Bupivacain Accord 5 mg/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bupivacain Accord 2,5 mg/ml Injektionslösung

Bupivacain Accord 5 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

2,5 mg/ml:

1 ml Lösung enthält 2,5 mg Bupivacainhydrochlo­rid (als Monohydrat)

5 ml Lösung enthalten 12,5 mg Bupivacainhydrochlo­rid (als Monohydrat)

10 ml Lösung enthalten 25 mg Bupivacainhydrochlo­rid (als Monohydrat)

20 ml Lösung enthalten 50 mg Bupivacainhydrochlo­rid (als Monohydrat)

5 mg/ml:

1 ml Lösung enthält 5 mg Bupivacainhydrochlo­rid (als Monohydrat) (5 mg/ml)

2 ml Lösung enthalten 10 mg Bupivacainhydrochlo­rid (als Monohydrat) (5 mg/ml)

4 ml Lösung enthalten 20 mg Bupivacainhydrochlo­rid (als Monohydrat) (5 mg/ml)

5 ml Lösung enthalten 25 mg Bupivacainhydrochlo­rid (als Monohydrat) (5 mg/ml)

10 ml Lösung enthalten 50 mg Bupivacainhydrochlo­rid (als Monohydrat) (5 mg/ml)

20 ml Lösung enthalten 100 mg Bupivacainhydrochlo­rid (als Monohydrat) (5 mg/ml)

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

2,5 mg/ml: 1 ml Bupivacain Accord 2,5 mg/ml Injektionslösung enthält 0,15 mmol (3,4 mg) Natrium.

5 mg/ml: 1 ml Bupivacain Accord 5 mg/ml Injektionslösung enthält 0,14 mmol (3,2 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose oder fast farblose Injektionslösung.

Der pH der Injektionslösung beträgt 4,0 bis 6,5.

Die Osmolalität der Injektionslösung beträgt 270 bis 320 mOsmol/kg H2O.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Bupivacain wird angewendet:

Bupivacain wird zur länger anhaltenden lokalen Betäubung durch perkutane Infiltration, intraartikuläre Blockade, periphere Nervenblockade und zentrale Nervenblockade (kaudal oder epidural) angewendet. Bupivacain wird auch zur Schmerzlinderung während der Entbindung angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem zu betäubenden Bereich, der Vaskularität des Gewebes, der Anzahl der zu blockierenden Segmente, der individuellen Toleranz und der verwendeten Narkosetechnik.

Bisherige Erfahrungen haben gezeigt, dass eine Einzeldosis von bis zu 150 mg Bupivacainhydrochlo­rid angemessen ist. Danach können alle zwei Stunden weitere Dosen von bis zu 50 mg verabreicht werden. Innerhalb eines Zeitraums von vier Stunden sollte eine maximale Dosis von 2 mg/kg nicht überschritten werden.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die folgende Tabelle gibt Richtlinien für die Dosierung bei häufig verwendeten Techniken bei durchschnittlichen Erwachsenen. Angegeben sind jeweils die durchschnittlich erwarteten erforderlichen Dosisbereiche. Faktoren, die bei den spezifischen Blockadetechniken eine Rolle spielen, sowie die individuellen Patientenerfor­dernisse sind Standard-Referenzwerken zu entnehmen.

Hinweis: Wenn eine länger anhaltende Blockade durch Dauerinfusion oder wiederholte Bolusgaben erforderlich ist, ist das Risiko von toxischen Plasmakonzentra­tionen oder lokalen Nervenschädigungen zu berücksichtigen.

Die Erfahrung des Arztes und seine Kenntnis des physischen Allgemeinzustands des Patienten sind bei der Berechnung der erforderlichen Dosis wichtig. Es ist die niedrigstmögliche Dosis zu verabreichen, die zur Erreichung einer ausreichenden Anästhesie erforderlich ist. Wirkungseintritt und -dauer können individuell variieren.

Tabelle 1 Dosisempfehlungen bei Erwachsenen

1) Dosis einschließlich Testdosis

2) Für eine Hauptnervenblockade muss die Dosis entsprechend dem Anwendungsort und dem Zustand des Patienten angepasst werden. Interskalenäre und supraklavikuläre Plexus-brachialis-Blockaden können unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum häufiger schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen (siehe auch Abschnitt 4.4).

3) Insgesamt <400 mg/24 h.

4) Diese Lösung wird häufig in Kombination mit einem geeigneten Opioid für die epidurale Anwendung zur Schmerzbehandlung verwendet. Insgesamt <400 mg/24 h.

5) Wenn dem gleichen Patienten mittels einer anderen Technik zusätzlich Bupivacain verabreicht wird, darf die Gesamtdosis 150 mg nicht überschreiten.

6) Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die postoperativ intraartikuläre Dauerinfusionen von Lokalanästhetika erhielten, über Chondrolyse berichtet. Bupivacain ist für diese Indikation nicht zugelassen (siehe auch Abschnitt 4.4).

7) Bupivacain ohne Adrenalin.

Die chirurgische Anästhesie (z.B. epidurale Anwendung) erfordert allgemein die Verwendung höherer Konzentrationen und Dosen. Wenn eine weniger intensive Blockade erforderlich ist (z.B. zur Linderung von Wehenschmerzen), ist eine niedrigere Konzentration angezeigt. Das Volumen des verabreichten Arzneimittels bestimmt die Ausdehnung der Anästhesie.

Um eine intravasale Injektion zu vermeiden, ist die Aspiration vor und während der Verabreichung der Hauptdosis zu wiederholen. Diese muss langsam oder in ansteigenden Dosen mit einer Geschwindigkeit von 25–50 mg/min injiziert werden. Dabei sind die Vitalfunktionen des Patienten engmaschig zu überwachen und es muss ein ständiger verbaler Kontakt mit dem Patienten gehalten werden. Eine versehentliche intravasale Injektion ist an einem vorübergehenden Anstieg der Herzfrequenz und eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion an den Anzeichen einer Spinalblockade zu erkennen. Bei Auftreten von toxischen Symptomen muss die Injektion sofort abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8.1.)

Bisherige Erfahrungen zeigen, dass eine Gabe von 400 mg über 24 Stunden von durchschnittlichen Erwachsenen gut vertragen wird.

Kinder von 1 bis 12 Jahren

Regionalanästhe­tische Verfahren bei Kindern müssen von Ärzten durchgeführt werden, die über die entsprechenden Kenntnisse verfügen und mit dieser Patientengruppe und der Technik vertraut sind.

Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen sind als Richtlinie für die Anwendung bei Kindern zu betrachten. Individuelle Schwankungen können auftreten. Bei übergewichtigen Kindern ist oft eine stufenweise Dosisreduzierung notwendig; die Dosierung muss anhand des idealen Körpergewichts bestimmt werden. Faktoren, die bei den spezifischen Blockadetechniken eine Rolle spielen, sowie die individuellen Patientenerfor­dernisse sind Standard-Referenzwerken zu entnehmen.

Es ist die niedrigstmögliche Dosis zu verabreichen, die zur Erreichung einer ausreichenden Schmerzlinderung erforderlich ist.

Tabelle 2 Dosisempfehlungen bei Kindern zwischen 1 und 12 Jahren

a) Bei der thorakalen Epiduralanästhesie muss die Dosis schrittweise erhöht werden, bis der gewünschte Grad der Anästhesie erreicht ist.

b) Einsetzen und Dauer der peripheren Nervenblockade hängen von der Art der Blockade und der verabreichten Dosis ab.

Bei Kindern ist die Dosis anhand des Gewichts (bis zu 2 mg/kg) zu berechnen.

Um eine intravasale Injektion zu vermeiden, muss die Aspiration vor und während der Verabreichung der Hauptdosis wiederholt werden. Diese muss, insbesondere bei der lumbalen und thorakalen Epiduralanästhesie, langsam in ansteigenden Dosen injiziert werden. Dabei müssen die Vitalfunktionen des Patienten kontinuierlich und genau überwacht werden.

Eine peritonsilläre Infiltration wurde bei Kindern über 2 Jahren mit Bupivacain 2,5 mg/ml in einer Dosierung von 7,5–12,5 mg pro Tonsille durchgeführt.

Ilioinguinal-iliohypogastrische Blockaden wurden bei Kindern im Alter von 1 Jahr oder älter mit Bupivacain 2,5 mg/ml mit einer Dosis von 0,1–0,5 ml/kg, entsprechend 0,25–1,25 mg/kg, durchgeführt. Kinder im Alter von 5 Jahren oder älter erhielten Bupivacain 5 mg/ml in einer Dosis von 1,25–2 mg/kg.

Für Blockaden am Penis wurde Bupivacain 5 mg/ml in Gesamtdosen von 0,2–0,5 ml/kg, entsprechend 1–2,5 mg/kg, angewendet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bupivacain Accord Injektionslösung mit und ohne Adrenalin wurde bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr nicht untersucht. Es liegen nur begrenzte Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer intermittierenden epiduralen Bolus-Injektion oder einer kontinuierlichen Infusion wurden nicht untersucht. Es liegen nur begrenzte Daten vor.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen Lokalanästhetika vom Amidtyp oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Intravenöse Regionalanästhesie (Bier-Block)

– Parazervikalbloc­kade bei der Geburt

Bei der Epiduralanästhesie gelten unabhängig vom angewendeten Lokalanästhetikum folgende zusätzliche Kontraindikationen:

– akute Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Meningitis, Poliomyelitis, intrakranielle Blutungen, subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks aufgrund von perniziöser Anämie, Blutvergiftung (Sepsis), kurz zurückliegender Rückenmarkver­letzung und Hirn- und Rückenmarktumoren

– Rückenmarktuber­kulose

– pyogene Hautinfektion an oder in der Nähe der Stelle der Lumbalpunktion

– kardiogener oder hypovolämischer Schock

– Gerinnungsstörungen oder laufende Antikoagulati­onstherapie

Die Injektion von Bupivacainhydrochlo­rid-Lösungen in entzündete oder infizierte Bereiche ist kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Anwendung von Bupivacain zur Epiduralanästhesie oder peripheren Nervenblockade wurde über Fälle von Herzstillstand berichtet, bei denen die Reanimation schwierig war und längere Reanimationsmaßnah­men notwendig waren, bis der Patient ansprach. In einigen Fällen schlug die Reanimation trotz einer scheinbar angemessenen Vorbereitung und korrekten Durchführung fehl.

Wie alle Lokalanästhetika kann auch Bupivacain akute toxische Effekte auf das zentrale Nervensystem und das kardiovaskuläre System verursachen, wenn es für lokale Anästhesieverfahren eingesetzt wird, die zu hohen Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut führen. Dies ist besonders nach einer versehentlichen intravasalen Applikation oder bei Injektion in Gebiete mit hoher Gefäßdichte der Fall. In Zusammenhang mit hohen systemischen Konzentrationen von Bupivacain wurde über ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern, plötzlichen kardiovaskulären Kollaps und Tod berichtet.

Bei der lokalen wie bei der allgemeinen Anästhesie müssen stets entsprechende Ausrüstungen zur Reanimation bereitstehen. Der verantwortliche Arzt muss die notwendigen Vorkehrungen zur Vermeidung einer intravasalen Injektion treffen (siehe Abschnitt 4.2).

Vor jeder Art von Nervenblockade muss ein intravenöser Zugang für eventuelle Reanimationsmaßnah­men gelegt werden. Der Arzt muss in dem durchzuführenden Verfahren angemessen geschult und mit der Diagnose und der Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderen Komplikationen vertraut sein (siehe Abschnitt 4.9 und 4.8).

Bei der Blockade großer peripherer Nerven kann die Verabreichung großer Volumina von Lokalanästhetika in stark vaskularisierte Gebiete, oftmals in der Nähe von großen Gefäßen, erforderlich sein. Dabei besteht ein erhöhtes Risiko einer intravasalen Injektion und/oder systemischen Resorption. Dies kann zu hohen Plasmakonzentra­tionen führen.

Eine Überdosierung oder versehentliche intravenöse Injektion kann zu toxischen Reaktionen führen.

Die Injektion wiederholter Dosen von Bupivacain-Hydrochlorid kann durch die langsame Akkumulation des Wirkstoffs zu signifikant erhöhten Konzentrationen im Blut führen. Die Verträglichkeit ist vom Zustand des Patienten abhängig.

Wenngleich eine Regionalanästhesie oft die geeignetste Anästhesietechnik ist, ist bei manchen Patienten besondere Vorsicht geboten, um das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen zu reduzieren:

Patienten mit einer Allergie gegen Lokalanästhetika vom Estertyp (Procain, Tetracain, Benzocain etc.) zeigten keine Kreuzsensibilität für Wirkstoffe vom Amidtyp wie Bupivacain.

Bestimmte lokalanästhetische Verfahren können unabhängig vom angewendeten Lokalanästhetikum mit schweren Nebenwirkungen einhergehen.

Eine Epiduralanästhesie mit jedem Lokalanästhetikum kann zu Hypotonie und Bradykardie führen. Diese Erscheinungen müssen antizipiert und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Eine auftretende Hypotonie ist sofort mit einem Sympathomimetikum intravenös zu behandeln und die Behandlung bei Bedarf zu wiederholen. Eine schwere Hypotonie kann durch Hypovolämie infolge einer Blutung oder Dehydratation entstehen oder auch durch einen aortokavalen Verschluss bei Patienten mit massivem Aszites, großen abdominellen Tumoren oder fortgeschrittener Schwangerschaft. Bei Patienten mit kardialer Dekompensation ist eine ausgeprägte Hypotonie zu vermeiden.

Bei Patienten mit einer Hypovolämie jeglicher Ursache kann es während einer Epiduralanästhesie zu einer plötzlichen und schweren Hypotonie kommen.

Eine Epiduralanästhesie kann eine interkostale Paralyse verursachen; bei Patienten mit Pleuraerguss können Atembeschwerden auftreten. Eine Sepsis in der postoperativen Phase kann das Risiko für die Entstehung intraspinaler Abszesse erhöhen.

Bei Verabreichung von Bupivacain als intraartikuläre Injektion ist Vorsicht geboten, wenn Verdacht auf ein kürzliches größeres intraartikuläres Trauma besteht oder wenn eine größere raue Oberfläche innerhalb des Gelenkes besteht, die durch das chirurgische Verfahren entstanden ist. Dies kann die Resorption beschleunigen und zu höheren Plasmakonzentra­tionen führen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bupivacain-Hydrochlorid wurde bei Kindern unter 1 Jahr nicht untersucht. Es liegen nur begrenzte Daten vor.

Die Anwendung von Bupivacain für intraartikuläre Blockaden ist bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren nicht dokumentiert.

Die Anwendung von Bupivacain für Hauptnervenbloc­kaden ist bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren nicht dokumentiert.

Für eine Epiduralanästhesie bei Kindern ist die dem Alter und Gewicht entsprechende Dosis fraktioniert zu applizieren, da insbesondere eine Epiduralanästhesie in Brusthöhe zu schwerer Hypotonie und Atembeschwerden führen kann.

Ein Milliliter Injektionslösung enthält ca. 0,15 mmol Natrium (Wirkstärke 2,5 mg/ml). Dies ist bei Patienten unter natriumkontro­llierter Diät zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bupivacain ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die andere Lokalanästhetika oder mit Lokalanästhetika vom Amidtyp strukturverwandte Wirkstoffe (z.B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin) erhalten, weil sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren.

Spezifische Wechselwirkun­gsstudien mit Bupivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron) wurden nicht durchgeführt, bei der gleichzeitigen Anwendung ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Bei Kindern und Jugendlichen sind keine Wechselwirkungen bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten (weniger als 300 Schwanger­schaftsausgänge) zur Anwendung von Bupivacain bei Schwangeren vor. Tierstudien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bupivacain Accord Injektionslösung darf daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Unerwünschte Wirkungen beim Fetus aufgrund von Lokalanästhetika wie fetale Bradykardie, Azidose und eine Dämpfung des zentralen Nervensystems scheinen bei einer Anästhesie mit Parazervikalbloc­kade am ausgeprägtesten zu sein. Solche Wirkungen können darauf zurückzuführen sein, dass hohe Konzentrationen des Anästhetikums den Fetus erreichen. (Siehe Abschnitt 4.4.)

Stillzeit

Bupivacain geht in die Muttermilch über, jedoch nur in so geringen Mengen, dass bei therapeutischen Dosierungen kein Risiko einer Beeinträchtigung des Kindes besteht. Daher darf nach einer Regionalanästhesie gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Bupivacainhydrochlo­rid auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bupivacain hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Neben der direkten anästhetischen Wirkung können Lokalanästhetika, auch in Abwesenheit einer offensichtlichen ZNS-Toxizität, einen sehr geringen Effekt auf die mentale Funktion und die Koordination haben und vorübergehend die motorische Beweglichkeit und die Aufmerksamkeit beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Eine versehentliche subarachnoidale Injektion kann zu einer sehr starken Spinalanästhesie, möglicherweise mit Apnoe und schwerer Hypotonie, führen.

Das Nebenwirkungsprofil von Bupivacain ist dem von anderen lang wirksamen Lokalanästhetika ähnlich. Die durch das Arzneimittel selbst verursachten unerwünschten Wirkungen lassen sich nur schwer von den physiologischen Effekten der Nervenblockade (z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie) und von direkt (z.B. Nerventrauma) oder indirekt (z.B. epiduraler Abszess) durch die Punktion hervorgerufenen Ereignissen unterscheiden.

Neurologische Schädigungen sind seltene, aber bekannte Folgeerscheinungen der regionalen, speziell der epiduralen und spinalen, Anästhesie. Dies kann auf verschiedene Ursachen zurückzuführen sein, z.B. eine direkte Verletzung des Rückenmarks oder der Spinalnerven, ein Arteria-spinalis-anterior-Syndrom oder die Injektion einer reizenden Substanz oder einer unsterilen Lösung. Dies kann zu lokal begrenzter Parästhesie oder Anästhesie, motorischer Schwäche, einem Verlust der Sphinkterkontrolle und Paraplegie führen. Gelegentlich sind diese Erscheinungen dauerhaft.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die aufgrund von klinischen Studien mit verwandten Substanzen und von Anwendungsbeo­bachtungen als zumindest möglicherweise mit der Bupivacain-Behandlung zusammenhängend eingestuft wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3

Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAW)

Leberfunktion­sstörung mit reversibler Erhöhung von SGOT, SGPT, alkalischen Phosphatasen und Bilirubin wurden nach wiederholten Injektionen oder Langzeit-Infusionen mit Bupivacain beobachtet. Wenn bei der Behandlung mit Bupivacain Anzeichen einer Leberfunktion­sstörung beobachtet werden, darf das Arzneimittel nicht weiter angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Nebenwirkungen bei Kindern sind mit denen bei Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern können frühe Anzeichen einer Toxizität von Lokalanästhetika jedoch schwer erkennbar sein, wenn der Block während einer Allgemeinnarkose gesetzt wird.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Bei einer unbeabsichtigten intravasalen Injektion von Lokalanästhetika können sofort (innerhalb von Sekunden bis zu einigen Minuten) systemische Toxizitätsreak­tionen auftreten. Im Fall einer Überdosierung tritt die systemische Toxizität wegen des langsameren Anstiegs der Blutkonzentration des Lokalanästhetikums erst später (15–60 Minuten nach der Injektion) auf.

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen vor allem das Zentralnervensystem (ZNS) und das HerzKreislauf-System. Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen von Lokalanästhetika verursacht, die bei einer (versehentlichen) intravasalen Injektion, bei Überdosierung oder bei einer außergewöhnlich schnellen Resorption aus stark vaskularisierten Bereichen auftreten können (siehe Abschnitt 4.4). Die ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amidtyp ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ stärker von dem jeweiligen Arzneimittel abhängen.

Die ZNS-Toxizität verläuft graduell mit Symptomen und Anzeichen von zunehmendem Schweregrad. Die ersten Symptome sind meist Benommenheit, zirkumorale Parästhesie, Taubheit der Zunge, Hyperakusis, Tinnitus und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzucken oder Tremor sind schwerwiegendere Symptome und gehen dem Einsetzen generalisierter Krämpfe voran. Diese Anzeichen dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Bewusstlosigkeit und epileptische Krämpfe (Grand Mal) können folgen und zwischen einigen Sekunden und mehreren Minuten anhalten. Nach Krämpfen treten aufgrund der erhöhten Muskelaktivität in Verbindung mit einer Störung der Atmung und einem möglichen Verlust der Atemwegsfunktion rasch Hypoxie und Hyperkapnie auf. In schweren Fällen kann eine Apnoe auftreten. Azidose, Hypokaliämie und Hypoxie verstärken und verlängern die toxische Wirkung von Lokalanästhetika.

Zur Erholung kommt es durch die Neuverteilung des Lokalanästhetikums aus dem Zentralnervensystem und die darauffolgende Metabolisierung und Ausscheidung. Solange keine großen Mengen des Arzneimittels injiziert wurden, kann die Erholung schnell erfolgen.

Toxische Wirkungen auf das kardiovaskuläre System können in schweren Fällen auftreten; ihnen gehen allgemein Anzeichen von ZNS-Toxizität voran. Bei Patienten unter starker Sedierung oder Vollnarkose können prodromale ZNS-Symptome ausbleiben. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmien und sogar Herzstillstand können als Folge hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika auftreten. In seltenen Fällen wurde ein Herzstillstand ohne prodromale ZNS-Effekte beobachtet.

Bei Kindern lassen sich frühe Anzeichen einer toxischen Wirkung von Lokalanästhetika möglicherweise schwer feststellt, wenn die Blockade während einer Vollnarkose durchgeführt wird.

Behandlung von akuter Toxizität

Wenn Anzeichen einer akuten systemischen Toxizität auftreten, muss die Injektion des Lokalanästhetikums sofort abgebrochen werden.

Die Behandlung von systemischer Toxizität besteht in der Lösung von Krämpfen und der Sicherstellung einer ausreichenden Sauerstoffver­sorgung, ggf. durch assistierte oder kontrollierte Ventilation (Beatmung). Wenn Krämpfe auftreten, müssen diese sofort durch intravenöse Injektion eines Antikonvulsivums behandelt werden.

Länger anhaltende Krämpfe können die Ventilation und Sauerstoffver­sorgung gefährden. In einem solchen Fall erleichtert die Injektion eines Muskelrelaxans die Ventilation, und die Sauerstoffver­sorgung kann gesteuert werden. In derartigen Situationen ist eine frühzeitige endotracheale Intubation in Erwägung zu ziehen.

Nachdem die Krämpfe unter Kontrolle gebracht und eine ausreichende Lungenventilation sichergestellt wurde, ist allgemein keine weitere Behandlung erforderlich. Bei Auftreten einer Hypotonie muss ein Vasopressor, vorzugsweise mit positiv-inotroper Wirkung, z. B. Ephedrin, intravenös verabreicht werden.

Im Falle eines Kreislaufstillstan­ds müssen sofort kardiopulmonale Reanimationsmaßnah­men eingeleitet werden. Eine optimale Sauerstoffzufuhr, Ventilation und Kreislaufunter­stützung sowie eine Behandlung der Azidose sind lebenswichtig.

Bei Auftreten einer kardiovaskulären Depression (Hypotonie, Bradykardie) ist eine geeignete Behandlung mit intravenösen Flüssigkeiten, einem Vasopressor, inotropen Substanzen und/oder einer Lipidemulsion in Betracht zu ziehen. Kinder müssen eine ihrem Alter und Gewicht entsprechende Dosierung erhalten.

Es kann vorkommen, dass ein durch Bupivacain ausgelöster Herzstillstand nur zögerlich auf elektrische Defibrillation anspricht und dass länger anhaltende energische Reanimationsmaßnah­men erforderlich sind.

Eine hohe oder totale Spinalblockade bei der Epiduralanästhesie mit daraus resultierender respiratorischer Paralyse und Hypotonie ist durch Freihaltung der Atemwege und die Zufuhr von Sauerstoff durch assistierte oder kontrollierte Beatmung zu behandeln.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Lokalanästhetika; Amide; ATC-Code: N01BB01

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Bupivacain-Hydrochlorid ist ein lang wirkendes Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhesierender als auch analgetischer Wirkung. In hohen Dosen erzeugt es eine chirurgische Anästhesie, in niedrigeren Dosierungen eine sensorische Blockade (Analgesie) mit weniger ausgeprägter motorischer Blockade.

Eintritt und Dauer der lokalanästhetischen Wirkung hängen von der Dosis und vom Applikationsort ab.

Bupivacain bewirkt wie andere Lokalanästhetika eine reversible Blockade der Impulsausbreitung entlang der Nervenfasern, indem es den Einstrom von Natriumionen durch die Zellmembran der Nervenfasern verhindert. Es wird angenommen, dass die Natriumkanäle der Nervenmembranen Rezeptoren für die Lokalanästhetika-Moleküle sind.

Lokalanästhetika können eine ähnliche Wirkung auf andere erregbare Membranen, z.B. im Gehirn und im Myokard, ausüben. Wenn übermäßige Mengen des Wirkstoffs in den systemischen Kreislauf gelangen, können Symptome und Anzeichen einer ZNS- und kardiovaskulären Toxizität auftreten.

Den kardiovaskulären Erscheinungen gehen in der Regel ZNS-toxische Effekte (siehe Abschnitt 4.8.1) voran, da die zentralnervöse Toxizität bereits bei geringen Plasmakonzentra­tionen auftritt. Direkte Auswirkungen des Lokalanästhetikums auf das Herz sind eine verlangsamte Reizleitung, negative Inotropie und schließlich Herzstillstand.

Indirekte kardiovaskuläre Auswirkungen (Hypotonie, Bradykardie) können nach epiduraler Verabreichung abhängig vom Ausmaß der gleichzeitigen Sympathikusblockade auftreten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bupivacain hat einen pKs-Wert von 8,2 und einen Verteilungsko­effizienten von 346 (n-Octanol/ Phosphat-Pufferlösung pH 7,4 bei 25 °C). Die pharmakologische Wirkung der Metaboliten ist geringer als die von Bupivacain.

Die Plasmakonzentration von Bupivacain ist von der Dosis, vom Verabreichungsweg und vom Gefäßreichtum des Injektionsortes abhängig.

Bupivacain wird vollständig und zweiphasig aus dem Epiduralraum resorbiert, mit Halbwertszeiten der beiden Phasen von 7 Minuten bzw. 6 Stunden. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor bei der Elimination von Bupivacain; dies erklärt, warum die scheinbare Halbwertszeit nach epiduraler Verabreichung länger ist als nach intravenöser Anwendung.

Verteilung und Elimination

Bupivacain hat nach intravenöser Verabreichung eine Gesamt-Plasmaclearance von 0,58 l/min, ein Verteilungsvolumen im Steady State von 73 Litern, eine terminale Halbwertszeit von 2,7 Stunden und ein mittleres hepatisches Extraktionsver­hältnis von 0,38. Es ist hauptsächlich an Alpha-l-saures Glykoprotein gebunden; die Plasmabindung beträgt 96%. Bupivacain wird fast vollständig über die Leber metabolisiert und ist für Veränderungen der intrinsischen Leberenzymfunktion empfindlicher als für Veränderungen der Leberperfusion.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Kindern ist mit der bei Erwachsenen vergleichbar.

Bei der kontinuierlichen epiduralen Infusion wurde eine Erhöhung der Gesamt-Plasmakonzentration beobachtet. Dies steht mit einem postoperativen Anstieg des alpha-1-sauren Glykoproteins im Zusammenhang. Die ungebundene, d.h. pharmakologisch aktive, Konzentration ist vor und nach dem operativen Eingriff ähnlich.

Bupivacain passiert leicht die Plazentaschranke und es wird schnell ein Gleichgewicht in Bezug auf die ungebundene Konzentration erreicht. Beim Fetus ist der Grad der Plasmaprotein­bindung geringer als bei der Mutter; dies führt beim Fetus zu niedrigeren Gesamtplasmakon­zentrationen.

Bupivacain wird weitgehend über die Leber metabolisiert. Dies geschieht vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung zu 4-Hydroxy-Bupivacain und N-Dealkylierung zu PPX, jeweils vermittelt durch Cytochrom 4503A4. Etwa 1% des Bupivacains wird innerhalb von 24 Stunden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden, rund 5% als PPX. Die Plasmakonzentra­tionen von PPX und 4-Hydroxy-Bupivacain während und nach kontinuierlicher Verabreichung von Bupivacain sind im Vergleich zu der der Ausgangssubstanz gering.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie und zur akuten und subchronischen Toxizität haben keine speziellen Gefahren aufgezeigt, die über die anderswo in dieser Fachinformation genannten hinausgehen.

Das mutagene und kanzerogene Potential von Bupivacain wurde nicht bestimmt.

Bupivacain passiert die Plazentaschranke. In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurde bei Bupivacain-Dosen, die dem Fünf- bzw. Neunfachen der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen entsprachen, bei Ratten ein vermindertes Überleben der Jungtiere und bei Kaninchen eine Embryoletalität beobachtet. Eine Studie an Rhesusaffen wies auf ein verändertes postnatales Verhalten nach Bupivacain-Exposition bei der Geburt vermuten.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen als den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach dem Verdünnen: Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Aufbewahrung bei 20 °C – 25 °C in Nicht-PVC-Behältern für 7 Tage nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich. Diese darf nicht länger als 24 Stunden bis 2 bis 8 °C betragen, sofern die Zubereitung/Ver­dünnung usw. nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampullen aus Klarglas Typ I und Durchstechflaschen aus Klarglas Typ 1 mit Gummistopfen und Flip-off-Verschluss.

2,5 mg/ml:

erhältlich

5 mg/ml:

erhältlich

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Nach dem Öffnen sofort verwenden.

Nur klare, praktisch partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden. Nicht verbrauchte Lösung ist zu entsorgen.

Zubereitung einer Lösung mit einer Konzentration von 1,25 mg/ml:

Bupivacain 2,5 mg/ml Injektionslösung:

Bupivacain 5 mg/ml Injektionslösung:

Verdünnungsmittel entnehmen und 125 ml Bupivacain 5 mg/ml Injektionslösung in den/die PVC-freien 500 ml Verdünnungsmit­telbeutel/-flasche injizieren, so dass eine Endkonzentration von 1,25 mg/ml entsteht.

Zubereitung einer Lösung mit einer Konzentration von 2,5 mg/ml:

Bupivacain 5 mg/ml Injektionslösung:

Bupivacain ist kompatibel mit 0,9%iger (w/v) (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung und RingerLaktat-Lösung. Das Arzneimittel darf jedoch nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Vorschriften zu entsorgen.

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526KV Utrecht Niederlande

Mehr Informationen über das Medikament Bupivacain Accord 5 mg/ml Injektionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137682
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande