Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Bupropion Accord 300 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bupropion Accord 300 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 300 mg Bupropionhydrochlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung
Cremefarbene bis blassgelbe, runde Tablette mit der Prägung „GS2“ auf der einen Seite und ohne Aufdruck auf der anderen Seite.
Der Durchmesser der Tablette beträgt ca. 9,3 mm.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Bupropion Accord wird angewendet zur Behandlung von Episoden einer Major Depression.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Bupropion Accord ist nur in einer Wirkstärke von 300 mg erhältlich. Für die Dosierung von 150 mg ist ein anderes im Handel erhältliches geeignetes Präparat anzuwenden.
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg einmal täglich. In klinischen Studien wurde keine optimale Dosis ermittelt. Zeigt sich nach vierwöchiger Behandlung mit 150 mg keine Besserung, kann die Dosis auf 300 mg einmal täglich gesteigert werden. Zwischen zwei aufeinanderfolgenden Dosen muss eine Zeitspanne von mindestens 24 Stunden liegen.
Ein Wirkungseintritt von Bupropion wurde 14 Tage nach Therapiebeginn beobachtet. Wie bei allen Antidepressiva zeigt sich die volle antidepressive Wirkung von Bupropion Accord möglicherweise erst nach mehrwöchiger Behandlung.
Depressive Patienten sind über einen ausreichend langen Zeitraum von mindestens 6 Monaten zu behandeln, um sicherzustellen, dass sie beschwerdefrei sind.
Schlaflosigkeit ist eine sehr häufige Nebenwirkung, die oft vorübergehend auftritt. Das Auftreten von Schlaflosigkeit lässt sich vermindern, indem eine Einnahme vor dem Schlafengehen vermieden wird (vorausgesetzt, es liegen mindestens 24 Stunden zwischen den Dosen).
Bupropion Accord ist nicht zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 4.4). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bupropion Accord bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Die Wirksamkeit wurde bei älteren Patienten nicht eindeutig gezeigt. In einer klinischen Studie wurden ältere Patienten mit dem gleichen Dosierungsschema behandelt wie Erwachsene (siehe Abschnitt „Erwachsene“). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei einigen älteren Personen eine erhöhte Empfindlichkeit besteht.
Bupropion Accord ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Aufgrund der erhöhten pharmakokinetischen Variabilität bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung beträgt die empfohlene Dosierung bei diesen Patienten 150 mg einmal täglich.
Die empfohlene Dosis bei diesen Patienten beträgt 150 mg einmal täglich, da sich Bupropion und dessen aktive Metaboliten bei diesen Patienten stärker als gewöhnlich anreichern können (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Bupropion Accord ist als Ganzes einzunehmen. Die Tabletten dürfen nicht geteilt, zerstoßen oder zerkaut werden, da dies zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen einschließlich Krampfanfällen führen kann.
Bupropion Accord kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Obwohl in klinischen Studien mit Bupropion Accord keine Absetzsymptome (erfasst als spontan gemeldete Ereignisse statt an Beurteilungsskalen gemessen) beobachtet wurden, kann eine Ausschleichphase in Betracht gezogen werden. Bupropion hemmt selektiv die neuronale Wiederaufnahme von Katecholaminen. Ein Rebound-Effekt oder Absetzsymptome können daher nicht ausgeschlossen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Bupropion Accord ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Bupropion oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Bupropion Accord ist kontraindiziert bei Patienten, die ein anderes Bupropion-haltiges Arzneimittel einnehmen, da das Auftreten von Krampfanfällen dosisabhängig ist, und um eine Überdosierung zu vermeiden.
Bupropion Accord ist kontraindiziert bei Patienten, die derzeit an Krampfanfällen leiden oder in der Vergangenheit an Krampfanfällen gelitten haben.
Bupropion Accord ist kontraindiziert bei Patienten mit einem bekannten Tumor des zentralen Nervensystems.
Bupropion Accord ist kontraindiziert bei Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung einen abrupten Entzug von Alkohol oder irgendeinem anderen Arzneimittel unternehmen, von dem bekannt ist, dass ein Entzug mit dem Risiko von Krampfanfällen verbunden ist (insbesondere Benzodiazepine oder Benzodiazepin-ähnliche Arzneimittel).
Bupropion Accord ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose.
Bupropion Accord ist kontraindiziert bei Patienten mit einer aktuellen oder früheren Diagnose einer Bulimie oder Anorexie.
Die gleichzeitige Anwendung von Bupropion Accord und Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert. Zwischen dem Ende einer Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und dem Beginn der Behandlung mit Bupropion Accord müssen mindestens 14 Tage liegen. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist ein Zeitraum von 24 Stunden ausreichend.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Krampfanfälle
Die empfohlene Dosis von Bupropion-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung darf nicht überschritten werden, da Bupropion mit einem dosisabhängigen Risiko von Krampfanfällen verbunden ist. Die Gesamtinzidenz von Krampfanfällen im Zusammenhang mit Bupropion-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung betrug in klinischen Studien bei Dosen bis zu 450 mg/Tag ungefähr 0,1 %.
Es besteht ein erhöhtes Risiko, dass bei Anwendung von Bupropion Accord Krampfanfälle auftreten, wenn prädisponierende Risikofaktoren vorliegen, die die Krampfschwelle herabsetzen. Daher ist Bupropion Accord bei Patienten mit einem oder mehreren prädisponierenden Faktoren für eine Herabsetzung der Krampfschwelle mit Vorsicht anzuwenden.
Alle Patienten sind auf mögliche prädisponierende Faktoren hin zu untersucht. Dazu gehören:
Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle herabsetzen (z. B. Antipsychotika, Antidepressiva, Antimalariamittel, Tramadol, Theophyllin, systemische Steroide, Chinolone und sedierende Antihistaminika)
Alkoholmissbrauch (siehe auch Abschnitt 4.3) Schädeltrauma in der Vorgeschichte Diabetes, der mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln oder Insulin behandelt wird Anwendung von Stimulanzien oder AppetitzüglernPatienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden, müssen die Behandlung mit Bupropion Accord absetzen und dürfen sie nicht wieder aufnehmen.
Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5)
Aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen können die Plasmaspiegel von Bupropion oder seiner Metaboliten verändert werden, wodurch das Potenzial für Nebenwirkungen (z. B. Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle) möglicherweise steigt.
Daher ist Vorsicht geboten, wenn Bupropion gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die die Metabolisierung von Bupropion induzieren oder hemmen können.
Bupropion hemmt die Metabolisierung über das Cytochrom-P450-Isoenzym 2D6. Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig Arzneimittel angewendet werden, die über dieses Enzym metabolisiert werden.
In der Literatur wurde gezeigt, dass Arzneimittel, die CYP2D6 hemmen, zu reduzierten Konzentrationen von Endoxifen, dem aktiven Metaboliten von Tamoxifen, führen können. Daher soll die Anwendung von Bupropion, welches ein CYP2D6-Hemmer ist, während einer Behandlung mit Tamoxifen möglichst vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Neuropsychiatrische Störungen
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Depression ist mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, selbstverletzendes Verhalten und Suizid (suizidale Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht fort, bis es zu einer signifikanten Remission kommt. Da unter Umständen in den ersten Behandlungswochen oder auch länger keine Besserung eintritt, müssen die Patienten bis zu einer solchen Besserung engmaschig überwacht werden. Der allgemeinen klinischen Erfahrung zufolge kann das Suizidrisiko in den frühen Stadien der Erholung steigen.
Bei Patienten mit suizidalen Ereignissen in der Anamnese oder mit signifikanten Suizidgedanken vor Beginn der Behandlung besteht bekanntermaßen ein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken oder -versuche. Diese Patienten müssen während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.
Eine Metaanalyse von placebokontrollierten klinischen Studien mit Antidepressiva bei erwachsenen Patienten mit psychiatrischen Störungen zeigte bei Patienten unter 25 Jahren unter Antidepressivabehandlung ein höheres Risiko für suizidales Verhalten als unter Placebo.
Die Patienten, insbesondere solche mit erhöhtem Risiko, müssen daher während der medikamentösen Behandlung engmaschig überwacht werden; dies ist besonders zu Beginn der Therapie und bei Dosisänderungen wichtig. Die Patienten (und ihre Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf Anzeichen einer klinischen Verschlechterung, auf das Auftreten von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken sowie auf ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten müssen; bei Auftreten derartiger Symptome ist unverzüglich ärztlicher Rat einzuholen.
Es muss beachtet werden, dass das Auftreten einiger neuropsychiatrischer Symptome in Zusammenhang entweder mit der zugrunde liegenden Erkrankung oder mit der medikamentösen Behandlung stehen kann (siehe unter „Neuropsychiatrische Symptome einschließlich manischer Episoden und bipolarer Störungen“ und Abschnitt 4.8).
Bei Patienten, bei denen Suizidgedanken und suizidales Verhalten auftreten, ist eine Änderung des therapeutischen Regimes oder auch die Möglichkeit des Absetzens des Arzneimittels in Betracht zu ziehen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome schwerwiegend sind, plötzlich auftreten oder bisher beim Patienten nicht aufgetreten sind.
Neuropsychiatrische Symptome einschließlich manischer Episoden und bipolarer Störungen
Es wurde über neuropsychiatrische Symptome berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Insbesondere wurde eine psychotische und manische Symptomatik beobachtet, die vorwiegend bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte auftrat. Darüber hinaus kann eine Episode einer Major Depression die erste Manifestation einer bipolaren Störung sein. Es wird allgemein angenommen (wenngleich dies noch nicht mit kontrollierten Studien nachgewiesen ist), dass die Behandlung einer solchen Episode allein mit einem Antidepressivum die Wahrscheinlichkeit für ein beschleunigtes Auftreten einer gemischten/manischen Episode bei Patienten erhöht, bei denen das Risiko für eine bipolare Störung besteht. Begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Bupropion in Kombination mit Stimmungsstabilisatoren bei Patienten mit einer bipolaren Störung in der Vorgeschichte lassen vermuten, dass die Switch-Rate) zur Manie gering ist. Vor der Einleitung einer Therapie mit einem Antidepressivum müssen
die Patienten angemessen untersucht werden, um festzustellen, ob ein Risiko für das Auftreten einer bipolaren Störung besteht. Eine solche Untersuchung muss eine genaue psychiatrische Anamnese beinhalten, einschließlich der Familienanamnese im Hinblick auf Suizide, bipolare Störungen und Depressionen.
Tierdaten zeigen Hinweise auf ein Missbrauchspotenzial. Studien zum Missbrauchspotenzial beim Menschen und umfangreiche klinische Erfahrung zeigen jedoch, dass Bupropion ein geringes Missbrauchspotenzial hat.
Die klinischen Erfahrungen mit Bupropion bei Patienten, die eine Elektrokrampftherapie (EKT) erhalten, sind begrenzt. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, die Bupropion einnehmen und sich gleichzeitig einer EKT unterziehen.
Überempfindlichkeit
Bupropion Accord muss unverzüglich abgesetzt werden, wenn bei Patienten während der Behandlung eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt. Dem behandelnden Arzt muss bewusst sein, dass die Symptome nach Absetzen von Bupropion Accord weiter fortschreiten oder wiederkehren können; daher ist eine symptomatische Behandlung über einen ausreichenden Zeitraum (mindestens eine Woche) sicherzustellen. Zu den typischen Symptomen zählen Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria oder Brustschmerzen, schwerwiegendere Reaktionen können jedoch auch Angioödem, Dyspnoe/Bronchospasmus, anaphylaktischen Schock, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom einschließen. Arthralgie, Myalgie und Fieber wurden ebenfalls in Verbindung mit Hautausschlag und anderen Symptomen beobachtet, die auf eine verzögerte Überempfindlichkeit hindeuten (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Absetzen von Bupropion und dem Beginn einer Behandlung mit Antihistaminika oder Kortikosteroiden und verschwanden nach einiger Zeit ganz.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Zur Anwendung von Bupropion in der Behandlung von Depressionen bei Patienten mit Herz-KreislaufErkrankungen liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten. In Studien zur Raucherentwöhnung wurde Bupropion von Patienten mit ischämischer Herz-Kreislauf-Erkrankung allerdings im Allgemeinen gut vertragen (siehe Abschnitt 5.1).
Blutdruck
Es wurde gezeigt, dass Bupropion bei nicht-depressiven Patienten mit Hypertonie Grad I keinen signifikanten Blutdruckanstieg verursacht. In der klinischen Anwendung wurden jedoch bei Patienten, die Bupropion erhielten, Blutdruckerhöhungen berichtet, die in einigen Fällen schwerwiegend waren (siehe Abschnitt 4.8) und eine sofortige Behandlung erforderten. Dies wurde bei Patienten mit oder ohne vorbestehenden Bluthochdruck beobachtet.
Zu Beginn der Behandlung muss der Ausgangswert des Blutdrucks bestimmt und anschließend kontrolliert werden, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie. Bei einem klinisch signifikanten Blutdruckanstieg muss das Absetzen von Bupropion Accord in Erwägung gezogen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Bupropion und einem transdermalen Nikotinsystem kann zu einem Blutdruckanstieg führen.
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen mit einer Major Depression und anderen psychiatrischen Erkrankungen ist die Behandlung mit Antidepressiva mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten verbunden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bupropion wird in der Leber extensiv zu seinen aktiven Metaboliten verstoffwechselt, die weiter metabolisiert werden. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Bupropion bei Patienten mit einer milden bis mittelschweren Leberzirrhose im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet, die Bupropion-Plasmaspiegel zeigten jedoch eine höhere Variabilität zwischen den einzelnen Patienten. Bupropion Accord ist daher bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).
Alle Patienten mit einer Leberfunktionsstörung müssen engmaschig auf mögliche unerwünschte Wirkungen (z. B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Krampfanfälle) überwacht werden, die auf hohe Spiegel des Wirkstoffs oder der Metaboliten hinweisen können.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bupropion wird hauptsächlich in Form seiner Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können Bupropion und seine aktiven Metaboliten daher stärker als gewöhnlich akkumulieren. Die Patienten müssen engmaschig auf mögliche unerwünschte Wirkungen (z. B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Krampfanfälle) überwacht werden, die auf hohe Spiegel des Wirkstoffs oder der Metaboliten hinweisen können (siehe Abschnitt 4.2).
Ältere Patienten
Die Wirksamkeit wurde bei älteren Patienten nicht eindeutig gezeigt. In einer klinischen Studie wurden ältere Patienten mit dem gleichen Dosierungsschema behandelt wie Erwachsene (siehe Abschnitte 4.2 „Erwachsene“ und 5.2). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei einigen älteren Personen eine erhöhte Empfindlichkeit besteht.
Beeinflussung von Urinuntersuchungen
Da Bupropion eine Amphetamin-ähnliche chemische Struktur aufweist, beeinflusst es die Untersuchungsmethode, die in einigen Urindrogenschnelltests verwendet wird. Dies kann zu falsch positiven Resultaten, insbesondere für Amphetamine, führen. Ein positives Ergebnis soll üblicherweise durch eine spezifischere Methode bestätigt werden.
Ungeeignete Arten der Anwendung
Bupropion Accord ist nur zur oralen Anwendung bestimmt. Es wurde berichtet, dass zerstoßene Tabletten inhaliert wurden oder gelöstes Bupropion injiziert wurde. Dies kann zu einer raschen Freisetzung und schnelleren Resorption und zu einer möglichen Überdosierung führen. Krampfanfälle und/oder Todesfälle wurden berichtet, wenn Bupropion intranasal oder durch parenterale Injektion angewendet wurde.
Serotoninsyndrom
Nach Markteinführung gab es Berichte über das Serotoninsyndrom, eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, bei gleichzeitiger Verabreichung von Bupropion Accord mit einem serotonergen Wirkstoff, wie den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder den Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Dosiserhöhungen.
Das Serotoninsyndrom kann Veränderungen des Gemütszustands (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Auffälligkeiten (z. B. Hyperreflexie, mangelnde Koordination, Rigidität) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) einschließen. Bei Verdacht auf ein Serotoninsyndrom ist je nach Schwere der Symptome eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da Monoaminooxidase-A- und -B-Hemmer auch die katecholaminergen Stoffwechselwege verstärken, jedoch über einen anderen Mechanismus als Bupropion, dürfen Bupropion Accord und MAO-Hemmer nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3), da bei ihrer Kombination ein erhöhtes Potenzial für Nebenwirkungen besteht. Zwischen dem Ende einer Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern und dem Beginn der Behandlung mit Bupropion Accord müssen mindestens 14 Tage liegen. Bei reversiblen MAO-Hemmern ist ein Zeitraum von 24 Stunden ausreichend.
Wirkung von Bupropion auf andere Arzneimittel
Bupropion und sein Hauptmetabolit Hydroxybupropion werden zwar nicht von dem Isoenzym CYP2D6 metabolisiert, doch hemmen sie den durch das Isoenzym CYP2D6 vermittelten Metabolismus. Die gleichzeitige Anwendung von Bupropion und Desipramin bei gesunden Probanden, von denen bekannt war, dass sie extensive CYP2D6-Metabolisierer sind, führte zu einem hohen (2– bis 5-fachen) Anstieg der Cmax und der AUC von Desipramin. Die Hemmung von CYP2D6 hielt für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis Bupropion an.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, soll am unteren Ende des Dosisbereichs des entsprechenden Arzneimittels eingeleitet werden. Dazu gehören bestimmte Antidepressiva (z. B. Desipramin, Imipramin), Antipsychotika (z. B. Risperidon, Thioridazin), Betablocker (z. B. Metoprolol), selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Typ-1C-Antiarrhythmika (z. B. Propafenon, Flecainid). Wenn Bupropion Accord dem Behandlungsschema eines Patienten hinzugefügt wird, der bereits ein solches Arzneimittel erhält, muss eine Dosisreduzierung des ursprünglichen Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. In diesen Fällen muss der zu erwartende Nutzen einer Behandlung mit Bupropion Accord sorgfältig gegen die möglichen Risiken abgewogen werden.
Nach Markteinführung gab es Berichte über das Serotoninsyndrom, eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, bei gleichzeitiger Verabreichung von Bupropion Accord mit einem serotonergen Wirkstoff, wie den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder den Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel, die eine metabolische Aktivierung durch CYP2D6 benötigen, um wirksam zu sein (z. B. Tamoxifen), können bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2D6-Hemmern wie Bupropion eine reduzierte Wirksamkeit haben (siehe Abschnitt 4.4).
Citalopram (ein SSRI) wird zwar nicht primär von CYP2D6 metabolisiert, doch führte Bupropion in einer Studie zu einer Steigerung des Cmax-Wertes von Citalopram um 30 % und des AUC-Wertes um 40 %.
Die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin und Bupropion kann zu einem verminderten Digoxinspiegel führen. In einer Cross-over-Studie war bei gesunden Probanden die AUC 0–24 h von Digoxin vermindert und die renale Clearance erhöht. Behandelnde Ärzte müssen sich darüber bewusst sein, dass die Digoxinspiegel nach Absetzen von Bupropion ansteigen können, und der Patient muss hinsichtlich einer möglicher Digoxintoxizität beobachtet werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Bupropion
Bupropion wird vor allem über das Cytochrom-P450-Isoenzym 2B6 (CYP2B6) zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion verstoffwechselt (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den Metabolismus von Bupropion über das Isoenzym CYP2B6 beeinflussen können (z. B. CYP2B6 Substrate: Cyclophosphamid, Ifosfamid; und CYP2B6-Inhibitoren: Orphenadrin, Ticlopidin, Clopidogrel) kann zu erhöhten Bupropionplasmaspiegeln und niedrigeren Spiegeln des aktiven Metaboliten Hydroxybupropion führen. Die klinischen Folgen der Hemmung des Bupropion-Metabolismus über das Isoenzym CYP2B6 und die daraus folgenden Änderungen im Verhältnis von Bupropion zu Hydroxybupropion sind derzeit nicht bekannt.
Da Bupropion größtenteils metabolisiert wird, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Bupropion und Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Metabolisierung induzieren (z B. Carbamazepin, Phenytoin, Ritonavir, Efavirenz) oder hemmen (z. B. Valproat), Vorsicht angezeigt, da diese Arzneimittel die klinische Wirksamkeit und Sicherheit beeinflussen können.
Bei einer Reihe von Studien mit gesunden Probanden führten Ritonavir (100 mg zweimal täglich oder 600 mg zweimal täglich) oder Ritonavir 100 mg plus Lopinavir 400 mg zweimal täglich zu einer dosisabhängigen Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion und dessen Hauptmetaboliten um etwa 20 bis 80 % (siehe Abschnitt 5.2). Ebenso führte Efavirenz (600 mg einmal täglich über zwei Wochen) bei gesunden Probanden zu einer Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion um etwa 55 %. Die klinischen Folgen der verringerten verfügbaren Konzentration sind unklar, können aber eine verminderte Wirksamkeit bei der Behandlung von Episoden einer Major Depression einschließen. Patienten, die eines dieser Arzneimittel einnehmen, können höhere Dosen an Bupropion benötigen; die empfohlene Höchstdosis von Bupropion darf jedoch nicht überschritten werden.
Weitere Informationen zu Wechselwirkungen
Die Anwendung von Bupropion Accord bei Patienten, die gleichzeitig Levodopa oder Amantadin erhalten, muss mit Vorsicht erfolgen. Begrenzte klinische Daten lassen auf eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen und neuropsychiatrische Ereignisse – siehe Abschnitt 4.8) bei Patienten schließen, die Bupropion gleichzeitig mit Levodopa oder Amantadin erhalten.
Obwohl klinische Daten keine pharmakokinetische Wechselwirkung von Bupropion und Alkohol erkennen lassen, gab es seltene Berichte über neuropsychiatrische Ereignisse oder eine verminderte Alkoholtoleranz bei Patienten, die während der Behandlung mit Bupropion Alkohol zu sich nahmen. Der Konsum von Alkohol muss während der Behandlung mit Bupropion Accord reduziert oder vermieden werden.
Es liegen keine pharmakokinetischen Studien zu Bupropion und gleichzeitig angewendeten Benzodiazepinen vor. In-vitro -Untersuchungen der beteiligten Stoffwechselwege lassen auf keine derartige Wechselwirkung schließen. Nach der gleichzeitigen Anwendung von Bupropion und Diazepam an gesunden Probanden war die Sedierung geringer als nach der Anwendung von Diazepam allein.
Die Kombination von Bupropion und Antidepressiva (mit Ausnahme von Desipramin und Citalopram), Benzodiazepinen (mit Ausnahme von Diazepam) oder Neuroleptika wurde bisher nicht systematisch untersucht. Auch die klinischen Erfahrungen einer Kombination mit Johanniskraut sind begrenzt.
Die gleichzeitige Anwendung von Bupropion Accord und einem transdermalen Nikotinsystem kann zu einem Blutdruckanstieg führen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Einige epidemiologische Studien zu Schwangerschaftsausgängen nach mütterlicher Exposition mit Bupropion im ersten Trimenon berichteten einen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für bestimmte kongenitale kardiovaskuläre Fehlbildungen, speziell Ventrikelseptumdefekte und Defekte des linken Ausflusstrakts. Diese Ergebnisse sind zwischen den Studien nicht konsistent. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf
Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Bupropion Accord wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, die klinische Verfassung der Frau erfordert die Behandlung mit Bupropion und alternative Behandlungsmethoden stellen keine Option dar.
Stillzeit
Bupropion und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Die Entscheidung, auf das Stillen oder auf die Behandlung mit Bupropion Accord zu verzichten, ist unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Neugeborene/den Säugling und des Nutzens der Behandlung mit Bupropion Accord für die Mutter zu treffen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Bupropion auf die Fertilität beim Menschen vor. Eine Reproduktionsstudie an Ratten ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wie andere auf das ZNS wirkende Arzneimittel kann Bupropion die Fähigkeit zu Tätigkeiten beeinflussen, die Urteilsfähigkeit sowie motorische oder kognitive Fähigkeiten voraussetzen. Die Patienten müssen daher vorsichtig in Bezug auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen sein und dies nur tun, wenn sie sind sich sicher, dass Bupropion Accord ihre diesbezüglichen Fähigkeiten nicht negativ beeinflusst.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgende Auflistung zeigt die in der klinischen Anwendung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen, eingeteilt nach Häufigkeit und Systemorganklassen.
Die unerwünschten Wirkungen sind wie folgt nach ihrer Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Nicht bekannt | Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems* | Häufig | Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria |
| Sehr selten | Schwerwiegendere Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem, Dyspnoe/Bronchospasmen und anaphylaktischer Schock. Arthralgie, Myalgie und Fieber wurden ebenfalls in Verbindung mit Hautausschlag und anderen Symptomen beobachtet, die auf eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion hindeuten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Symptome |
| können der Serumkrankheit ähneln. | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Häufig | Anorexie |
| Gelegentlich | Gewichtsverlust | |
| Sehr selten | Schwankungen des Blutzuckerwertes | |
| Nicht bekannt | Hyponatriämie | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Sehr häufig | Schlaflosigkeit (siehe Abschnitt 4.2) |
| Häufig | Unruhe, Angst | |
| Gelegentlich | Depression (siehe Abschnitt 4.4), Verwirrtheit | |
| Sehr selten | Aggression, Feinseligkeit, Reizbarkeit, Unruhe, Halluzinationen, ungewöhnliche Träume einschließlich Albträume, Depersonalisation, Wahnvorstellungen, paranoide Gedanken | |
| Nicht bekannt | Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten***, Psychose | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | Kopfschmerzen |
| Häufig | Tremor, Schwindel, Geschmacksstörungen | |
| Gelegentlich | Konzentrationsstörungen | |
| Selten | Krampfanfälle (siehe unten)** | |
| Sehr selten | Dystonie, Ataxie, Parkinsonismus, mangelnde Koordination, Gedächtnisstörung, Parästhesie, Synkope | |
| Nicht bekannt | Serotoninsyndrom **** | |
| Augenerkrankungen | Häufig | Sehstörungen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Häufig | Tinnitus |
| Herzerkrankungen | Gelegentlich | Tachykardie |
| Sehr selten | Palpitationen | |
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Erhöhter Blutdruck (zeitweise stark), Flush |
| Sehr selten | Vasodilatation, orthostatische Hypotonie | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | Mundtrockenheit, gastrointestinale Störungen einschließlich Übelkeit und Erbrechen |
| Häufig | Bauchschmerzen, Obstipation | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Sehr selten | Erhöhte Leberenzyme, Ikterus, Hepatitis |
| Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig | Hautausschlag, Pruritus, Schwitzen |
| Sehr selten | Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Exazerbation einer Psoriasis | |
| Nicht bekannt | Systemisches Lupus erythematodesSyndrom verschlimmert, kutaner Lupus erythematodes | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Sehr selten | Muskelzucken |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr selten | Änderungen in der Miktionsfrequenz und/oder Harnretention |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Fieber, Brustschmerzen, Asthenie |
Überempfindlichkeit kann sich in Form von Hautreaktionen zeigen. Siehe „Erkrankungen des Immunsystems“ und „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“.
* Die Häufigkeit von Krampfanfällen liegt bei ca. 0,1 % (1/1.000). Der häufigste Krampfanfallstyp ist der generalisierte tonisch-klonische Krampfanfall, ein Krampfanfallstyp, der in einigen Fällen zu postiktaler Verwirrtheit oder Gedächtnisstörungen führen kann (siehe Abschnitt 4.4).
* ** Während der Behandlung mit Bupropion oder kurz nach Absetzen der Therapie wurden Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
****Das Serotoninsyndrom kann als Folge einer Wechselwirkung zwischen Bupropion und einem serotonergen Arzneimittel, wie den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder den Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs), auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es wurde über akute Überdosierungen mit mehr als dem 10-Fachen der therapeutischen Höchstdosis berichtet. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen führte eine Überdosierung zu Symptomen wie Schläfrigkeit, Bewusstseinsverlust und/oder Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG) wie Überleitungsstörungen (einschließlich QRS-Verlängerung) , Arrhythmien und Tachykardien. Über eine QTc-Verlängerung wurde ebenfalls berichtet. Sie wurde jedoch im Allgemeinen im Zusammenhang mit einer QRS-Verlängerung und einer erhöhten Herzfrequenz beobachtet.
Obschon sich die meisten Patienten ohne Folgeerscheinungen erholten, wurden selten Todesfälle in Verbindung mit Bupropion bei Patienten berichtet, die hohe Überdosen des Wirkstoffs einnahmen. Es wurde auch über das Serotoninsyndrom berichtet.
Behandlung :
Im Falle einer Überdosierung wird eine Einweisung ins Krankenhaus empfohlen. EKG und Vitalzeichen müssen kontrolliert werden.
Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffzufuhr und Ventilation sind zu gewährleisten. Die Anwendung von Aktivkohle wird empfohlen. Für Bupropion ist kein spezifisches Antidot bekannt. Die weitere Behandlung ist entsprechend der klinischen Erfordernissen durchzuführen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidepressiva, ATC-Code: N06 AX12.
Wirkmechanismus
Bupropion hemmt selektiv die neuronale Wiederaufnahme von Katecholaminen (Noradrenalin und Dopamin), hemmt nur minimal die Wiederaufnahme von Indolaminen (Serotonin) und bewirkt keine Hemmung der beiden Monoaminooxidasen. Der Mechanismus, der der antidepressiven Wirkung von Bupropion zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Es wird jedoch vermutet, dass diese Wirkung über noradrenerge und/oder dopaminerge Mechanismen verläuft.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die antidepressive Wirkung von Bupropion wurde in einem klinischen Studienprogramm untersucht, das insgesamt 1.155 mit Bupropion-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung behandelte Patienten und 1.868 mit Bupropion-Retardtabletten behandelte Patienten mit Episoden einer Major Depression (Major Depressive Disorder, MDD) umfasste. Dabei wurde die Wirksamkeit von Bupropion-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung in sieben Studien untersucht: drei Studien in der EU wurden mit Dosen von bis zu 300 mg/Tag und vier Studien in den USA wurden in einem flexiblen Dosierungsbereich von bis zu 450 mg/Tag durchgeführt. Darüber hinaus können 9 Studien mit Bupropion-Retardtabletten bei Patienten mit MDD aufgrund der Bioäquivalenz von Bupropion-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (einmal täglich) und Bupropion-Retardtabletten (zweimal täglich) als unterstützend betrachtet werden.
Bupropion-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung haben in einer von zwei identischen Studien, in denen Dosen zwischen 150 und 300 mg/Tag eingesetzt wurden, eine statistische Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt, die anhand einer Verbesserung des Gesamtwertes der Montgomery-Asberg-Depressionsskala (MADRS) gemessen wurde. Die Ansprech- und Remissionsraten waren verglichen mit Placebo unter Bupropion-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung ebenfalls statistisch signifikant höher. In einer dritten Studie bei älteren Patienten wurde beim primären Parameter, der mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert im MADRS („Last Observation Carried Forward“-Endpunkt), keine statistische Überlegenheit gegenüber Placebo erzielt, jedoch wurden statistisch signifikante Effekte in einer sekundären Analyse (Observed Case) beobachtet.
In zwei von vier in den USA mit Bupropion-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (300 bis 450 mg) durchgeführten Studien wurde in Bezug auf den primären Endpunkt ein signifikanter Nutzen gezeigt. Eine der beiden positiven Studien, die bei Patienten mit MDD durchgeführt worden waren, war placebokontrolliert, die andere war verumkontrolliert.
In einer Rückfall-Präventionsstudie wurden Patienten, die auf eine 8-wöchige offene, akute Behandlungsphase mit Bupropion-Retardtabletten (300 mg/Tag) angesprochen hatten, für weitere 44 Wochen entweder in einen Bupropion-Retardtabletten- oder einen Placebo-Behandlungsarm randomisiert. Bupropion-Retardtabletten zeigten in Bezug auf den primären Endpunkt eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (P < 0,05). Ein Anhalten der Wirkung wurde während der 44-wöchigen doppelblinden Anschlussphase bei 64 % der mit Bupropion-Retardtabletten behandelten Patienten bzw. 48 % der Patienten unter Placebo beobachtet.
Klinische Sicherheit
Der im internationalen Schwangerschaftsregister prospektiv beobachtete Anteil kardiovaskulärer Geburtsfehler bei Schwangerschaften mit pränataler Exposition mit Bupropion im ersten Trimenon betrug 9/675 (1,3 %).
In einer retrospektiven Studie fand sich bei den Neugeborenen von mehr als tausend Patientinnen, die Bupropion im ersten Trimenon eingenommen hatten, kein höherer Anteil kongenitaler oder kardiovaskulärer Fehlbildungen im Vergleich zur Anwendung anderer Antidepressiva.
In einer retrospektiven Analyse, die Daten aus der National Birth Defects Prevention -Studie verwendete, zeigte sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Herzfehlers des linkventrikulären Ausflusstrakts beim Neugeborenen und selbstberichteter mütterlicher Anwendung von Bupropion in der frühen Schwangerschaft. Es wurde kein Zusammenhang zwischen der Anwendung von Bupropion durch die Mutter und anderen Arten von Herzfehlern, oder allen Kategorien von Herzfehlern zusammengenommen, festgestellt.
Eine weitere Analyse von Daten aus der Slone Epidemiology Center Birth Defects -Studie zeigte keinen statistisch signifikanten Anstieg von Herzfehlern des linkventrikulären Ausflusstrakts bei mütterlicher Anwendung von Bupropion. Jedoch zeigte sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang für Ventrikelseptumdefekte nach der alleinigen Anwendung von Bupropion im ersten Trimenon.
In einer Studie mit gesunden Probanden wurde nach 14 Tagen Dosierung auf den Steady-State kein klinisch signifikanter Effekt von Bupropion-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (450 mg/Tag) auf das QTcF-Intervall im Vergleich zu Placebo beobachtet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Anwendung von einmal täglich 300 mg Bupropionhydrochlorid als Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung an gesunde Probanden wurden nach ca. 5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von ca. 160 ng/ml beobachtet. Im Steady-State sind die Cmax- und AUC-Werte von Hydroxybupropion ca. 3– bzw. 14-mal so hoch wie die von Bupropion. Die Cmax von Threohydrobupropion im Steady-State ist vergleichbar mit der von Bupropion, während die AUC von Threohydrobupropion ca. 5-fach höher ist als die von Bupropion. Die Plasmaspiegel von Erythrohydrobupropion sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln von Bupropion. Maximale Plasmaspiegel von Hydroxybupropion werden in 7 Stunden erreicht, während sie für Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion in 8 Stunden erreicht werden. Die AUC- und Cmax-Werte von Bupropion und dessen aktiver Metaboliten Hydroxybupropion und Threohydrobupropion steigen proportional zur Dosis im Dosierungsbereich von 50 bis 200 mg nach Einmalgaben und im Dosierungsbereich von 300 bis 450 mg/Tag nach Dauergabe.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Bupropion ist nicht bekannt, die Daten zur renalen Ausscheidung zeigen jedoch, dass mindestens 87 % einer Bupropion-Dosis resorbiert werden.
Der gleichzeitige Verzehr von Mahlzeiten hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Resorption von Bupropion.
Verteilung
Bupropion wird weit verteilt; das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt ca. 2.000 l.
Bupropion, Hydroxybupropion und Threohydrobupropion binden mäßig an Plasmaproteine (84 %, 77 % bzw. 42 %).
Bupropion und seine aktiven Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Bupropion und seine aktiven Metaboliten die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta passieren. Mit positronenemissionstomographischen Untersuchungen an gesunden Probanden wurde nachgewiesen, dass Bupropion ins zentrale Nervensystem übergeht und an den DopaminWiederaufnahmetransporter im Striatum bindet (zu etwa 25 % bei 150 mg zweimal täglich).
Biotransformation
Bupropion wird beim Menschen extensiv metabolisiert. Drei pharmakologisch aktive Metaboliten wurden im Plasma identifiziert: Hydroxybupropion und die Aminoalkoholisomere Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion. Diese können von klinischer Bedeutung sein, da ihre Plasmakonzentrationen genauso hoch oder höher sind als die von Bupropion. Die aktiven Metaboliten werden weiter zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt (von denen einige nicht vollständig charakterisiert wurden, aber Konjugate sein können) und mit dem Urin ausgeschieden.
In-vitro -Studien zeigen, dass Bupropion vor allem über CYP2B6 zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion metabolisiert wird, während CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 und 2E1 weniger beteiligt sind. Im Gegensatz dazu verläuft die Bildung von Threohydrobupropion über eine Carbonylreduktion ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen (siehe Abschnitt 4.5).
Das Potenzial von Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion, das Cytochrom-P450-System zu hemmen, wurde nicht untersucht.
Bupropion und Hydroxybupropion sind beide Hemmstoffe des Isoenzyms CYP2D6 mit Ki-Werten von 21 bzw. 13,3 ^M (siehe Abschnitt 4.5).
Es hat sich gezeigt, dass Bupropion bei Tieren nach subchronischer Gabe seine eigene Metabolisierung induziert. Beim Menschen wurde keine Enzyminduktion von Bupropion oder Hydroxybupropion bei Probanden oder Patienten nachgewiesen, die die empfohlenen Dosen Bupropionhydrochlorid für 10 bis 45 Tage erhielten.
Elimination
Nach oraler Anwendung von 200 mg 14C-markiertem Bupropion fanden sich beim Menschen 87 % der radioaktiven Dosis im Harn und 10 % im Stuhl. Lediglich 0,5 % der Bupropiondosis wurden in unveränderter Form ausgeschieden; dieser Befund stimmt mit der extensiven Metabolisierung von Bupropion überein. Weniger als 10 % dieser 14C-Dosis wurde in Form von aktiven Metaboliten im Urin wiedergefunden.
Die durchschnittliche scheinbare Clearance nach oraler Anwendung von Bupropionhydrochlorid beträgt ca. 200 l/Std. und die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Bupropion liegt bei ca. 20 Stunden.
Die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxybupropion beträgt ca. 20 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeiten von Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion sind länger (37 bzw. 33 Stunden) und die AUC-Werte im Steady-State sind 8– bzw. 1,6-mal höher als bei Bupropion. Der Steady-State von Bupropion und seinen Metaboliten wird innerhalb von 8 Tagen erreicht.
Die unlösliche Hülle der Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung kann während der Magen-DarmPassage intakt bleiben und mit den Fäzes ausgeschieden werden.
Besondere Patientengruppen :
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Elimination von Bupropion und seinen wirksamen Hauptmetaboliten kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein. Begrenzte Daten von Patienten mit terminalem Nierenversagen oder mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die verfügbare Konzentration von Bupropion und/oder seiner Metaboliten erhöht war (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Bupropion und seinen aktiven Metaboliten war bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose im Vergleich zu gesunden Probanden nicht statistisch signifikant verändert, obgleich zwischen einzelnen Patienten eine höhere Variabilität beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose waren die Cmax und die AUC von Bupropion im Vergleich zu den Werten von gesunden Probanden wesentlich erhöht (mittlere Differenz ca. 70 % bzw. 3-fach) und variierten stärker; die mittlere Halbwertszeit war ebenfalls länger (um ca. 40 %). Im Fall von Hydroxybupropion waren die mittlere Cmax niedriger (um ca. 70 %), die mittlere AUC tendenziell höher (um ca. 30 %), die mediane Tmax später (um ca. 20 Stunden) und die mittleren Halbwertszeiten länger (um ca. das 4-Fache) als bei gesunden Probanden. Im Fall von Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion waren die mittlere Cmax tendenziell niedriger (um ca. 30 %), die mittlere AUC tendenziell höher (um ca. 50 %), die mediane Tmax später (um ca. 20 Stunden) und die mittlere Halbwertszeit länger (um ca. das 2-Fache) als bei gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten
Pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten zeigten unterschiedliche Ergebnisse. Eine Einzeldosisstudie hat gezeigt, dass sich die Pharmakokinetik von Bupropion und seinen Metaboliten bei älteren nicht von der bei jüngeren Erwachsenen unterscheidet. Eine andere pharmakokinetische Studie mit Einzel- und Mehrfachdosierung lässt darauf schließen, dass Bupropion und seine Metaboliten bei älteren Patienten möglicherweise stärker akkumulieren. Die klinische Erfahrung hat keine Unterschiede hinsichtlich der Verträglichkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten gezeigt, eine höhere Empfindlichkeit bei älteren Patienten kann aber nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).
In-vitro-Freisetzung von Bupropion mit Alkohol
In-vitro -Untersuchungen haben gezeigt, dass Bupropion bei hohen Alkoholkonzentrationen (bis zu 40 %) schneller aus der Darreichungsform mit veränderter Wirkstofffreisetzung abgegeben wird (bis zu 20 % liegen nach 2 Stunden gelöst vor) (siehe Abschnitt 4.5).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien zur Untersuchung der Reproduktionstoxizität bei Ratten bei Expositionen ähnlich denen, die man mit der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen erhält (basierend auf systemischen Expositionsdaten), zeigten keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität, Trächtigkeit und fetale Entwicklung. Bei
Kaninchen zeigten Studien zur Untersuchung der Reproduktionstoxizität mit Dosen bis zum 7-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (gemessen auf mg/m2-Grundlage; Daten zur systemischen Exposition liegen nicht vor) nur eine geringfügige Zunahme skelettaler Veränderungen (vermehrtes Auftreten einer gewöhnlichen anatomischen Variante einer akzessorischen thorakalen Rippe und verzögerte Ossifikation der Phalangen). Darüber hinaus wurde bei Kaninchen bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, eine Reduktion des fetalen Gewichts berichtet.
In tierexperimentellen Untersuchungen verursachte Bupropion in Dosen, die mehrfach höher lagen als die therapeutischen Dosen beim Menschen, u. a. die folgenden dosisabhängigen Symptome: Ataxie und Konvulsionen bei Ratten, allgemeine Schwäche, Zittern und Erbrechen bei Hunden sowie eine erhöhte Letalität bei beiden Spezies. Aufgrund der bei Tieren, aber nicht beim Menschen auftretenden Enzyminduktion war die in den Tierstudien erreichte systemische Exposition in etwa so hoch wie die systemische Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Höchstdosis.
In tierexperimentellen Studien wurden Veränderungen der Leber beobachtet, diese spiegeln jedoch die Wirkung der hepatischen Enzyminduktion wider. Beim Menschen induziert Bupropion in den empfohlenen Dosen nicht seinen eigenen Metabolismus. Dies lässt vermuten, dass die Leberbefunde bei den Labortieren nur eine begrenzte Bedeutung bei der Beurteilung und der Risikobewertung von Bupropion haben.
Daten zur Genotoxizität zeigen, dass Bupropion bei Bakterien schwach mutagen wirkt, bei Säugetieren aber nicht mutagen ist. Daher wird es nicht als genotoxisch für den Menschen angesehen. Studien an Mäusen und Ratten bestätigen, dass Bupropion in diesen Spezies nicht karzinogen wirkt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Povidon
Cysteinhydrochlorid-Monohydrat
Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid
Glyceroldibehenat
Magnesiumstearat (E470b)
Filmüberzug:
| Erster Überzug: | Zweiter Überzug: |
| Ethylcellulose 100 mPas | Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (enthält Natriumlaurylsulfat und Polysorbat 80) |
| Povidon | Kolloidales hydriertes Siliciumdioxid |
| Macrogol | Macrogol |
| Triethylcitrat |
Schwarze Drucktinte bestehend aus Schellack, Eisen (II, III)-oxid (E172) und Propylenglycol.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung: OPA/Alu/PVC-Alu-Blisterpackungen mit 7, 30, 60 und 90 Tabletten. Auch erhältlich in perforierten Einzeldosis-OPA/Alu/PVC-Alu-Blisterpackungen mit 30 × 1 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200,
3526KV Utrecht,
Niederlande
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 138540
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 07.11.2018
10. STAND DER INFORMATION
04/2021
Mehr Informationen über das Medikament Bupropion Accord 300 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138540
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, Postbus 85183 -, 3508 AD Utrecht, Niederlande