Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Calciumfolinat Ebewe 15 mg - Kapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Calciumfolinat Ebewe 15 mg – Kapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 19,06 mg Calciumfolinat.5H20 entsprechend 15 mg Folinsäure.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Kapsel enthält 23 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Grün-weiße Hartkapseln
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Calciumfolinat ist indiziert
– um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als „Calciumfolinat-Rescue“.
– in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Der Calciumfolinat-Schutz kann mit parenteralen (als intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder als intravenöse Infusion) oder oralen Gaben durchgeführt werden. Aufgrund der normalerweise fast vollständigen enteralen Resorption von Calciumfolinat entsprechen die oralen Dosen denen der parenteralen Gabe.
Dosierung
Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexatprotokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosis-Methotrexat-Protokoll zu beziehen.
Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren (> 65 Jahre) und Kindern und Jugendlichen angewandt werden, dienen:
Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat sollten Dosierungen von über 25–50 mg parenteral verabreicht werden.
Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m2 Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg/m2 bis 500 mg/m2 Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden.
Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab.
Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6–12 mg/m2) 12–24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Gabe gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.
Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.
48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene MethotrexatSpiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel >0,5 pmol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:
| Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der MethotrexatAnwendung: | Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 pmol/l: |
| >0,5 pmol/l | 15 mg/m2 |
| >1,0 pmol/l | 100 mg/m2 |
| >2,0 pmol/l | 200 mg/m2 |
Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.
Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren (> 65 Jahre) zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiel genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombination bei Kindern und Jugendlichen vor:
Zweiwöchentliches Therapieprotokoll : Calciumfolinat mit 200 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m2 und 22 Stunden Infusion von 5-Fluorouracil (600 mg/m2) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.
Wöchentliches Therapieprotokoll : Calciumfolinat 20 mg/m2 als Bolusinjektion oder 200 bis 500 mg/m2 als i.v. Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m2 5-Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion zur Mitte oder zum Ende der Calciumfolinat-Infusion.
Monatliches Therapieprotokoll : Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m2 als i.v. Bolusinjektion oder 200 bis 500 mg/m2 i.v. Infusion über 2 Stunden, unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 oder 370 mg/m2 als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen.
Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der CalciumfolinatDosierung ist nicht notwendig.
Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des Arztes.
Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin
Trimetrexat-Toxizität:
Prävention:
Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m2 über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m2 gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m2 in gleichen Zeitabständen. Die täglichen CalciumfolinatDosen sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.
Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m2 ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m2 i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage.
Trimethoprim-Toxizität:
Nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3–10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.
Pyrimethamin-Toxizität:
Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Datenlage zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist unzureichend.
Zum Einnehmen mit reichlich Flüssigkeit.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– perniziöse Anämie oder andere durch Vitamin-B12-Mangel bedingte Anämien. Hämatologische Remissionen können zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progredient.
Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen mit Calciumfolinat und Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 und die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Methotrexat- und 5-Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewandt werden.
Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin B12-Mangel verursacht sind, maskieren.
Viele zytotoxische Arzneimittel – direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese – führen zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.
Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).
Während der Behandlung mit Calciumfolinat Ebewe darf es zu keiner Schwangerschaft kommen. Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, für einen sicheren Empfängnisschutz zu sorgen. Falls trotzdem eine Schwangerschaft eintritt, muss eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.
Calciumfolinat/5-Fluorouracil
Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Calciumfolinat und 5-Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.
Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.
Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diarrhö und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-Fluorouracil zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.
Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorhergehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.
Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig ist.
Calciumfolinat/Methotrexat
Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Methotrexat.
Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die Fachinformation für Methotrexat).
Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.
Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.
Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.
Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der MethotrexatAnwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.
Die Möglichkeit, dass der Patient andere Arzneimittel einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B. Arzneimittel, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z.B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder vollständig aufgehoben sein.
Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der CoFaktoren sind) (siehe Abschnitte 4.4. und 4.8).
Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil verstärkt die Toxizität von 5-Fluorouracil (siehe Abschnitt 4.2, 4.4 und 4.8),Tegafur und Capecitabin.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird.
Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen die möglichen Gefahren für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine
Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.
Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil.
Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels für Methotrexat-, andere Folsäure-Antagonisten- (und 5-Fluorouracil-) hältige Arzneimittel.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.
Fertilität
Für Calciumfolinat wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinflusst.
4.8 Nebenwirkungen
4.8 NebenwirkungenDie Nebenwirkungen sind nach Organklassen und ihrer Häufigkeit gemäß folgender Einteilung geordnet:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (>1/1000 bis <1/100)
Selten (>1/10.000 bis <1/1000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen und Urtikaria.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe auch Abschnitt 4.5), Krämpfe und/oder Synkope
Bei hohen Dosen von Calciumfolinat-Therapien wurde über Krampfanfälle auch bei NichtEpileptikern berichtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Selten: gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Fieber
Es wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxischer Epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet, manche tödlich, bei Patienten, die Calciumfolinat in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Komplikationen in Verbindung gebracht werden, verabreicht bekommen haben. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Calciumfolinat eine mitursächliche Rolle gespielt hat.
Zusätzlich können hämatologische Nebenwirkungen wie Leukozytopenie und Thrombozytopenie auftreten. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig und deren Eintreten kann normalerweise mit Dosisreduktion der zytotoxischen Substanzen reduziert werden. Diese Nebenwirkungen können durch eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Werte kontrolliert werden (z.B. Leukozyten, Thrombozyten, Serum Elektrolyte z.B. Na, K, Ca und Kreatininwerte).
Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten. Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kombination mit 5-Fluorouracil:
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Hyperammonämie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Knochenmarkinsuffizienz, einschließlich tödlich verlaufender Fälle
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: palmar-plantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Mukositis, einschließlich Stomatitis und Cheilitis, Pharyngites, Ösophagitis, Proktitis; es kam zu Todesfällen aufgrund von Mukositis
Erkrankung des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig (> 10 %): Erbrechen und Übelkeit
Keine Verstärkung anderer durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z. B. Neurotoxizität).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig (> 10 %): Diarrhö mit einem schwereren Toxizitätsgrad und Dehydration, die zu einer stationären Behandlung im Krankenhaus bis hin zum Tod führen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgeerkrankungen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.
Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika ATC-Code: V03AF03
Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit der Folinsäure und ein essentielles Koenzym der Nukleinsäuresynthese in der zytotoxischen Therapie.
Calciumfolinat wird häufig angewendet, um die Toxizität von Folat-Antagonisten wie Methotrexat herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und Folat-Antagonisten teilen sich denselben Membrantransport-Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was den Efflux des Folat-Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zellen vor den Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die Füllung des Pools reduzierter Folate. Calciumfolinat dient als vorreduzierte Quelle von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle für die verschiedenen Koenzym-Formen der Folsäure darstellen.
Calciumfolinat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von 5-Fluorouracil (5-FU) genutzt, um dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5-FU hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstärkt die Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären Folatpools, was den 5-FU/TS-Komplex stabilisiert und dessen Aktivität erhöht.
Schließlich kann intravenöses Calciumfolinat zur Prävention und Behandlung des Folatmangels angewandt werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsäure vorgebeugt bzw. dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger parenteraler Ernährung und schweren Malabsorptionsstörungen der Fall sein.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach intramuskulärer Anwendung der wässrigen Lösung ist die systematische Verfügbarkeit mit der der intravenösen Anwendung vergleichbar. Jedoch werden niedrigere SpitzenSerumwerte (Cmax) erreicht.
Biotransformation
Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, L-5-formyl-THF) das aktive Enantiomer ist.
Das metabolische Hauptprodukt der Folinsäure ist 5-Methyl-tetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF), die vorwiegend in der Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt.
Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz (D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden 10 Minuten nach i.v. Anwendung erreicht.
Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach einer Dosis von 25 mg 28,4 ± 3,5 mg x min/l und 129 ± 112 mg x min/l. Das inaktive D-Isomer liegt in höheren Konzentrationen vor als L-5-Formyl-tetrahydrofolat.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit ist 32–35 Minuten für die aktive L-Form und 352–485 Minuten für die inaktive D-Form.
Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit für den aktiven Metaboliten beträgt etwa 6 Stunden (nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).
Ausscheidung
Zu 80–90% mit dem Urin (5– und 10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5–8% mit den Fäces.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Es gibt keine präklinischen Daten, die über die Daten, die in anderen Abschnitten der Fachinformation genannt sind, hinausgehen und als relevant für die klinische Sicherheit angesehen werden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat, Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat
Kapselhülle: Gelatine, gereinigtes Wasser, Titandioxid E 171, Indigotin I E 132, Eisenoxid gelb E 172
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
PP-Behältnis:
Nicht über 25°C lagern.
Blister:
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Weißes Polypropylenbehältnis, verschlossen mit einem weißen Polyethylenstopfen oder PVC-PVDC-Blisterpackung.
Packungsgrößen: 20 Stück, 170 Stück
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, 4866 Unterach, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
17442
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Dezember 1983
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. September 2012
10. STAND DER INFORMATION
November 2020
Mehr Informationen über das Medikament Calciumfolinat Ebewe 15 mg - Kapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 17442
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Mondseestraße 11, 4866 Unterach am Attersee, Österreich