Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Bisostad plus 5 mg/12,5 mg - Filmtabletten
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Bisostad plus 5 mg/12,5 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Filmtablette enthält 5 mg Bisoprololhemifumarat (entsprechend 4,24 mg Bisoprolol) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
Rosa bis rote, runde, bikonvexe Filmtablette mit einseitiger Prägung „B-H“ und „5–12“ und beidseitiger Bruchrille.
Die Filmtabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.
4. Klinische Angaben
– Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Die fixe Dosiskombination ist angezeigt bei Patienten, deren Blutdruck mit Bisoprololhemifumarat oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die fixe Dosiskombination kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck durch die Monosubstanzen nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Wenn es klinisch angebracht ist, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
Die übliche Anfangsdosis beträgt 5 mg Bisoprololhemifumarat/12,5 mg Hydrochlorothiazid täglich.
Es wird eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen empfohlen.
Falls erforderlich, kann die Dosis auf 10 mg Bisoprololhemifumarat/25 mg Hydrochlorothiazid täglich erhöht werden.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist normalerweise nicht erforderlich. Die Therapie sollte mit der niedrigsten möglichen Dosierung begonnen werden.
Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion wird jedoch ein Monitoring empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei gleichzeitig eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion ist die Elimination des Hydrochlorothiazid-Anteils von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid vermindert, so dass die niedriger dosierte Darreichungsform zu bevorzugen ist (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Da keine Erfahrungen mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid bei Kindern vorliegen, kann eine Anwendung bei Kindern nicht empfohlen werden.
Die Filmtabletten sollten unzerkaut und mit etwas Flüssigkeit zum Frühstück eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Thiazide, Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– Akute Herzinsuffizienz oder während einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v. Therapie mit inotropen Substanzen erforderlich macht
– Kardiogener Schock
– AV-Block II. oder III. Grades
– Sick-Sinus-Syndrom
– Sinuatrialer Block
– Bradykardie mit weniger als 60 Schlägen/min vor Behandlungsbeginn
– Spätstadien einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit und RaynaudSyndrom
– Schweres Asthma bronchiale oder schwere chronisch obstruktive Lungenfunktionsstörung
– Metabolische Azidose
– Therapieresistente Hypokaliämie
– Schwere Hyponatriämie
– Hyperkalzämie
– Schwere Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und / oder Serumkreatinin > 1,8 mg/100 ml)
– Akute Glomerulonephritis
– Schwere Leberinsuffizienz einschließlich hepatisches Präkoma und Koma
– Unbehandeltes Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4)
– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
– Gleichzeitige Einnahme von Floctafenin und Sultoprid (siehe Abschnitt 4.5).
– Gicht
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Beendigung der Therapie mit ß-Blockern (z.B. Bisoprolol) sollte nicht abrupt erfolgen, es sei denn darauf wurde ausdrücklich hingewiesen. Nach Langzeitanwendung – vor allem bei Vorhandensein einer ischämischen Herzerkrankung – sollte Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid schrittweise abgesetzt werden (Teilen in die Hälfte der Dosis über 7 – 10 Tage), da ein abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung des Zustands des Patienten führen kann.
Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:
– Herzinsuffizienz (bei Patienten mit gleichzeitiger stabiler chronischer Herzinsuffizienz muss die Therapie mit dem Einzelwirkstoff Bisoprololhemifumarat unter Einhaltung einer speziellen Titrationsphase begonnen werden)
– Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten, HypoglykämieSymptome können verschleiert werden
– Strenges Fasten
– AV-Block I. Grades
– Prinzmetal-Angina
– Periphere arterielle Verschlusskrankheit (eine Intensivierung der Beschwerden könnte vor allem zu Therapiebeginn auftreten)
– Hypovolämie
– Reduzierte Leberfunktion
– peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Verstärkung der Beschwerden insbesondere zu Therapiebeginn möglich)
– Hypovolämie
– eingeschränkter Leberfunktion
– Gicht.
Wie andere Betablocker kann Bisoprolol sowohl die Sensitivität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen steigern. Dies trifft auch auf die Desensibilisierungstherapie zu. Eine Adrenalingabe zeigt nicht immer den erwarteten therapeutischen Effekt.
Bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Anamnese sollte die Anwendung von Betablockern (z.B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung erfolgen.
Unter einer Behandlung mit Betablockern (z.B. Bisoprolol) können die Symptome einer Hyperthyreose verschleiert sein.
Bei Patienten mit einem Phäochromozytom dürfen Betablocker (z.B. Bisoprolol) erst nach Alpha-Rezeptor-Blockade angewendet werden.
Anästhesiepatienten: Der Anästhesist muss sich einer ß-Blockade bewusst sein. Wenn das Absetzen der beta-Blocker Anwendung vor der Operation notwendig ist, sollte dies schrittweise erfolgen und 48 Stunden vor der Anästhesie abgeschlossen sein. Patienten, die gleichzeitig mit Inhalationsanästhetika behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden.
Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenfunktionsstörungen, die zu Beschwerden führen können, sollte eine begleitende bronchodilatatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann bei Asthmapatienten eine Zunahme des Atemwegswiderstandes auftreten, daher muss die Dosis von Beta-2-Sympathomimetika möglicherweise erhöht werden.
Patienten mit Bronchospasmen (Bronchialasthma, obstruktive Atemwegserkrankungen) sollten sorgfältig überwacht werden.
Wenn Lichtempfindlichkeitsreaktion auftreten, wird empfohlen, die der Sonne ausgesetzten Bereiche oder sich vor künstlichem UV Licht zu schützen. In schweren Fällen, kann es notwendig sein, die Behandlung zu beenden.
Eine Langzeittherapie mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid kann, bedingt durch die Hydrochlorothiazid-Komponente, zu Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts führen, insbesondere zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, außerdem zu Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie Hyperkalzämie.
Eine Hypokaliämie begünstigt das Entstehen von schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen, insbesondere von möglicherweise tödlichen Torsades de pointes.
Während einer Langzeittherapie mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid sollen die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium und Calcium), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride), Harnsäure sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.
Während der Behandlung mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid soll auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr sowie eine Kalium-reiche Kost (z.B. Bananen, Gemüse, Nüsse) geachtet werden, um den vermehrten Kaliumverlust zu kompensieren. Kaliumverluste können durch gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika reduziert oder vermieden werden.
Bei Patienten mit Hyperurikämie kann das Risiko für Gichtanfälle erhöht sein.
Eine metabolische Alkalose kann sich durch den gestörten Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt verschlechtern.
Bei Patienten mit Cholelithiasis wurde über akute Cholezystitis berichtet.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen. Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überdacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Die Anwendung von Bisostad plus kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Bisostad plus als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.
Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann.
Symptome beinhalten ein akutes Einsetzen einer verminderten Sehgenauigkeit oder Augenschmerzen und diese treten innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein nicht-behandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht im möglichst baldigen Absetzen des Arzneimittels. Wenn der Augendruck nicht kontrollierbar bleibt, ist eine sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung in Betracht zu ziehen. Risikofaktoren für das Entstehen eines sekundären Winkelverschlussglaukoms können eine bestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Allgemeine Information
Es ist zu beachten, dass durch Störungen des Kaliumhaushaltes bestimmte Arzneimittel beeinflusst werden können.
Kontraindizierte Kombinationen
Floctafenin: Bisoprolol kann kompensatorische kardiovaskuläre Reaktionen auf Floctafenin-induzierte Hypotonie oder Schock hemmen.
Sultoprid: Die gleichzeitige Gabe von Bisoprolol kann das Risiko einer ventrikulären Arrhythmie erhöhen.
Nicht empfohlene Kombinationen
Lithium: Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid können die kardio- und neurotoxische Wirkung von Lithium durch eine Reduktion der Lithium Ausscheidung intensivieren.
Calcium-Antagonisten wie der Verapamil-Typ und der Diltiazem- Typ: Negative Beeinflussung der Kontraktilität und atrioventrikulären Erregungsleitung. Intravenöse Anwendung von Verapamil bei Patienten unter BetablockerBehandlung kann zu einer profunden Hypotonie und atrioventrikulärem Block führen.
Zentral wirkende antihypertensive Mittel (z.B. Reserpin, alpha-Methyldopa, Quanfacin, Clonidin): die gleichzeitige Verwendung von zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln kann zu einer weiteren Reduktion der Herzfrequenz und der Herzleistung und zur Vasodilation führen. Ein abruptes Absetzen kann das Risiko einer „Rebound-Hypertonie“ erhöhen.
Dies darf erst beendet werden, wenn einige Tage zuvor die Therapie mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid beendet wurde. Anschließend können zentral wirkende antihypertensive Vertreter ausschleichend abgesetzt werden.
Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung des Betablockers, aber auch erhöhtes Risiko einer hypertensiven Krise.
Nicht antiarrhythmisch wirkende Arzneimittel, die Torsades de pointes induzieren können:
Astemizol, Erythromycin i.v., Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin. Hypokaliämie kann das Auftreten von Torsades de pointes begünstigen. Bei Vorliegen einer Hypokaliämie sind Arzneimittel einzusetzen, die keine Torsades de pointes hervorrufen können.
Nur mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen
Calciumantagonisten wie Dihydropyridin-Derivate(z.B. Nifedipin): Die gleichzeitige Behandlung kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen und ein Anstieg des Risikos für eine weitere Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden.
Die gleichzeitige Verwendung mit anderen antihypertensiven Mitteln oder mit Medizinprodukten, die ein blutdrucksenkendes Potnetial haben, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.
ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril), Angiotensin II Antagonisten (z.B. Losartan): Risiko eines ausgeprägten Blutdruckabfalls und/oder akutes Nierenversagen zu Beginn der ACE-Hemmer Behandlung bei Patienten mit vorbestehendem Natriummangel (vor allem bei Patienten mit Stenose der Nierenarterien).
Wenn eine frühere diuretische Therapie zu einem Natriummangel geführt hat, soll das Diuretikum 3 Tage vor Beginn der ACE-Hemmer Behandlung abgesetzt werden oder die ACE-Hemmer Behandlung soll mit einer geringeren Dosis begonnen werden.
Klasse-I-Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Chinidin): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atriale-ventrikuläre Überleitungszeit und der negativ inotropen Wirkung.
Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atriale- ventrikuläre Überleitungszeit.
Antiarrhythmika, die Torsades de pointes hervorrufen können: Klasse IA Arzneimittel (z.B. Chinidin, Disopyramid), Amiodaron, Sotalol. Eine Hypokalämie ist zu vermeiden und wenn notwendig zu korrigieren. Das QT-Intervall ist zu überwachen. Im Falle von Torsades de pointes dürfen keine Antiarrhythmika gegeben werden (elektrischer Schrittmacher).
Parasympathomimetika (einschließlich Tacrin): Mögliche Verlängerung der AV-Überleitungszeit und Erhöhung des Risikos einer Bradykardie.
Topische Betablocker, einschließlich Augentropfen, können die systemische Wirkung von Bisoprolol addidieren..
Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Eine Blockade der Beta-Adrenozeptoren kann die Anzeichen einer Hypoglykämie verschleiern.
Narkosemittel: Abschwächung einer Reflextachykardie und erhöhtes HypotonieRisiko. Eine Fortsetzung der Betablockade reduziert das Risiko für Arrhythmien während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Narkosearzt sollte über die Behandlung des Patienten mit Betablockern (z.B. Bisoprolol) informiert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Digitalisglykoside: Verlängerung der atrio-ventrikulären Überleitungszeit, Reduktion der Herzfrequenz. Bei unter Behandlung mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorthiazid auftretender Hypokalämie und/oder Hypomagnesämie kann das Myokard eine erhöhte Empfindlichkeit auf Herzglykoside aufweisen, was zu einer Verstärkung ihrer Wirkungen und Nebenwirkungen von Glykosiden führen kann.
Prostaglandin-Synthetase-Hemmer: Verminderte blutdrucksenkende Wirkung. Bei hochdosierter Anwendung von Salicylaten kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das ZNS verstärkt sein.
Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs): NSAIDs können die hypotensive Wirkung reduzieren.
Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) zu akutem Nierenversagen führen.
Beta-Sympathomimetika: Eine Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Arzneimittel führen.
Sympathomimetika: Eine Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Arzneimittel führen. Zur Behandlung allergischer Reaktionen kann eine erhöhte Dosierung von Adrenalin erforderlich sein.
Sympathomimetika, die sowohl beta- als auch alpha-Adrenozeptoren aktivieren: Die Kombination mit Bisoprolol kann zu einem Anstieg des Blutdrucks führen. Solche Wechselwirkungen treten eher mit nichtselektiven beta-Blockern auf.
Gleichzeitige Gabe von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid mit Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxanzien kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen.
Methyldopa: Es sind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid beschrieben worden.
Die Wirkung von harnsäuresenkenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Therapie mit Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorthiazid abgeschwächt werden.
Colestyramin, Colestipol: Verminderung der Resorption der HydrochlorothiazidKomponente von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorthiazid.
Ergotamin-Derivate: Exazerbation peripherer Durchblutungsstörungen.
Tricyclische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine: Verstärkter blutdrucksenkender Effekt.
Rifampicin: Geringfügige Verkürzung der Halbwertszeit von Bisoprolol möglicherweise durch Induktion arzneimittelabbauender Enzyme in der Leber. Eine Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich.
Die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ kann durch Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid verstärkt bzw. verlängert werden.
Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): es ist eine erhöhte Knochenmarkstoxizität zu erwarten.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit oralen Antikoagulanzien (die antithrombotische Wirkung kann durch Thiazide vermindert werden) und Probenecid (verminderte Diurese).
Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten
Mefloquin: Erhöhtes Bradykardie-Risiko.
Kortikosteroide: reduzierte antihypertensive Wirkung
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt wenige Erfahrungen über die Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimenons. Studien an Tieren sind unzureichend für Hydrochlorothiazid und zeigen keinen teratogenen Effekt mit Bisoprolol an. Bisoprolol, ß-Adrenozeptor-Blocker vermindern die Plazentaperfusion, was mit Wachstumsstörungen, intrauterinem Tod, Fehlgeburten oder frühen Wehen in Verbindung gebracht wird.
Nebenwirkungen (wie z.B. Hypoglykämie, Bradykardie) können beim Fetus und beim Neugeborenen auftreten. Wenn die Behandlung mit ß-Adrenozeptor-Blockern erforderlich ist, sollten solche mit besser etabliertem Sicherheitsprofil in Betracht gezogen werden. Der uteroplazentare Blutfluss und das fetale Wachstum sollten überwacht werden. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden. Symptome wie Hypoglykämie und Bradykardie treten in der Regel innerhalb der ersten 5 Tage auf.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Ausgehend vom pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann dessen Anwendung während des zweiten und dritten Trimenons den Blutfluss zwischen Fetus und Plazenta beeinträchtigen und am Fetus oder Neugeborenen Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenie verursachen. Hydrochlorothiazid darf bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder Präeklampsie auf Grund des Risikos einer Verringerung des Plasmavolumens und einer verringerten Durchblutung der Plazenta ohne positive Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf nicht angewendet werden.
Hydrochlorothiazid darf bei schwangeren Frauen nicht zu Behandlung einer essentiellen Hypertonie angewendet werden, außer in Ausnahmesituationen, in denen keine andere Behandlung angewendet werden kann.
Stillzeit
Hydrochlorothiazid wird in die Muttermilch sezerniert. Bisher ist nicht bekannt, ob Bisoprolol in die Muttermilch abgegeben wird. Deshalb darf dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Während der Stillzeit sind alternative Behandlungsmöglichkeiten mit bewährterem Sicherheitsprofil vorzuziehen, besonders wenn ein Neugeborenes oder Frühgeborenes gestillt wird.
Hydrochlorothiazid kann die Milchproduktion hemmen.
Fertilität
Es sind keine präklinischen Daten zu Bisoprolol und Hydrochlorothiazid verfügbar. So wie bei einigen anderen Medikamenten zur Behandlung von Hypertonie haben klinische Studien ergeben, dass Hydrochlorothiazid und Bisoprolol bei Männern zu Impotenz führen kann.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorothiazid hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
Jedoch kann aufgrund individuell auftretender unterschiedlicher Reaktionen auf das Arzneimittel die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies sollte insbesondere zu Therapiebeginn, bei Änderungen der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die beschriebenen Nebenwirkungen lassen sich im Allgemeinen auf die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zurückführen.
| Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) | Sehr selten (< 1/10.000) | Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) | |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzi nom und Plattenepithelk arzinom) | ||||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukopenie, Thrombozytope nie. | Agranulozytos e. | |||
| Stoffwechsel und Ernährungsstör ungen | Hyperglykämie, Hyperurikämie, Störungen des Flüssigkeitsund Elektrolythausha lts (insbesondere Hypokaliämie und Hyponatriämie, des weiteren Hypomagnesäm ien und Hypochlorämie sowie Hyperkalzämie), metabolische | Appetitlosigkeit |
| Alkalose. | |||||
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression Schlafstörungen | Alpträume, Halluzinationen. | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | Müdigkeit*, Schwindelgefühl Kopfschmerzen. | ||||
| Augenerkranku ngen | Verminderter Tränenfluss (wichtig bei Kontaktlinsenträ gern), Sehstörungen. | Konjunktivitis. | Aderhauterguss | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Hörstörungen | ||||
| Herzerkrankung en | Bradykardie, Störungen in der AV-Überleitung, Verschlechterun g einer vorbestehenden Herzinsuffizienz. | ||||
| Gefäßerkrankun gen | Kälte- oder Taubheitsgefühl in den Extremitäten. | Orthostatische Hypotonie. | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Bronchospasme n bei Patienten mit Bronchialasthm a oder obstruktiver Atemwegserkra nkung in der Vorgeschichte. | Allergische Rhinitis. | Akutes Atemnotsyndro m (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4) | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinalt rakts | Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation. | Bauchschmerz, Pankreatitis. | |||
| Leber- und Gallenerkranku ngen | Hepatitis Ikterus. | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge webes | Überempfindlich keitsreaktionen (Juckreiz, Flush, Ausschlag, Lichtempfindlich keitsreaktion, | Betablocker können Psoriasis oder Psoriasisartigen Ausschlag |
| Purpura, Urtikaria). | hervorrufen oder verschlechtern. Alopezie, kutaner Lupus erythematosus . | ||||
| Skelettmuskulat ur-, Bindegewebser krankungen | Muskelschwäch e und -krämpfe. | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorg ane und der Brustdrüse | Erektile Dysfunktion | ||||
| Allgemeine Erkrankungen | Müdigkeit | Asthenie | Brustschmerz | ||
| Untersuchunge n | Erhöhte Triglycerid- und Cholesterinspie gel Glukosurie | Anstieg der Amylasen, reversible Erhöhung des Serumkreatinins und des Harnstoffs | Anstieg der Leberenzyme (ALAT; ASAT) |
*Diese Symptome treten besonders zu Therapiebeginn auf und sind im Allgemeinen schwach und vorübergehend (1–2 Wochen).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1 ).
Spezieller Hinweis
Klinische Symptome einer Hypokaliämie sind: Müdigkeit, Erschöpfung, Muskelschwäche, Parästhesie, Lähmungserscheinungen, Apathie, Schwäche der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus oder Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus, Bewusstseinsstörungen, Koma und Veränderungen im EKG.
Die Therapie muss abgebrochen werden bei:
– therapieresistenten Störungen des Elektrolythaushalts
– orthostatischen Kreislaufstörungen
– Überempfindlichkeitsreaktionen
– ausgeprägten gastrointestinalen Beschwerden
– zentralnervösen Störungen
– Pankreatitis
– Veränderungen des Blutbildes (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie)
– akuter Gallenblasenentzündung
– Auftreten einer Vaskulitis
– Verschlechterung einer bestehenden Myopie
– Serum-Kreatinin Konzentrationen > 1,8 mg/100 ml oder Kreatinin-Clearance < 30 mg/Minute.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Zu den häufigsten zu erwartenden Symptomen einer Überdosierung mit einem ß-Blocker gehören Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz, Hypoglykämie sowie Überleitungsstörungen im EKG. Es gibt eine große inter-individuelle Variation bezüglich der Sensitivität gegenüber einer einzelnen hohen Dosis von Bisoprolol und Patienten mit Herzinsuffizienz sind wahrscheinlich sehr sensitiv.
Das klinische Bild einer akuten und chronischen Überdosis von Hydrochlorothiazid ist charakterisiert durch das Ausmaß des Wasser- und Elektrolytverlusts. Die häufigsten Zeichen sind Schwindel, Übelkeit, Somnolenz, Hypovolämie, Hypotension und Hypokaliämie.
Generell ist bei einer Überdosis das Beenden von Bisoprololhemifumarat/Hydrochlorthiazid und eine unterstützende und symptomatische Behandlung ist zu empfehlen.
Bradykardie infolge einer Überdosierung wird mit Atropin (1–2 mg intravenös), Isoprenalin oder temporär mit einem Schrittmacher behandelt. Blutdruckabfall wird durch intravenöse Flüssigkeitszufuhr und, wenn nötig, mit Vasopressoren wie Catecholaminen behandelt.
Die Behandlung von Bronchospasmen kann mit Theophyllin, TheophyllinDerivaten oder Betamimetika erfolgen.
Liegt die Überdosierung erst kurze Zeit zurück (0–2 Stunden), wird dem Patienten Aktivkohle gegeben und eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden. Herzfrequenz, Blutdruck, Elektrolyt- und Glukosehaushalt sind zu überwachen. Durch Hämodialyse kann die Elimination von Bisoprolol nicht nennenswert gesteigert werden. Es ist nicht klar bis zu welchem Grad Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt wird.
5. Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, selektiv und Thiazide
ATC-Code: C07BB07
Bisoprolol
Bisoprolol ist ein Betablocker der in Bezug auf Lipophilie/Hydrophilie eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol ist hoch beta-1-selektiv (“kardioselektiv”) ohne eigene sympathomimetische Wirkung (ISA) und ohne eine klinisch relevante membranstabilisierende Wirkung. Durch die Blockade kardialer BetaRezeptoren senkt Bisoprolol die Reaktion auf die sympatho-adrenerge Aktivität. Herzfrequenz und Kontraktilität werden gesenkt und damit der Sauerstoffverbrauch des Herzens reduziert.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, welches primär die Elektrolytausscheidung erhöht und sekundär durch osmotisch gebundenes Wasser den Harnfluss steigert.
Der Natriumtransport vom Nierentubulus in das Blut ist gehemmt, was eine Natriumrückresorption verhindert. Diese natriuretische Wirkung geht mit einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung einher.
Hydrochlorothiazid hemmt vornehmlich die Natriumresorption im distalen Tubulus, so dass maximal ca. 15% des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden kann. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung.
Hydrochlorothiazid bewirkt ebenso eine Steigerung der Kaliumausscheidung, die bestimmt ist durch die Kaliumsekretion in den distalen Tubulus und den Sammelleiter (gesteigerter Austausch zwischen Kalium- und Natriumionen). Die saluretische oder diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid wird nicht wesentlich durch eine Azidose oder Alkalose beeinflusst.
Die glomeruläre Filtrationsrate ist anfänglich geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid ist die Calcium-Ausscheidung über die Nieren herabgesetzt, was eine Hyperkalzämie zur Folge haben kann.
Hydrochlorothiazid vermindert den peripheren Widerstand durch seine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Blutgefäße.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearence < 30 ml/ min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensitivem Diabetes insipidus hat Hydrochlorothiazid eine antidiuretische Wirkung.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (> 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,684,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bisoprolol
Die Bioverfügbarkeit von Bisoprolol aus den Filmtabletten beträgt circa 90%. Bisoprolol wird nahezu vollständig (> 90%) aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Zusammen mit dem sehr geringen First-pass -Effekt in der Leber (< 10%) führt dies zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 88%. Bisoprolol kann auf nüchternen Magen oder mit dem Frühstück eingenommen werden, ohne dass sich Resorption oder Bioverfügbarkeit ändern. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt etwa 30%. Pathophysiologische Veränderungen der Plasmaproteine wie z.B. alpha-1-Glycoproteine, haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bisoprolol. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel 1–3 Stunden nach Anwendung erreicht. Als nur mäßig lipophile Substanz weist Bisoprolol nur eine niedrige Plasmaproteinbindung und ein Verteilungsvolumen von 226 ± 11 l (x ± SEM) auf.
Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege aus dem Organismus entfernt: Die Hälfte der angewendeten Bisoprololdosis wird in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, die renal ausgeschieden werden. Die andere Hälfte wird als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden.
Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt 10–12 Stunden. Die cmax- und AUC-Werte von Bisoprolol im Steady State sind in der fixen Kombination mit Hydrochlorothiazid und im Monopräparat bioäquivalent.
Hydrochlorothiazid
Nach der oralen Gabe wird Hydrochlorothiazid zu ca. 80% aus dem MagenDarm-Trakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71±15%. Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64%.
Das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5–1,1 l/kg.
Bei gesunden Menschen wird Hydrochlorthiazid zu über 95% unverändert über die Nieren ausgeschieden.
Bei normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit 9–13 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2–5 Stunden gemessen. Diese Zeitspanne erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden.
Die diuretische Wirkung setzt innerhalb von 1–2 Stunden ein und hält dosisabhängig für 10–12 Stunden an. Die blutdrucksenkende Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die üblichen präklinischen Toxizitätstests (chronische Toxizität, Mutagenität, Genotoxizität, Karzinogenität) ergaben keinerlei Anzeichen dafür, dass Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid schädlich für den Menschen sein könnten.
Wie von anderen Betablockern bekannt, zeigten sich für Bisoprolol in Tierstudien bei hohen Dosen maternale- (herabgesetzte Futteraufnahme und verringerte Zunahme des Körpergewichts) und embryo-/fetotoxische Effekte (erhöhte Zahl von Resorptionen, niedrigeres Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung bis zum Ende der Säugezeit). Bisoprolol und Hydrochlorothiazid erwiesen sich jedoch nicht als teratogen. Bei Kombinationsgabe der beiden Komponenten wurde keine erhöhte Toxizität beobachtet.
6. Pharmazeutische Angaben
Tablettenkern:
Calciumhydrogenphosphat Mikrokristalline Cellulose
Magnesiumstearat hochdisperses Siliciumdioxid vorverkleisterte Maisstärke
Tablettenüberzug:
Dimeticon 350
Hypromellose
Macrogol 400
Titandioxid (E171)
Eisen(III)-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren.
Nicht über +30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC/Al-Blister in Faltkarton – Packungen zu 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98
oder 100 Tabletten und 50 Tabletten „Klinikpackung“
PVC/Al-Blister in Al-Beutel in Faltkarton – Packungen zu 14, 20, 28, 30, 50, 56 oder 100 Tabletten
HDPE-Tablettenbehälter mit kindersicherem PP-Verschluss zu 30, 50 oder 100
Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung
STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien
8. Zulassungsnummer
Z. Nr.: 1–24796
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 16.12.2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16.8.2007
10. Stand der Information
11.2021
Mehr Informationen über das Medikament Bisostad plus 5 mg/12,5 mg - Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24796
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich