Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Bimatoprost/Timolol Stada 0.3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bimatoprost/Timolol STADA 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Lösung enthält 0,3 mg Bimatoprost und 5 mg Timolol (als 6,8 mg Timololmaleat).
1 Tropfen enthält ca. 8,34 Mikrogramm Bimatoprost und 0,19 mg Timololmaleat (entsprechend 0,14 mg Timolol).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
1 ml Lösung enthält 0,96 mg Phosphate.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis.
Klare und farblose Lösung, praktisch frei von sichtbaren Partikeln (pH-Wert 6,80 – 7,80, Osmolalität 250 – 330 mOsmol/kg).
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei erwachsenen Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, die auf die topische Anwendung von Betablockern oder Prostaglandin-Analoga nur unzureichend ansprechen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten)
Es wird empfohlen, einmal täglich entweder morgens oder abends einen Tropfen Bimatoprost/Timolol STADA in das/die betroffene(n) Auge(n) einzutropfen. Die Anwendung soll jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.
Vorhandene Literaturdaten von Bimatoprost/Timolol (Multidosis-Formulierung) weisen darauf hin, dass die abendliche Anwendung eine höhere augeninnendrucksenkende Wirkung als die morgendliche Anwendung hat. Bei der Überlegung, ob die Anwendung morgens oder abends erfolgen soll, ist jedoch auch die Wahrscheinlichkeit der Therapietreue (Compliance) zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).
Das Einzeldosisbehältnis ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt; ein Behältnis reicht zur Behandlung beider Augen aus. Nicht verwendete Lösung ist sofort zu verwerfen. Wird eine Anwendung vergessen, ist die Therapie mit der nächsten planmäßigen Dosis fortzusetzen. Pro Auge darf nicht mehr als ein Tropfen pro Tag eingetropft werden.
Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion
Bimatoprost/Timolol wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht und darf daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bimatoprost/Timolol bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Nur zur Anwendung am Auge bestimmt.
Wird mehr als ein topisches Augenarzneimittel angewendet, müssen die Anwendungen der einzelnen Arzneimittel mindestens fünf Minuten auseinanderliegen.
Bei Anwendung eines nasolakrimalen Verschlusses oder Schließen der Augenlider für zwei Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Reduzierung der systemischen Nebenwirkungen und zu einer höheren lokalen Wirksamkeit führen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, reaktive Atemwegserkrankungen einschließlich Bronchialasthma oder anamnestisch bekanntem Bronchialasthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialer Block, atrioventrikulärer Block 2. oder 3. Grades, der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert wird; manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wie andere topisch applizierte Augenarzneimittel können auch die Wirkstoffe (Bimatoprost/Timolol) von Bimatoprost/Timolol STADA systemisch resorbiert werden. Eine vermehrte systemische Resorption der Einzelwirkstoffe wurde bei Bimatoprost/Timolol (Multidosis-Formulierung) nicht beobachtet. Aufgrund der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch eingesetzten Betablockern. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der topischen ophthalmischen Anwendung ist niedriger als bei einer systemischen Anwendung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.
Herzerkrankungen
Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. koronarer Herzerkrankung, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sowie bei Hypotonie muss die Behandlung mit Betablockern kritisch überprüft und es ist eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Erwägung zu ziehen. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen müssen auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.
Aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf die Leitungszeit dürfen Betablocker Patienten mit einem Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht verabreicht werden.
Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Kreislaufstörungen bzw. -erkrankungen (z.B. schwere Formen der Raynaud-Erkrankung bzw. des Raynaud-Syndroms) müssen mit Vorsicht behandelt werden.
Atemwegserkrankungen
Die Atemwege betreffende Nebenwirkungen, einschließlich Tod durch Bronchospasmus bei Asthmapatienten, wurden nach der Anwendung einiger ophthalmischer Betablocker berichtet.
Bei Patienten mit leichter/moderater chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist Bimatoprost/Timolol STADA mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Endokrine Erkrankungen
Betablocker dürfen bei Patienten mit Neigung zu spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes nur mit Vorsicht angewendet werden, da sie die Anzeichen und Symptome eines akuten Blutzuckerabfalls maskieren können.
Betablocker können auch Anzeichen von Hyperthyreose maskieren.
Hornhauterkrankungen
Ophthalmologische Betablocker können zu Augentrockenheit führen. Patienten mit Hornhauterkrankungen sind mit Vorsicht zu behandeln.
Andere Betablocker
Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können bei Patienten, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten, durch die Gabe von Timolol verstärkt werden. Die Reaktion dieser Patienten muss sorgfältig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Anaphylaktische Reaktionen
Unter einer Behandlung mit Betablockern reagieren Atopiker und Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Vorgeschichte möglicherweise stärker auf wiederholte Kontakte mit solchen Allergenen, während sie möglicherweise nicht bzw. nur unzureichend auf die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen üblicherweise eingesetzte Dosierung von Adrenalin ansprechen.
Aderhautablösung
Bei der Behandlung mit Substanzen, die die Kammerwassersekretion hemmen (z.B. Timolol, Acetazolamid), wurde nach filtrierenden Verfahren über Aderhautablösung berichtet.
Chirurgische Anästhesie
Ophthalmologische Betablocker können die systemische Wirkung von BetaAgonisten, z.B. Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.
Leber
Bei Patienten mit anamnestisch bekannter leichter Leberinsuffizienz oder anormalen Alaninaminotransferase- (ALT), Aspartataminotransferase- (AST) und/oder Bilirubin-Ausgangswerten hatte Bimatoprost über 24 Monate keine Nebenwirkungen auf die Leberfunktion. Bei der Anwendung von Timolol am Auge sind Nebenwirkungen auf die Leberfunktion nicht bekannt.
Augen
Patienten sind vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit eines verstärkten Wimpernwachstums sowie einer Hyperpigmentation der periorbitalen Haut zu informieren, da diese Veränderungen während der Behandlung mit Bimatoprost/Timolol Einzeldosis beobachtet wurden. Eine verstärkte braune Irispigmentierung wurde unter Behandlung mit Bimatoprost/Timolol (MultidosisFormulierung) ebenfalls beobachtet. Die verstärkte Irispigmentierung wird wahrscheinlich bestehen bleiben und kann – wenn nur ein Auge behandelt wird – ein unterschiedliches Aussehen der Augen zur Folge haben. Die Irispigmentierung kann auch nach Absetzen von Bimatoprost/Timolol Einzeldosis im Sinne einer bleibenden Veränderung fortbestehen. Nach 12monatiger Behandlung mit Bimatoprost/Timolol (Multidosis-Formulierung) lag die Häufigkeit einer Irispigmentierung bei 0,2%. Nach 12-monatiger Therapie mit Augentropfen, die als Wirkstoff ausschließlich Bimatoprost enthielten, betrug die Häufigkeit 1,5% und erhöhte sich nach 3-jähriger Behandlung nicht. Die veränderte Pigmentierung wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den Melanozyten und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht. Die Langzeiteffekte einer verstärkten Irispigmentierung sind nicht bekannt. Veränderungen der Irisfarbe aufgrund einer ophthalmischen Anwendung von Bimatoprost sind möglicherweise erst nach mehreren Monaten oder Jahren wahrnehmbar. Weder Nävi noch Flecken der Iris scheinen von der Behandlung beeinflusst zu werden. Eine periorbitale Gewebepigmentierung wurde bei einigen Patienten als reversibel berichtet.
Das Auftreten von Makulaödemen, einschließlich zystoider Makulaödeme, unter Bimatoprost/Timolol (Multidosis-Formulierung) wurde berichtet.
Bimatoprost/Timolol STADA ist daher bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit Ruptur des hinteren Kapselsacks oder Patienten mit bekannten Risikofaktoren für ein Makulaödem (z.B. intraokuläre Operationen, retinale Venenverschlüsse, entzündliche Augenerkrankungen und diabetische Retinopathie) nur mit Vorsicht anzuwenden.
Die Anwendung von Bimatoprost/Timolol STADA hat bei Patienten mit akuten intraokulären Entzündungen (z.B. Uveitis) mit Vorsicht zu erfolgen, da sie die Entzündung verschlimmern kann.
Haut
In Bereichen, in denen Bimatoprost/Timolol Lösung wiederholt mit der Hautoberfläche in Kontakt kommt, besteht die Möglichkeit von Haarwachstum. Daher ist es wichtig, Bimatoprost/Timolol STADA nur anweisungsgemäß anzuwenden und zu vermeiden, dass Flüssigkeit über die Wange oder andere Hautbereiche läuft.
Sonstige Erkrankungen
Bimatoprost/Timolol wurde bei Patienten mit entzündlichen Augenerkrankungen, neovaskulärem, entzündlichem Winkelblockglaukom, angeborenem Glaukom oder Engwinkelglaukom nicht untersucht.
Studien zu Bimatoprost 0,3 mg/ml bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertonie haben gezeigt, dass die häufigere Exposition des Auges gegenüber mehr als einer Bimatoprost-Dosis täglich die IOD-senkende Wirkung vermindern kann. Patienten, die Bimatoprost/Timolol STADA in Kombination mit anderen Prostaglandin-Analoga anwenden, müssen auf Änderungen des Augeninnendrucks hin überwacht werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit der festen Kombination Bimatoprost/Timolol durchgeführt.
Wird eine ophthalmische Betablocker-Lösung gleichzeitig mit oral angewendeten Calcium-Kanal-Blockern, Guanethidin, beta-adrenergen blockierenden Substanzen, Parasympathomimetika, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron) und Digitalisglykosiden angewendet, kann es zu additiven Wirkungen mit der Gefahr eines Blutdruckabfalls und/oder einer ausgeprägten Bradykardie kommen.
Eine verstärkte systemische Betablockade (z.B. verlangsamter Puls, Depression) wurde während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z.B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.
Gelegentlich wurde eine Mydriasis aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von ophthalmischen Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung der fixen Kombination von Bimatoprost/Timolol bei Schwangeren vor. Bimatoprost/Timolol STADA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Bimatoprost
Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten von exponierten Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei hohen maternal-toxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Timolol
Epidemiologische Studien haben keine Hinweise auf Missbildungen ergeben, aber bei Einnahme von Betablockern ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerungen gezeigt. Darüber hinaus wurden beim Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z.B.
Bradykardie, Blutdruckabfall, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Entbindung angewendet wurden. Wenn Bimatoprost/Timolol STADA bis zur Entbindung angewendet wird, ist das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig zu überwachen. Tierexperimentelle Studien mit Timolol haben bei Dosen, die signifikant über den in der klinischen Praxis zur Anwendung kommenden lagen, Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Timolol
Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in die Muttermilch gelangen, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade hervorrufen zu können. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Bimatoprost
Es ist nicht bekannt, ob Bimatoprost beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei säugenden Ratten wird Bimatoprost jedoch in die Milch sezerniert. Bimatoprost/Timolol STADA soll in der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von Bimatoprost/Timolol auf die menschliche Fertilität vor.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bimatoprost/Timolol hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Falls es nach dem Eintropfen zu vorübergehend verschwommenem Sehen kommt, sollte wie auch bei anderen topischen Augenarzneimitteln der Patient abwarten, bis er wieder klar sehen kann, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.
4.8 Nebenwirkungen
Bimatoprost/Timolol Kombinationsarzneimittel
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in der klinischen Studie mit Bimatoprost/Timolol Einzeldosis berichteten Nebenwirkungen beschränkten sich auf die bereits für Bimatoprost/Timolol (Multidosis-Formulierung) oder für die einzelnen Wirkstoffe Bimatoprost und Timolol berichteten Nebenwirkungen. Es wurden keine neuen, für Bimatoprost/Timolol Einzeldosis spezifischen Nebenwirkungen in klinischen Studien beobachtet.
Die meisten Nebenwirkungen, die für Bimatoprost/Timolol Einzeldosis berichtet wurden, betrafen die Augen und waren leichter Ausprägung. Keine Nebenwirkung war schwerwiegend. Basierend auf Daten einer klinischen Studie über einen Zeitraum von 12 Wochen, in der Bimatoprost/Timolol Einzeldosis einmal täglich verabreicht wurde, war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Bimatoprost/Timolol Einzeldosis eine Hyperämie der Bindehaut (meistens geringgradig bis leicht ausgeprägt und vermutlich von nicht-entzündlicher Art) bei ca. 21% der Patienten und führte bei 1,4% der Patienten zum Therapieabbruch.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Tabelle 1 enthält die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit sowohl Bimatoprost/Timolol Einzeldosis- als auch Multidosis-Formulierungen oder nach der Markteinführung berichtet wurden (wobei innerhalb der jeweiligen Häufigkeitsgruppe die schwerwiegendsten Nebenwirkungen zuerst und die am wenigsten schwerwiegenden zuletzt genannt werden).
Die Häufigkeit der unten aufgeführten möglichen Nebenwirkungen wird anhand der folgenden Konvention definiert:
| Sehr häufig | >1/10 |
| Häufig | >1/100, <1/10 |
| Gelegentlich | >1/1.000, <1/100 |
| Selten | >1/10.000, <1/1.000 |
| Sehr selten | <1/10.000 |
| Nicht bekannt | Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Tabelle 1
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Immunsystems | Nicht bekannt | Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anzeichen oder Symptome von allergischer Dermatitis, Angioödem, Augenallergie |
| Psychiatrische Erkrankungen | Nicht bekannt | Schlaflosigkeit2, Albträume2 |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Kopfschmerzen |
| Nicht bekannt | Geschmacksstörung2, Schwindel | |
| Augenerkrankungen | Sehr häufig | Hyperämie der Bindehaut |
| Häufig | Keratitis punctata, Hornhauterosion2, Augenbrennen2, Bindehautreizung1, Augenjucken, Augenstechen2, Fremdkörpergefühl, trockenes Auge, Erythem des Augenlids, Augenschmerzen, Lichtscheu, Augensekret, Sehstörungen2, Juckreiz am Augenlid, Verschlechterung der Sehschärfe2, Blepharitis2, Augenlidödem, Augenreizung, Tränensekretion verstärkt, Wimpernwachstum | |
| Gelegentlich | Iritis2, Bindehautödem2, Lidschmerzen2, anomale Sinnesempfindung des Auges1, Asthenopie, Trichiasis2, verstärkte Irispigmentierung2, Vertiefung der Augenlidfurche, Retraktion des Augenlids2, Verfärbung der Wimpern (Dunkelverfärbung)1 | |
| Nicht bekannt | Zystoides Makulaödem2, Schwellung des Auges, verschwommenes Sehen2, Augenbeschwerden | |
| Herzerkrankungen | Nicht bekannt | Bradykardie |
| Gefäßerkrankungen | Nicht bekannt | Hypertonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig | Rhinitis2 |
| Gelegentlich | Dyspnoe | |
| Nicht bekannt | Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehender bronchospastischer Erkrankung)2, Asthma |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig | Lidpigmentierung2, Hirsutismus2, Hauthyperpigmentierung (periokular) |
| Nicht bekannt | Alopezie, Hautverfärbung (periokulär) | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Nicht bekannt | Ermüdung |
1 Nebenwirkungen, die nur bei Anwendung der Bimatoprost/Timolol Einzeldosis-Formulierung beobachtet wurden
2 Nebenwirkungen, die nur bei Anwendung der Bimatoprost/Timolol Multidosis-Formulierung beobachtet wurden
Wie andere topisch applizierte Augenarzneimittel wird Bimatoprost/Timolol STADA in den Blutkreislauf resorbiert. Die Resorption von Timolol kann ähnliche Nebenwirkungen wie bei systemischen Betablockern verursachen. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der Anwendung am Auge ist niedriger als bei einer systemischen Anwendung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.
Zusätzliche Nebenwirkungen, die für einen der beiden Wirkstoffe (Bimatoprost oder Timolol) beobachtet wurden und möglicherweise auch mit Bimatoprost/Timolol Einzeldosis- oder Multidosisformulierung auftreten können, sind nachfolgend in Tabelle 2 aufgeführt:
Tabelle 2
| Systemorganklasse | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Immunsystems | Systemische allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie1 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypoglykämie1 |
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression1, Gedächtnisverlust1, Halluzination1 |
| Erkrankungen des Nervensystems | Synkope1, Apoplexie1, Verstärkung der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis1, Parästhesien1, zerebrale Ischämie1 |
| Augenerkrankungen | Verminderte Empfindlichkeit der Hornhaut1, Doppelbilder1, Ptosis1, Aderhautablösung nach Filtrationschirurgie (siehe Abschnitt 4.4)1, Keratitis1, Blepharospasmus2, Netzhautblutung2, Uveitis2 |
| Herzerkrankungen | Atrioventrikulärer Block1, Herzstillstand1, Herzrhythmusstörungen1, Herzinsuffizienz1, dekompensierte Herzinsuffizienz1, Brustschmerzen1, Palpitationen1, Ödem1 |
| Gefäßerkrankungen | Blutdruckabfall1, Raynaud-Phänomen1, kalte Hände und Füße1 |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Asthma-Exazerbation2, COPD-Exazerbation2, Husten1 |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit1,2, Durchfall1, Dyspepsie1, Mundtrockenheit1, Abdominalschmerzen1, Erbrechen1 |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Psoriasisartiger Ausschlag1 oder Verschlimmerung der Psoriasis1, Hautausschlag1 |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Myalgie1 |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Sexuelle Dysfunktion1, verminderte Libido1 |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie1,2 |
| Untersuchungen | Anormale Leberfunktionstests2 |
1 Nebenwirkungen, die bei Timolol-Monotherapie beobachtet wurden
2 Nebenwirkungen, die bei Bimatoprost-Monotherapie beobachtet wurden
Berichtete Nebenwirkungen von phosphathaltigen Augentropfen
Sehr selten wurden Fälle von Hornhautkalzifizierungen unter der Therapie mit phosphathaltigen Augentropfen bei Patienten mit ausgeprägten Hornhautdefekten berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Eine topische Überdosierung mit Bimatoprost/Timolol ist nicht zu erwarten oder mit Toxizität in Verbindung zu bringen.
Bimatoprost
Falls Bimatoprost/Timolol STADA versehentlich eingenommen wird, kann die folgende Information hilfreich sein: Bei zweiwöchiger oraler Verabreichung an Mäuse und Ratten hatten Bimatoprost-Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag keine toxischen Wirkungen; dies entspricht einer Äquivalentdosis beim Menschen von 8,1 bzw. 16,2 mg/kg. Diese Dosen sind mindestens um das 7,5-Fache höher als die Menge an Bimatoprost, die bei versehentlicher Einnahme des gesamten Inhalts einer Packung Bimatoprost/Timolol STADA (90 Einzeldosisbehältnisse mit je 0,4 ml; 36 ml) durch ein Kind mit 10 kg Körpergewicht eingenommen werden würde [(36 ml x 0,3 mg/ml Bimatoprost)/10 kg; 1,08 mg/kg].
Timolol
Symptome einer systemischen Timolol-Überdosierung umfassen: Bradykardie, Blutdruckabfall, Bronchospasmus, Kopfschmerzen, Schwindel, Kurzatmigkeit und Herzstillstand. In einer Studie an Patienten mit Niereninsuffizienz konnte gezeigt werden, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist.
Im Falle einer Überdosierung ist symptomatisch und durch unterstützende Maßnahmen zu behandeln.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika – Beta-Blocker ATC-Code: S01ED51.
Wirkmechanismus
Bimatoprost/Timolol STADA enthält zwei Wirkstoffe, Bimatoprost und Timolol. Diese beiden Komponenten senken einen erhöhten Augeninnendruck über komplementäre Wirkmechanismen, wobei die kombinierte Wirkung eine im Vergleich zu einer allein angewendeten Komponente stärkere Senkung des Augeninnendrucks bewirkt. Bimatoprost/Timolol zeichnet sich durch einen raschen Wirkungseintritt aus.
Bimatoprost ist ein Wirkstoff mit potenter augeninnendrucksenkender Wirkung. Es ist ein synthetisches Prostamid, das zwar eine strukturelle Ähnlichkeit zu Prostaglandin F2a (PGF2a) aufweist, jedoch nicht über die bekannten Prostaglandinrezeptoren wirkt. Bimatoprost ahmt selektiv die Wirkungen von vor kurzem entdeckten körpereigenen Substanzen, so genannten Prostamiden, nach. Die Struktur des Prostamidrezeptors wurde jedoch noch nicht identifiziert. Der Mechanismus, über den Bimatoprost beim Menschen eine Senkung des Augeninnendrucks bewirkt, ist eine Verstärkung des Kammerwasserabflusses über das Trabekelwerk sowie eine Erhöhung des uveoskleralen Abflusses.
Timolol ist ein nichtselektiver adrenerger ß1– und ß2-Rezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathomimetische Eigenwirkung, ohne direkte myokarddepressorische Wirkung und ohne lokalanästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften. Timolol senkt den Augeninnendruck durch eine Verminderung der Kammerwasserproduktion. Der genaue Wirkmechanismus ist zwar nicht eindeutig geklärt, doch ist eine Hemmung der gesteigerten cAMP-Synthese infolge endogener ß-adrenerger Stimulation wahrscheinlich.
Klinische Wirksamkeit
In einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bimatoprost/Timolol Einzeldosis mit der von Bimatoprost/Timolol Multidosis-Formulierung bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension verglichen. Bimatoprost/Timolol Einzeldosis war der Bimatoprost/Timolol Multidosis-Formulierung im Hinblick auf die augeninnendrucksenkende Wirkung nicht unterlegen: Die Obergrenze des 95%igen Konfidenzintervalls für den Unterschied zwischen den Behandlungen lag zu jedem untersuchten Zeitpunkt (0, 2 und 8 Stunden) in Woche 12 (bei der Primäranalyse) innerhalb der vordefinierten Spanne von 1,5 mmHg sowie auch in den Wochen 2 und 6 für die mittlere Senkung des Augeninnendrucks des schlechteren Auges gegenüber dem Ausgangswert (Augeninnendruck des schlechteren Auges bezieht sich auf das Auge mit dem höheren mittleren tageszyklischen Augeninnendruck zum Ausgangswert). Tatsächlich wurde für die Obergrenze des 95%igen Konfidenzintervalls ein Wert von 0,14 mmHg in Woche 12 nicht überschritten.
Bei beiden Behandlungsgruppen ergab sich gegenüber dem Ausgangswert eine statistisch und klinisch signifikante mittlere Senkung des Augeninnendrucks des schlechteren Auges zu allen im Verlauf der Studie untersuchten Zeitpunkten (p <0,001). Die mittlere Änderung des Augeninnendrucks des schlechteren Auges gegenüber dem Ausgangwert lag während des gesamten 12-wöchigen Studienzeitraums im Bereich von –9,16 bis –7,98 mmHg bei der Gruppe mit der Bimatoprost/Timolol Einzeldosis und im Bereich von –9,03 bis –7,72 mmHg bei der Gruppe mit Bimatoprost/Timolol Multidosis-Formulierung.
Bimatoprost/Timolol Einzeldosis erzielte – verglichen mit der Bimatoprost/Timolol Multidosis-Formulierung – zu allen untersuchten Zeitpunkten in Woche 2, 6 und 12 eine äquivalente Senkung des Augeninnendrucks unabhängig vom behandelten Auge (Durchschnitt beider Augen oder schlechteres Auge).
Wie sich aus Studien mit Bimatoprost/Timolol (Multidosis-Formulierung) ergab, ist die augeninnendrucksenkende Wirkung von Bimatoprost/Timolol der Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Bimatoprost (einmal täglich) und Timolol (zweimal täglich) nicht unterlegen.
Vorhandene Literaturdaten von Bimatoprost/Timolol (Multidosis-Formulierung) weisen darauf hin, dass die abendliche Anwendung eine höhere augeninnendrucksenkende Wirkung als die morgendliche Anwendung hat. Bei der Überlegung, ob die Anwendung morgens oder abends erfolgen soll, ist jedoch auch die Wahrscheinlichkeit der Therapietreue (Compliance) zu berücksichtigen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bimatoprost/Timolol bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bimatoprost/Timolol Kombinationsarzneimittel
Die Bimatoprost- und Timolol-Plasmakonzentrationen wurden in einer Crossover-Studie bestimmt, in der die monotherapeutische Anwendung der beiden Komponenten bei gesunden Probanden mit Bimatoprost/Timolol (Multidosis-Formulierung) verglichen wurde. Dabei war die systemische Resorption der beiden Einzelkomponenten minimal und wurde durch die gemeinsame Applikation in einer einzigen Formulierung nicht beeinflusst.
In zwei 12-Monatsstudien mit Bimatoprost/Timolol (Multidosis-Formulierung) wurde die systemische Resorption bestimmt. Dabei fand sich für keine der beiden Einzelkomponenten eine Wirkstoffkumulation.
Bimatoprost
Bimatoprost penetriert in vitro gut durch die menschliche Cornea und Sklera. Bei der Anwendung am Auge ist die systemische Belastung durch Bimatoprost sehr gering, wobei eine Wirkstoffkumulation ausbleibt. Nach einmal täglicher Gabe von je einem Tropfen 0,03% Bimatoprost in beide Augen über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden innerhalb von 10 Minuten nach der Anwendung die Plasmaspitzenspiegel erreicht. Innerhalb von 1,5 Stunden nach der Anwendung sank die Konzentration im Blut unter die Nachweisgrenze (0,025 ng/ml). Die Durchschnittswerte von Cmax und AUC0–24 h waren an Tag 7 und Tag 14 ähnlich (0,08 ng/ml bzw. 0,09 ng^h/ml). Dies lässt darauf schließen, dass sich in der ersten Woche der Anwendung am Auge ein Fließgleichgewicht (Steady State ) eingestellt hatte.
Die Verteilung von Bimatoprost in die Körpergewebe ist mäßig, das systemische Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt im Steady State 0,67 l/kg. Im menschlichen Blut wird Bimatoprost vor allem im Plasma gefunden. Die Plasmaproteinbindung von Bimatoprost liegt bei ca. 88%.
Nach der Anwendung am Auge wird im zirkulierenden Blut vor allem unverändertes Bimatoprost gefunden. Die Metabolisierung von Bimatoprost erfolgt danach durch Oxidation, N-Deethylierung und Glukuronidierung zu einer Vielzahl unterschiedlicher Metaboliten.
Bimatoprost wird vorwiegend renal ausgeschieden. Bei gesunden Probanden wurden bis zu 67% einer intravenös angewendeten Dosis über den Urin und 25% der Dosis über die Fäzes ausgeschieden. Die nach intravenöser Gabe bestimmte Eliminationshalbwertszeit betrug ca. 45 Minuten; die Gesamt-Clearance aus dem Blut lag bei 1,5 l/h/kg.
Charakteristika bei älteren Patienten
Nach zweimal täglicher Applikation von Bimatoprost 0,3 mg/ml lag die mittlere AUC0–24 h bei älteren Patienten (>65 Jahre) mit 0,0634 ng^h/ml signifikant höher als bei jungen gesunden Erwachsenen (0,0218 ng^h/ml). Dieser Befund ist jedoch klinisch nicht relevant, weil bei Älteren ebenso wie bei Jüngeren die systemische Exposition nach Anwendung am Auge sehr gering war. Es fanden sich keine Anzeichen einer Akkumulation von Bimatoprost im Blut, und das Sicherheitsprofil war bei älteren und jüngeren Patienten gleich.
Timolol
Nach Anwendung von 0,5-prozentigen Augentropfen am Auge von Patienten, die sich einer Kataraktoperation unterzogen, betrug eine Stunde nach der Anwendung die Timolol-Spitzenkonzentration im Kammerwasser 898 ng/ml. Ein Teil der Dosis wird systemisch resorbiert und dann umfangreich in der Leber metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit von Timolol beträgt ca. 4 bis 6 Stunden. Timolol wird in der Leber teilweise metabolisiert und als Timolol und dessen Metaboliten über die Niere ausgeschieden. Die Plasmaproteinbindung von Timolol ist gering.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bimatoprost/Timolol Kombinationsarzneimittel
Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung von Bimatoprost/Timolol (Multidosis-Formulierung) am Auge ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen. Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der Einzelkomponenten ist gut belegt.
Bimatoprost
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien an Nagern führte eine systemische Exposition, die um das 33– bis 97-Fache über derjenigen lag, die nach Anwendung am Auge beim Menschen erreicht wird, speziesspezifisch zu Aborten.
Bei Affen wurden nach täglicher, okulärer Anwendung von Bimatoprostkonzentrationen >0,03% über ein Jahr eine Zunahme der Irispigmentierung sowie reversible dosisabhängige periokuläre Veränderungen beobachtet, die durch einen prominenten Sulcus oben und/oder unten und einen erweiterten Lidspalt des behandelten Auges gekennzeichnet waren. Es scheint, dass die verstärkte Irispigmentierung durch eine erhöhte Stimulation der Melaninproduktion in den Melanozyten und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht wurde. Es wurden keine Funktionsbeeinträchtigungen oder mikroskopischen Veränderungen im Zusammenhang mit den periokulären Effekten beobachtet, und der den periokulären Veränderungen zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt.
Timolol
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O
Citronensäure-Monohydrat
Salzsäure oder Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)
Wasser
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Packung: 2 Jahre
Nach dem ersten Öffnen des Beutels: 7 Tage.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die Einzeldosisbehältnisse im Beutel und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das Arzneimittel muss sofort nach dem Öffnen des Einzeldosisbehältnisses angewendet werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Polyethylen niedriger Dichte (LDPE)-Einzeldosisbehältnisse in vorformbaren PET/Aluminium/PE-Aufreißbeuteln mit jeweils 5 Einzeldosisbehältnissen.
Jedes Einzeldosisbehältnis enthält 0,4 ml Lösung.
Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich:
30 × 0,4 ml (6 Beutel mit jeweils 5 Einzeldosisbehältnissen)
90 × 0,4 ml (18 Beutel mit jeweils 5 Einzeldosisbehältnissen)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Mehr Informationen über das Medikament Bimatoprost/Timolol Stada 0.3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 141113
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Stada Arzneimittel AG, Stadastraße 2-18, 61118 Bad Vilbel, Deutschland