg einmal täglich erhöht werden. Die Behandlung ist gemäß dem Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.

Candesartan kann auch gemeinsam mit anderen Antihypertensiva verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Bei zusätzlicher Gabe von Hydrochlorothiazid zu verschiedenen Dosen von Candesartan hat sich eine additive antihypertensive Wirkung gezeigt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Patienten mit intravasalem Volumenmangel

Bei Patienten mit Hypotonierisiko, wie z. B. Patienten mit möglichem intravasalen Volumenmangel, kann eine Anfangsdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Anfangsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich HämodialysePa­tienten beträgt 4 mg. Die Dosis kann gemäß dem Ansprechen titriert werden. Bei Patienten mit sehr schwerer Nierenfunktion­sstörung oder mit Nierenfunktion­sstörung im Endstadium (CLKreatinin < 15 ml/min) liegen begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von 4 mg einmal täglich empfohlen. Die Dosis kann gemäß dem Ansprechen angepasst werden. Candesartan ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Patienten mit schwarzer Hautfarbe

Der antihypertensive Effekt von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Demzufolge kann zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Auftitration von Candesartan und eine Begleittherapie häufiger erforderlich sein als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche von 6 bis < 18 Jahre

Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich.

– Patienten, die < 50 kg wiegen: Bei Patienten deren Blutdruck nicht hinreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf maximal 8 mg einmal täglich erhöht werden.

– Patienten, die > 50 kg wiegen: Bei Patienten deren Blutdruck nicht hinreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich und danach, falls nötig, auf 16 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden keine Studien mit Dosen über 32 mg an Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Der Großteil der blutdrucksenkenden Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erlangt.

Bei Kindern mit einem möglichen intravaskulären Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, vor allem diejenigen mit eingeschränkter Nierenfunktion), ist die Behandlung mit Candesartan unter enger medizinischer Überwachung zu beginnen und eine geringere Anfangsdosis als die übliche oben genannte Anfangsdosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine Studien zu Candesartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsra­te unter

30 ml/min/1,73m2 durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche mit schwarzer Hautfarbe

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder unter 1 Jahr bis < 6 Jahre

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan bei Kindern zwischen 1 Jahr bis < 6 Jahre wurde nicht belegt. Die derzeit vorliegenden Daten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, es können jedoch keine Empfehlungen zur Dosierung gemacht werden.

Candesartan ist kontraindiziert bei Kindern unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 4.3).

Die empfohlene Anfangsdosis von Candesartan ist 4 mg einmal täglich. Die Auftitration bis zur Zieldosis von 32 mg einmal täglich (Maximaldosis) oder bis zur verträglichen Höchstdosis erfolgt durch Verdoppelung der Dosis in Intervallen von mindestens 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.4). Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz hat immer eine Bewertung der Nierenfunktion einschließlich Überwachung des Serum-Kreatinins und -Kaliums einzuschließen.

Candesartan kann gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegen Herzinsuffizienz angewendet werden, einschließlich ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und Digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel. Candesartan kann bei Patienten, die trotz optimaler Herzinsuffizienz-Standardtherapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, gemeinsam mit einem ACE-Hemmer angewendet werden, wenn eine Unverträglichkeit gegenüber Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten besteht. Die Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diuretikum und Candesartan wird nicht empfohlen und ist nur nach sorgfältiger Bewertung eines möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit intravasalem Volumenmangel, eingeschränkter Nierenfunktion oder leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan bei Kindern zwischen Geburt und 18 Jahren wurde für die Behandlung einer Herzinsuffizienz nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.

Zum Einnehmen.

Candesartan Genericon wird einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen. Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase. Kinder unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 5.3). Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wie bei anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmenden Substanzen können bei anfälligen Patienten, die mit Candesartan behandelt werden, Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden.

Wenn Candesartan bei Bluthochdruck-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und Kreatininspiegel empfohlen.

Bei Patienten mit einer sehr schweren Nierenfunktion­sstörung bzw. mit Nierenfunktion­sstörung im Endstadium (CLKreatinin < 15 ml/min) liegen begrenzte Erfahrungen vor. Bei diesen Patienten ist Candesartan vorsichtig und unter gründlicher Überwachung des Blutdrucks zu titrieren.

Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz hat eine regelmäßige Bewertung der Nierenfunktion einzuschließen, insbesondere bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosistitration von Candesartan wird die Überwachung des Serum-Kreatinin- und Kaliumspiegels empfohlen. In klinischen Studien zur Herzinsuffizienz waren keine Patienten mit Serum-Kreatinin > 265 gmol/l (> 3 mg/dl) einbezogen worden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen einschließlich Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine Studien zu Candesartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsra­te unter

30 ml/min/1,73 m2 durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, hat dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck zu erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden.

Gleichzeitige Therapie mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz

Bei Anwendung von Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sind nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck anzuwenden.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden.

Hämodialyse

Während der Dialyse kann der Blutdruck aufgrund eines reduzierten Plasma-Volumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf eine AT1-Rezeptor Blockade reagieren. Deshalb ist Candesartan bei Hämodialyse-Patienten unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig zu titrieren.

Nierenarterien­stenose

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, einschließlich Angiotensin-II-Rezeptor–Antagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blut-Harnstoff und das Serum-Kreatinin erhöhen.

Nierentransplan­tation

Zur Anwendung von Candesartan bei Patienten, bei denen vor kurzem eine Nierentransplan­tation vorgenommen wurde, liegen keine Erfahrungen vor.

Hypotonie

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann unter der Behandlung mit Candesartan Hypotonie auftreten. Dies kann auch bei Hypertonie-Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel vorkommen, z.B. bei jenen, die hoch dosiert Diuretika erhalten. Bei Behandlungsbeginn ist Vorsicht geboten, und es ist zu versuchen, den Volumenmangel zu beheben.

Bei Kindern mit einem möglichen intravaskulären Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, vor allem diejenigen mit eingeschränkter Nierenfunktion), ist die Behandlung mit Candesartan unter enger medizinischer Überwachung zu beginnen und eine geringere Anfangsdosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Anästhesie und Chirurgie

Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. In sehr seltenen Fällen kann die Hypotonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt ist.

Aorten- und Mitralklappen­stenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die unter hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappen­stenose bzw. obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldostero­nismus

Patienten mit primärem Hyperaldostero­nismus sprechen im Allgemeinen nicht auf eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Bei diesen Patienten wird daher die Anwendung von Candesartan nicht empfohlen.

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmittel oder anderen Arzneimitteln, die den Kalium-Spiegel erhöhen können (z. B. Heparin, Co-trimoxazol auch bekannt als Trimethoprim/Sul­famethoxazol), kann zu einer Erhöhung des Serum-Kaliums bei hypertensiven Patienten führen. Soweit erforderlich, ist eine Kontrolle des Kaliums vorzunehmen.

Bei Herzinsuffizi­enzpatienten, die mit Candesartan behandelt werden, kann Hyperkaliämie auftreten. Eine regelmäßige Überwachung des Serum-Kaliums wird empfohlen. Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Diuretikums (z. B. Spironolacton) und Candesartan wird nicht empfohlen und ist nur nach sorgfältiger Beurteilung der möglichen Nutzen und Risiken in Erwägung zu ziehen.

Allgemeines

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarterien­stenose), wurden akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutes Nierenversagen unter der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, in Verbindung gebracht. Die Möglichkeit ähnlicher Wirkungen kann für AIIRAs nicht ausgeschlossen werden. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

Die antihypertensive Wirkung von Candesartan kann durch andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften verstärkt werden, unabhängig davon, ob diese als Antihypertensivum oder für andere Indikationen verschrieben wurden.

Schwangerschaft:

Die Behandlung mit AIIRAs ist nicht während einer Schwangerschaft zu beginnen. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch hat eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere zu erfolgen, es sei denn, eine Fortsetzung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, falls erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ist regelmäßig die Möglichkeit einer bestehenden Schwangerschaft auszuschließen. Entsprechende Informationen sind zur Verfügung zu stellen und / oder Maßnahmen sind zu ergreifen, um das Risiko einer Exposition während der Schwangerschaft zu verhindern (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In klinischen Pharmakokinetik­studien wurden folgende Substanzen auf Wechselwirkungen geprüft: Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d. h. Ethinylestradi­ol/Levonorges­trel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Substanzen festgestellt.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin), können den Kaliumspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Kaliums ist soweit erforderlich durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und ACE-Hemmern ist ein reversibler Anstieg der SerumLithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung kann unter AIIRAs auftreten. Die Anwendung von Candesartan mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle der Serum-Lithium-Spiegel empfohlen.

Wenn AIIRAs gleichzeitig mit nichtsteroidalen entzündungshem­menden Arzneimitteln (NSARs) (d.h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3g/Tag) und nicht-selektive NSARs) verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der antihypertensiven Wirkung kommen.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Anwendung von AIIRAs und NSARs zu einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, und zu einem Anstieg des Serum-Kaliums, besonders bei Patienten mit bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination ist, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht zu verabreichen. Die Patienten müssen ausreichend hydriert sein und die Nierenfunktion muss nach Beginn der Begleittherapie und danach in periodischen Abständen kontrolliert werden. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaf­tstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIARs ist während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von AIIRAs während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von AIIRAs vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken.

Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem AIIRA nicht als notwendig angesehen wird, sind Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil umzustellen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem AIIRA während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit einem AIIRA ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester werden Ultraschallun­tersuchungen des Schädels und der Nierenfunktion empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candesartan in der Stillzeit vorliegen, wird die Anwendung von Candesartan nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Candesartan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch in Betracht zu ziehen, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während einer Behandlung mit Candesartan auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Behandlung der Hypertonie

In kontrollierten klinischen Studien waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse zeigte keinen Zusammenhang mit der Dosis oder dem Lebensalter. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse waren unter Candesartan Cilexetil (3,1 %) ähnlich wie unter Placebo (3,2 %).

In einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien bei hypertensiven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Candesartan Cilexetil definiert auf Basis der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen unter Candesartan Cilexetil, die mindestens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo beobachtet wurde. Gemäß dieser Definition waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Schwindel/Dreh­schwindel, Kopfschmerzen und Atemwegsinfek­tionen.

Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung.

Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden, sind: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten

(> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) ) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Laborwerte:

Im Allgemeinen gab es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Candesartan auf die RoutineLaborpa­rameter. Wie bei anderen Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhibitoren zeigte sich ein geringfügiges Absinken des Hämoglobins. Bei Patienten, die Candesartan erhalten, ist üblicherweise keine routinemäßige Überwachung der Laborwerte erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmäßige Überwachung der Serum-Kalium- und Serum-KreatininSpiegel empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Candesartan Cilexetil wurde in 255 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren, in einer 4-wöchigen klinischen Wirksamkeitsstudie und einer 1-jährigen Open-Label-Studie untersucht. In beinahe allen unterschiedlichen Systemorganklassen lag die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Kindern im Bereich häufig/gelegen­tlich. Während die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen sind (siehe obige Tabelle), so ist die Häufigkeit aller Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen höher, vor allem:

– Kopfschmerzen, Schwindel, Infektionen der oberen Atemwege, Halsschmerzen sind „sehr häufig“ (d.h. >1/10) bei Kindern und „häufig“ (> 1/100 bis < 1/10) bei Erwachsenen.

– Husten ist „sehr häufig“ (d.h. > 1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10.000) bei Erwachsenen.

– Ausschlag ist „häufig“ (> 1/100 bis < 1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10.000)) bei Erwachsenen.

– Hyperkaliämie, Hyponatriämie und Leberfunktion­sstörungen sind „gelegentlich“ bei Kindern (> 1/1.000 bis < 1/100) und „sehr selten“ (< 1/10.000) bei Erwachsenen.

– Sinusarrhythmien, Entzündungen im Nasen-Rachenraum und Fieber sind „häufig“ (d.h. > 1/100 bis < 1/10) und Schmerzen im Mund- und Rachenraum sind „sehr häufig“ (d.h. > 1/10) bei Kindern, wurden aber bei Erwachsenen nicht berichtet. Dies sind jedoch vorrübergehende und weitverbreitete Krankheiten bei Kindern.

Insgesamt weicht das Sicherheitsprofil für Candesartan Cilexetil bei Kindern und Jugendlich nicht signifikant vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen ab.

Behandlung der Herzinsuffizienz

Das Nebenwirkungsprofil von Candesartan bei herzinsuffizienten Patienten war im Einklang mit der Pharmakologie des Wirkstoffes und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im CHARM-Studienprogramm, in dem Candesartan in Dosierungen bis zu 32 mg (n = 3.803) mit Placebo (n = 3.796) verglichen wurde, brachen 21,0 % der Candesartan Cilexetil-Gruppe und 16,1 % der PlaceboGruppe die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hyperkaliämie, Hypotonie und Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Ereignisse traten häufiger bei Patienten über 70 Jahre, Diabetikern oder Probanden, die andere Arzneimittel erhielten, die das Renin-Angiotension-Aldosteron-System beeinflussen, insbesondere ACE-Hemmer und/oder Spironolacton, auf.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung.

Laborwerte

Hyperkaliämie und Einschränkung der Nierenfunktion sind bei Patienten, die mit Candesartan im Anwendungsgebiet Herzinsuffizienz behandelt werden, häufig. Eine regelmäßige Überwachung von Serum-Kreatinin und -Kalium wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555–36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert.

In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartan Cilexetil) verlief die Erholung der Patienten ohne Zwischenfälle.

Maßnahmen

Falls eine symptomatische Hypotonie auftritt, ist eine symptomatische Behandlung einzuleiten und die Vitalfunktionen zu überwachen. Der Patient ist in Rückenlage mit hochgelagerten Beinen zu bringen. Falls dies nicht ausreicht, ist durch Infusion, z. B. von physiologischer Kochsalzlösung, das Plasmavolumen zu vergrößern.

Falls die genannten Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika verabreicht werden. Candesartan lässt sich durch Hämodialyse nicht entfernen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein (Candesartan)

ATC-Code: C09CA06

Wirkmechanismus

Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus eine Bedeutung in der Pathogenese der Endorganhyper­trophie und -schädigung. Die hauptsächlichen physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronsti­mulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptorsubtyp 1 (AT1) vermittelt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Candesartan Cilexetil ist ein Prodrug, das für die orale Anwendung geeignet ist. Während der Resorption aus dem Gastrointesti­naltrakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein für den AT1-Rezeptor selektiver AIIRA, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Candesartan hat keine agonistische Aktivität.

Candesartan hemmt nicht das ACE, das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Candesartan hat also keinen Effekt auf ACE und bewirkt keine Potenzierung der Wirkung auf Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan und ACE-Hemmern war die Inzidenz von Husten bei den Patienten, die Candesartan Cilexetil erhielten, geringer. Weder bindet Candesartan an noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulation von Bedeutung sind.

Der Antagonismus des Angiotensin-II-(AT1)-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasma-Renin-Spiegel, Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hypertonie

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihypertensive Wirkung beruht auf einem verminderten systemischen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Therapie.

Nach Gabe einer Einmaldosis von Candesartan Cilexetil setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder Dosierung die antihypertensive Wirkung normalerweise innerhalb von vier Wochen erreicht und bleibt bei einer Langzeittherapie erhalten. Gemäß einer Metaanalyse war der durchschnittliche zusätzliche Effekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berücksichtigung der interindividuellen Variabilität kann bei einigen Patienten eine überdurchschnit­tliche Wirkung erwartet werden. Candesartan Cilexetil einmal täglich bewirkt eine effektive und gleichmäßige Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen den maximalen und minimalen Effekten während des Dosierungsinter­valls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 1.268 Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des Blutdrucks (systolisch/di­astolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartan Cilexetil 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter Losartan-Kalium 100 mg einmal täglich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Wenn Candesartan Cilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die Senkung des Blutdrucks additiv. Eine verstärkte antihypertensive Wirkung wird ebenfalls beobachtet, wenn Candesartan Cilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.

Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System blockieren, haben eine weniger ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (üblicherweise eine Population mit niedrigem Reninspiegel) als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Dies trifft auch für Candesartan zu. In einer offenen klinischen Studie mit 5.156 Patienten mit diastolischer Hypertonie war die Blutdrucksenkung während der Therapie mit Candesartan bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Candesartan steigert den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf oder steigert die glomeruläre Filtrationsrate, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion reduziert sind. In einer dreimonatigen klinischen Studie mit hypertensiven Patienten mit Typ 2-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die antihypertensive Behandlung mit Candesartan Cilexetil die Albuminausscheidung im Urin (Albumin/Kreatinin-Quotient, Mittelwert 30 %, 95 % Konfidenzintervall 15–42 %). Es gibt gegenwärtig keine Daten zur Wirkung von Candesartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie.

Die Effekte von Candesartan Cilexetil 8 – 16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in einer randomisierten klinischen Studie mit 4.937 älteren Patienten (Alter 70–89 Jahre; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mäßiger Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Candesartan Cilexetil oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive Behandlung. Der Blutdruck war in der Candesartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert.

Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt „schwere kardiovaskuläre Ereignisse“ (kardiovaskuläre Mortalität, nicht letaler Schlaganfall und nicht letaler Myokardinfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1.000 Patienten­jahren gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1.000 Patienten­jahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89, 95% KI 0,75 zu 1,06, p = 0,19).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem AIIRA untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde mit Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Typ 2-Diabetes mellitus mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde mit Patienten mit Typ 2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und AIIRAs übertragbar. Aus diesem Grund sind ACE-Hemmer und AIIRAs bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder AIIRAs bei Patienten mit Typ 2-Diabetes mellitus sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für unerwünschte Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Kinder und Jugendliche – Hypertonie

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan wurde in hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren und von 6 bis < 17 Jahren in zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 4wöchigen Studien mit unterschiedlichen Dosierungen getestet.

Bei den Kindern von 1 bis < 6 Jahren wurden 93 Patienten, von denen 74 % an einer Nierenerkrankung litten, randomisiert um einmal täglich eine orale Dosis einer Candesartan CilexetilSuspension von 0,05; 0,20 oder 0,40 mg / kg zu erhalten.

Primär wurde der Anstieg der Änderung des systolischen Blutdrucks (systolic blood pressure, SBP) als eine Funktion der Dosis bestimmt. SBP und der diastolische Blutdruck (diastolic bood pressure, DBP) sanken bei allen 3 Dosierungen von Candesartan Cilexetil um 6,0 / 5,2 bis 12,0 / 11,1 mmHg bezogen auf den Ausgangswert. Da es jedoch keine Placebogruppe gab, bleibt das wahre Ausmaß der Wirkung auf den Blutdruck ungewiss, was eine schlüssige Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses in dieser Altersgruppe schwierig macht.

Bei den Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren wurden 240 Patienten im Verhältnis 1:2:2:2 randomisiert um entweder Placebo oder niedrige, mittlere oder hohe Dosen von Candesartan Cilexitel zu erhalten. Für Kinder, welche < 50 kg wogen, betrug die Dosis 2, 8 oder 16 mg einmal täglich. Für Kinder, welche > 50 kg wogen, betrug die Candesartan Cilexetil Dosis 4, 16 oder 32 mg einmal täglich. Die gepoolten Candesartan-Dosen reduzierten den SiSBP um 10,2 mmHg (p < 0,0001) und den SiDBP (p = 0,0029) um 6,6 mmHg, bezogen auf den Ausgangswert. In der Placebogruppe gab es ebenfalls eine Reduktion von 3,7 mmHg des SiSBP (p=0,0074) und 1,80 mmHg für SiDBP (p = 0,0992) bezogen auf den Ausgangswert. Trotz des großen Placeboeffekts waren alle individuellen Candesartan-Dosen (und die gepoolten Dosen) dem Placebo signifikant überlegen. Die größte Blutdrucksenkung bei Kindern über bzw. unter 50 kg wurde mit 8 mg bzw. 16 mg Dosen erreicht, und der Effekt erreichte an diesem Punkt ein Plateau. 47 % der eingeschlossenen Patienten waren von schwarzer Hautfarbe, 29 % waren weiblich; das Durchschnittsalter +/- SD betrug 12,9 +/- 2,6 Jahre.

Bei Kindern von 6 bis 17 Jahren zeigte sich ein Trend zu einer geringeren Wirkung auf den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe im Vergleich zu Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Herzinsuffizienz

Wie im Programm „Candesartan in Heart Failure – Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM)“ nachgewiesen, senkt die Behandlung mit Candesartan Cilexetil bei Patienten 12

mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion die Mortalität, reduziert die Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und verbessert deren Symptome.

Dieses placebo-kontrollierte, doppelblinde Studienprogramm mit Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA Klasse II bis IV bestand aus drei verschiedenen Studien: CHARM-Altemative (n = 2.028) bei Patienten mit LVEF < 40 %, die aufgrund von Unverträglichkeit (hauptsächlich wegen Husten, 72 %) nicht mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, CHARM-Added (n = 2.548) bei Patienten mit LVEF < 40 %, die mit ACE-Hemmer behandelt wurden und CHARM-Preserved (n = 3.023) bei Patienten mit LVEF > 40 %.

Patienten mit optimaler CHF-Therapie bei Studienbeginn wurden auf Placebo oder Candesartan Cilexetil randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich bis zu 32 mg einmal täglich oder der höchsten verträglichen Dosis, durchschnittliche Dosis 24 mg) randomisiert und über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monate beobachtet. Nach 6 Monaten Behandlung waren von den Patienten, die noch Candesartan Cilexetil einnahmen (89 %), 63 % auf die Zieldosierung von 32 mg eingestellt.

Bei CHARM-Alternative war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitali­sierung unter Candesartan im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (hazard ratio (HR) 0,77, 95 % KI 0,67–0,89, p < 0,001). Das entspricht einer relativen Risikoreduktion von 23 %. 33 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 30,1 bis 36,0) und 40,0 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 37,0 bis 43,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 7,0 % (95 % KI: 11,2 bis 2,8). Vierzehn Patienten mussten über die Studiendauer behandelt werden, um zu verhindern, dass ein Patient an einem kardiovaskulären Ereignis verstirbt oder zur Behandlung der Herzinsuffizienz hospitalisiert werden muss. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospitali­sierung war unter Candesartan ebenfalls signifikant reduziert, HR 0,80 (95 % KI 0,70–0,92, p = 0,001). 36,6 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 33,7 bis 39,7) und 42,7 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,8) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 6,0 % (95 % KI: 10,3 bis 1,8). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskom­ponenten (Hospitalisierung aufgrund von CHF) dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Effekten von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartan Cilexetil führte zu einer verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p = 0,008).

Bei CHARM-Added war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHFbedingter Ersthospitali­sierung unter Candesartan im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (HR 0,85, 95 % KI 0,75–0,96, p = 0,011). Das entspricht einer relativen Risikoreduktion von 15 %. 37,9 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 35,2 bis 40,6) und 42,3 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 4,4 % (95 % KI: 8,2 bis 0,6). Dreiundzwanzig Patienten mussten über die Studiendauer behandelt werden, um zu verhindern, dass ein Patient an einem kardiovaskulären Ereignis verstirbt oder zur Behandlung der Herzinsuffizienz hospitalisiert werden muss. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHFbedingter Ersthospitali­sierung war unter Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt HR 0,87 (95 % KI: 0,78–0,98, p = 0,021). 42,2 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 39,5 bis 45,0) und 46,1 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 43,4 bis 48,9) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 3,9 % (95 % KI: 7,8 bis 0,1). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskom­ponenten dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Effekten von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartan Cilexetil führte zu einer verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p = 0,020).

Bei CHARM-Preserved wurde keine statistisch signifikante Senkung des zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitali­sierung erreicht, HR 0,89 (95 % KI: 0,77–1,03, p = 0,118).

Die Gesamtmortalität war bei getrennter Auswertung jeder der drei CHARM-Studien statistisch nicht signifikant. Allerdings wurde auch die Gesamtmortalität der Gesamtpopulation bewertet: CHARMAlternative und CHARM-Added, HR 0,88 (95 % KI: 0,79–0,98, p = 0,018) und alle drei Studien zusammen, HR 0,91 (95 % KI: 0,83–1,00, p = 0,055).

Die günstigen Auswirkungen von Candesartan waren gleichbleibend, unabhängig von Alter, Geschlecht und Begleitmedikation. Candesartan war auch bei Patienten wirksam, die ß-Blocker und ACE-Hemmer gleichzeitig einnahmen. Der Nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob die Patienten den ACE-Hemmer in der durch Behandlungsrichtli­nien empfohlenen Zieldosierung einnahmen oder nicht.

Bei Patienten mit CHF und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Auswurf-Fraktion, LVEF < 40 %) senkt Candesartan den systemischen Gefäßwiderstand und pulmonalen Kapillardruck, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und Angiotensin-II-Konzentration und senkt den Aldosteron-Spiegel.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach oraler Gabe wird Candesartan Cilexetil in den Wirkstoff Candesartan umgewandelt.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartan CilexetilLösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten-Formulierung beträgt im Vergleich zur oralen Lösung ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt daher 14 %. Die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) wird 3–4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentra­tionen steigen innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs mit steigenden Dosen linear an.

Geschlechtsspe­zifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentra­tion/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst.

Candesartan bindet in hohem Ausmaß an Plasmaprotein (> 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Biotransformation und Elimination

Candesartan wird zum größten Teil unverändert über Urin und Galle und nur in einem geringfügigen Umfang durch den Leber-Metabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vorhandene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf in vitro -Daten würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Substanzen erwartet werden, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation.

Die Gesamt-Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von 14C- markiertem Candesartan Cilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Faeces wiedergefunden werden.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind Cmax und AUC von Candesartan um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen sind jedoch nach Verabreichung der gleichen Dosis von Candesartan bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen die Cmax und AUC von Candesartan bei wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 50 % bzw. 70 % an, die Eliminationshal­bwertszeit blieb jedoch unverändert. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan war bei Patienten mit schwer eingeschränkter 14

Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die AUC von Candesartan bei Dialyse-Patienten war ähnlich der von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion.

In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Candesartan wurden bei hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren und 6 bis < 17 Jahren in 2 PK-Studien bewertet.

Bei den Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren bekamen 10 Kinder mit einem Gewicht von 10 bis < 25 kg eine Einzeldosis einer oralen Suspension von 0,2 mg/kg. Es gab keine Korrelation zwischen Cmax und AUC und dem Alter oder Gewicht. Zur Clearance wurden keine Daten erhoben, daher gibt es über einen möglichen Zusammenhang zwischen Clearance und Gewicht/Alter in dieser Gruppe keine Informationen.

Bei den Kindern im Alter 6 bis < 17 Jahren bekamen 22 Kinder eine Einzeldosis einer 16 mg Tablette. Es gab keine Korrelation zwischen Cmax und AUC und dem Alter. Das Gewicht scheint jedoch signifikant mit Cmax (p = 0,012) und AUC (p = 0,011) zu korrelieren. Zur Clearance wurden keine Daten erhoben, daher gibt es über einen möglichen Zusammenhang zwischen Clearance und Gewicht/Alter in dieser Gruppe keine Informationen.

Bei Kindern > 6 Jahre war die Exposition ähnlich der bei Erwachsenen, die dieselbe Dosis erhielten. Die Pharmakokinetik von Candesartan Cilexetil wurde bei Kindern < 1 Jahr nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische Toxizität oder Zielorgan-Toxizität. Candesartan zeigte in hohen Dosen an Mäusen, Ratten, Hunden und Affen in präklinischen Sicherheitsstudien Wirkungen auf die Nieren und das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgang der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z. B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergröße­rung, basophile Tubuli, erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Plasma-Konzentrationen) wurden durch Candesartan hervorgerufen, was eine Folge der hypotensiven Wirkung sein könnte, die zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hy­pertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Diese Veränderungen sind möglicherweise auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hy­pertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.

In präklinischen Studien an neugeborenen und jungen Ratten mit normalem Blutdruck verursachte Candesartan eine Reduktion des Körpergewichtes und des Gewichts des Herzens. Wie bei erwachsenen Tieren geht man davon aus, dass diese Effekte aus der pharmakologischen Aktivität von Candesartan resultieren. Bei der geringsten gegebenen Dosierung von 10 mg/kg, war die Exposition gegenüber Candesartan Cilexetil zwischen 12– und 78-mal so hoch wie die Blutspiegel bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren, welche Candesartan in einer Dosierung von 0,2 mg/kg erhielten und zwischen 7– und 54-mal so hoch wie die Blutspiegel, die bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren bestimmt wurden, die Candesartan Cilexetil Dosen von 16 mg erhielten. Da ein „No Observed Effect Level“ in diesen Studien nicht gezeigt wurde, ist die Sicherheitsspanne für die Auswirkungen auf das Gewicht des Herzens sowie die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse nicht bekannt.

In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxizität beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.6).

Daten aus in vitro- und in vivo- Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan unter klinischen Bedingungen keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen hat.

Es gab keine Hinweise auf eine Kanzerogenität.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt in utero eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Nieren. Es zeigte sich, dass eine Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer abnormalen Entwicklung der Nieren bei sehr jungen Mäusen führte. Die Gabe von Medikamenten, welche direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann die normale Entwicklung der Nieren beeinträchtigen. Daher ist Candesartan Kindern unter 1 Jahr nicht zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.3).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke

Lactose-Monohydrat

Triethylcitrat

Hydroxypropyl­cellulose

Croscarmellose Natrium

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium Blisterpackung.

Packungsgrößen: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60 und 90 Stück.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.

A-8054 Graz

E-Mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER

Candesartan Genericon 4 mg: 1–29736

Candesartan Genericon 8 mg: 1–29737

Candesartan Genericon 16 mg: 1–29738

Candesartan Genericon 32 mg: 1–29739

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20.10.2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30.06.2015

10. STAND DER INFORMATION

März 2018

Mehr Informationen über das Medikament Candesartan Genericon 32 mg Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29739
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genericon Pharma GmbH, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich