BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg - Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 3,395 mg Perindopril entsprechend 5 mg Perindopril Arginin und 1,25 mg Indapamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 71,33 mg Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiße, längliche Filmtablette.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen. BI PRETERAX ARGININ – Filmtabletten werden bei Patienten angewendet, deren Blutdruck durch Perindopril als Monosubstanz nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Eine Filmtablette BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg pro Tag als Einzeldosis, vorzugsweise morgens und vor einer Mahlzeit.

Wenn möglich, wird eine Dosissteigerung mit den Komponenten empfohlen. BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg – Filmtabletten sollten bei nicht ausreichender Blutdruckkontrolle durch PRETERAX ARGININ 2,5 mg/0,625 mg – Filmtabletten (wenn diese verfügbar sind) angewendet werden. Wenn es klinisch erforderlich ist, kann die direkte Umstellung von der Monotherapie zu BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg – Filmtabletten in Betracht gezogen werden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Die Behandlung sollte unter Berücksichtigung der Blutdruckreaktion und der Nierenfunktion beginnen.

Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4)

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert. Bei Patienten mit einer moderaten Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance 30-60 ml/min) wird empfohlen die Behandlung mit der entsprechenden Dosierung der jeweiligen freien Kombination zu beginnen. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance, die größer oder gleich 60 ml/min ist, ist keine Dosisanpassung nötig.

Zur üblichen ärztlichen Praxis gehört eine regelmäßige Kreatinin- und Kaliumkontrolle.

Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2)

Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist die Behandlung kontraindiziert.

Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig. Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BI PRETERAX ARGININ bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

BI PRETERAX ARGININ darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Für Perindopril:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen ACE-Hemmer − Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorausgegangenen

  ACE-Hemmer Therapie (siehe Abschnitt 4.4)

• Hereditäres/idiopathisches Angioödem

• Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) − Die gleichzeitige Anwendung von BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg mit Aliskiren-haltigen

  Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

• Die gleichzeitige Verwendung mit einer Sacubitril/Valsartan Therapie. Eine Therapie mit BI

  PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg darf nicht innerhalb der ersten 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). − Extrakorporale Behandlungen, bei denen Blut mit negativ geladenen Oberflächen in Kontakt kommt

  (siehe Abschnitt 4.5),

• Signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose einer Einzelniere (siehe

  Abschnitt 4.4).

Für Indapamid:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Sulfonamide
• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance unter 30 ml/min)
• Hepatische Enzephalopathie
• Schwere Leberfunktionsstörung
• Hypokaliämie

Für BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg:

• Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 angeführten sonstigen Bestandteile

Da keine ausreichende therapeutische Erfahrung besteht, sollte BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg nicht angewendet werden bei:

• Dialysepatienten
• Patienten mit unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Für Perindopril und Indapamid:

Lithium:

Die Kombination von Lithium mit der Kombination von Perindopril und Indapamid wird normalerweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für Perindopril:

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS)

Es gibt Hinweise, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko einer Hypotonie, einer Hyperkaliämie und einer erniedrigten renalen Funktion (einschließlich akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Verwendung von ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn eine Therapie mittels dualer Blockade als unbedingt notwendig erachtet wird, sollte dies ausschließlich unter Kontrolle eines Spezialisten erfolgen und Nierenfunktion, Elektrolythaushalt und Blutdruck sollten engmaschig überwacht werden.

ACE-Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptorblocker dürfen nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.

Kaliumsparende Arzneimittel, Kaliumergänzungsmittel oder Kaliumhaltige Salzsubstitute Die Kombination von Perindopril mit Kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmittel oder Kalium-Salzen wird normalerweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne andere Komplikationen, tritt Neutropenie selten auf. Perindopril muss mit extremer Vorsicht bei Patienten mit Kollagengefäßkrankheiten, Immunsuppressivatherapie, Therapie mit Allopurinol oder Procainamid, oder einer Kombination dieser erschwerenden Faktoren, vor allem bei anamnestischer Beeinträchtigung der Nierenfunktion angewendet werden. Einige dieser Patienten haben schwere Infektionen erlitten, welche in wenigen Fällen nicht auf intensive antibiotische Therapie ansprachen. Wenn Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, wird zu einer regelmäßigen Überwachung der Anzahl weißer Blutkörperchen geraten und Patienten müssen angewiesen werden, jedes Zeichen einer Infektion zu berichten. (z.B. Halsschmerzen, Fieber) (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Renovaskuläre Hypertonie

Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose einer Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Diuretika kann ein verstärkender Faktor sein. Der Verlust der Nierenfunktion könnte auch bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie eine nur geringfügige Änderung des Kreatinins im Serum bewirken.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Zunge, Stimmritze und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril (siehe Abschnitt 4.8) behandelt wurden, beobachtet. Dies kann zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril sofort abgesetzt werden und eine geeignete Überwachung muss vor der Entlassung des Patienten eingeleitet werden, um den vollständigen Rückgang der Symptome sicherzustellen.

In Fällen, bei denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen beschränkt war, verschwand diese im Allgemeinen ohne Behandlung, obwohl Antihistaminika hilfreich bei der Linderung der Symptome waren.

Angioödeme in Verbindung mit laryngealen Ödemen können tödlich sein. Wo eine Beteiligung der Zunge, Stimmritze oder des Kehlkopfes, was wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion hervorrufen kann, vorliegt, muss sofort eine geeignete Therapie, welche eine subkutane Epinephrin Lösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Maßnahmen für die Sicherstellung freier Atemwege beinhalten könnte, verabreicht werden.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, welche ACE-Hemmer erhalten, wurde eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet, als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.

Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, welches nicht in Verbindung zur ACE-Hemmer Therapie steht, können ein erhöhtes Risiko für Angioödeme während der Einnahme von ACE-Hemmern aufweisen (siehe Abschnitt 4.3).

Selten wurden bei Patienten, welche mit ACE-Hemmern behandelt werden, intestinale Angioödeme beobachtet. Bei diesen Patienten traten abdominale Schmerzen auf (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen), in manchen Fällen gab es kein früheres Gesichtsangioödem und die C-1 Esterase Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Methoden wie Abdomen- CT, Ultraschall oder durch einen chirurgischen Eingriff diagnostiziert, wobei die Symptome nach Absetzen des ACE-Hemmers verschwanden. Intestinale Angioödeme müssen in die Differenzialdiagnose bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und bei denen Abdominalschmerzen vorliegen miteinbezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Perindopril und Sacubitril/Valsartan ist auf Grund des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine Therapie mit Sacubitril/Valsartan darf nicht innerhalb der ersten 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis Perindopril begonnen werden. Wenn die Therapie mit Sacubitril/Valsartan gestoppt wird, darf die Therapie mit Perindopril nicht innerhalb der ersten 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit NEP-Inhibitoren (z.B. Racecadotril), mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) könnte das Risiko für ein Angioödem (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Behinderungen der Atmung) erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten bei Beginn der Anwendung von Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) bei Patienten, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaktische Reaktionen bei Desensibilisierung

Es liegen Einzelfallberichte über länger anhaltende, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten vor, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (Bienen, Wespen) erhielten. ACE-Hemmer sollten nur mit Vorsicht bei allergischen Patienten unter einer Desensibilisierungstherapie angewendet werden, bzw. nicht angewendet werden bei einer gleichzeitigen Immuntherapie gegen Insektengift. Diese Reaktionen können jedoch bei Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend für mindestens 24 Stunden vor einer solchen Behandlung abgesetzt wird.

Anaphylaktische Reaktionen während der LDL Apherese

Patienten welche ACE-Hemmer während der LDL Apherese mit Dextran Sulphaten erhielten, erfuhren nur selten lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen. Diese Reaktionen wurden durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmer Therapie vor jeder Apherese vermieden.

Hämodialyse Patienten

Anaphylaktische Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche eine Dialyse mit High-Flux Membranen (z.B.: AN 69^®) erhielten und welche begleitend mit ACE-Hemmern behandelt wurden. Bei diesen Patienten muss der Gebrauch verschiedener Typen von Dialyse Membranen oder einer anderen Art eines Antihypertensivums in Erwägung gezogen werden.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt.

Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.6).

Für Indapamid:

Hepatische Enzephalopathie

Bei Leberfunktionsstörungen können Thiaziddiuretika und thiazid-ähnliche Diuretika, besonders im Fall einer Elektrolythaushaltsstörung, eine hepatische Enzephalopathie verursachen, die in ein hepatisches Koma übergehen kann. In diesem Fall muss die Diuretikagabe unverzüglich abgebrochen werden.

Fotosensibilität

Fälle von Fotosensibilitätsreaktionen mit Thiaziden und thiazid-ähnlichen Diuretika wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine Fotosensibilitätsreaktion während der Behandlung auftritt, wird es empfohlen die Behandlung zu stoppen. Wenn eine erneute Verabreichung von Diuretika unbedingt notwendig ist, wird es empfohlen, freiliegende Stellen vor Sonne oder künstlichem UVA-Licht zu schützen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Für Perindopril und Indapamid:

Nierenfunktionsstörung

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance < 30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.

Bei Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste Nierenschädigung, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Behandlung abgesetzt und eventuell mit reduzierter Dosierung oder nur mit einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden. Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmäßige Kalium- und Kreatininuntersuchung, zunächst 2 Wochen nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Nierenversagen wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, oder einer bestehenden Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, beobachtet.

Die Anwendung des Arzneimittels wird bei einer bilateralen Nierenarterienstenose oder nur einer funktionierenden Niere nicht empfohlen.

Hypotonie und Störung des Wasser- und Elektrolyt-Haushaltes

Liegt bereits ein Natriummangel vor, besteht das Risiko eines plötzlichen Blutdruckabfalls (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose). Deshalb ist systematisch nach klinischen Anzeichen eines gestörten Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zu suchen, die bei Episoden von interkurrentem Durchfall oder Erbrechen auftreten können. Bei diesen Patienten sind die Plasmaelektrolytspiegel regelmäßig zu kontrollieren.

Bei starker Hypotonie kann eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erforderlich sein. Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Gegenanzeige für die Fortsetzung der Behandlung. Nach der Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Blutvolumens und eines ebensolchen Blutdrucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einem Wirkstoff wieder aufgenommen werden.

Kaliumspiegel

Die Kombination von Perindopril und Indapamid kann das Auftreten einer Hypokaliämie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Daher ist wie bei allen diuretikahältigen Antihypertensiva eine regelmäßige Überprüfung des Kaliumspiegels angezeigt. Sonstige Bestandteile

BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg sollte nicht von Patienten eingenommen werden, die unter den selten auftretenden hereditären Problemen einer Galactoseunverträglichkeit, des totalen Lactase Mangels oder einer Glucose-Galactose Malabsorption leiden.

Natriumgehalt

BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg enthält weniger als 1mmol (23mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Für Perindopril

Husten

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet. Seine Persistenz sowie sein Abklingen nach Ende der Behandlung sind für ihn charakteristisch. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers unvermeidlich ist, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen wurden weder allein noch in Kombination nachgewiesen.

Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Wasser- und Elektrolytmangel, usw.)

Bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, bei Nierenarterienstenose, Stauungsinsuffizienz oder ödematöser Zirrhose mit Aszites ist besonders bei starkem Wasser- und Elektrolytmangel (strenge kochsalzfreie Diät oder längere Diuretikabehandlung) eine erhebliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beobachten.

Die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer kann in diesem Fall insbesondere bei der ersten Einnahme und während der ersten beiden Behandlungswochen einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder, wenn auch selten und zu einem anderen Zeitpunkt, einen Anstieg des Kreatininspiegels bewirken, der auf eine funktionelle, zuweilen akute Niereninsuffizienz hinweist. In diesen Fällen muss die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis begonnen und progressiv gesteigert werden.

Ältere Patienten

Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollen vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Wasser- und Elektrolytmangel, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.

Atherosklerose

Da bei allen Patienten ein Hypotonierisiko besteht, ist insbesondere bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung besondere Vorsicht geboten, und die Behandlung muss mit niedriger Dosierung begonnen werden.

Renovaskuläre Hypertonie

Revaskularisation ist die übliche Behandlungsmethode bei renovaskulärer Hypertonie. Nichtsdestotrotz können ACE-Hemmer für Patienten mit renovaskulärer Hypertonie günstig sein, die auf einen chirurgischen Eingriff warten oder wenn dieser grundsätzlich nicht möglich ist. Wenn BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg von Patienten eingenommen wird, die eine bekannte oder vermutete Nierenarterienstenose aufweisen, sollte die Behandlung unter stationären Bedingungen mit niedriger Dosis und unter Überwachung der Nierenfunktion und des Kaliumspiegels beginnen, da manche Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz entwickelt haben, die bei Behandlungsabbruch reversibel war.

Herzversagen/schwere Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) erfolgt der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung mit reduzierter Anfangsdosis. Bei Bluthochdruckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden, ACE-Hemmer können zusätzlich verwendet werden.

Diabetiker

Bei Patienten mit insulinabhängigem Diabetes Mellitus (spontane Tendenz zu erhöhten Kaliumspiegeln) muss die Behandlung unter medizinischer Überwachung mit reduzierter Anfangsdosis begonnen werden.

Die Blutzuckerspiegel müssen bei Diabetikern, welche vorhergehend mit oralen antidiabetischen Medikamenten oder Insulin behandelt wurden, streng überwacht werden, hauptsächlich während des ersten Monats der Behandlung mit ACE-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie mit anderen ACE-Hemmern ist Perindopril offensichtlich weniger antihypertensiv wirksam bei Schwarzen als bei Nicht-Schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz niedriger Renin Spiegel der schwarzen hypertensiven Population.

Chirurgischer Eingriff/ Anästhesie

Im Falle einer Anästhesie, insbesondere, wenn das verwendete Anästhetikum eine Substanz mit potentiell hypotensiver Wirkung ist, können ACE-Hemmer eine Hypotonie verursachen. Es wird daher empfohlen die Behandlung mit einem lang wirksamen ACE-Hemmer wie Perindopril nach Möglichkeit einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abzusetzen.

Aortenstenose oder Mitralklappenverengung/ hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Obstruktion der Ausstrombahn des linken Ventrikels vorsichtig angewendet werden.

Leberinsuffizienz

ACE-Hemmer werden selten mit einem Syndrom, welches mit Cholestaseikterus beginnt und sich zu einer fulminanten Lebernekrose entwickelt, die (manchmal) zum Tod führen kann, in Zusammenhang gebracht. Der Mechanismus dieses Syndroms lässt sich nicht erklären. Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen, sollten die Einnahme abbrechen, wenn ein Ikterus auftritt oder die Leberwerte ansteigen, und eine entsprechende medizinische Nachbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperkaliämie

Erhöhungen des Serumkaliums wurden bei manchen Patienten, die mit ACE-Hemmern inklusive Perindopril behandelt wurden, beobachtet. ACE-Hemmer können durch die Hemmung der Aldosteron-Freisetzung eine Hyperkaliämie verursachen. Der Effekt ist üblicherweise nicht signifikant bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie schließen Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes Mellitus, interkurrente Ereignisse, insbesondere Dehydratation, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolakton, Eplerenon, Triamteren, Amilorid…), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, oder solche Patienten, welche andere Arzneimittel, die eine Erhöhung des Serumkaliums hervorrufen (z.B. Heparine, Co-Trimoxazol – auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag, COX-2 Inhibitoren und nicht-selektive NSAIDs, Immunsuppressiva, wie z.B. Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim) und besonders Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptoren-Blocker, mit ein. Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptoren-Blocker sollten mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bereits ACE-Hemmer erhalten und das Serumkalium, sowie die Nierenfunktion sollten überwacht werden. Wenn der gleichzeitige Gebrauch der oben genannten Arzneimittel unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter ständiger Beobachtung des Serumkaliums angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Für Indapamid:

Wasser-Elektrolyt-Haushalt

Natriumspiegel

Der Natriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und dann in regelmäßigen Abständen bestimmt werden. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmäßige Überprüfung unbedingt erforderlich und sollte bei älteren Menschen und Zirrhosepatienten (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9) häufiger erfolgen. Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponatriämie hervorrufen, was möglicherweise schwerwiegende Folgen haben kann. Hyponatriämie mit Hypovolämie kann zu Dehydrierung und orthostatischer Hypotonie führen. Ein gleichzeitiger Verlust von Chloridionen kann zu einer sekundären kompensatorischen metabolischen Alkalose führen: Häufigkeit und Schwere dieser Erkrankung sind gering.

Kaliumspiegel

Der Kaliummangel mit Hypokaliämie ist das größte Risiko bei Thiaziddiuretika und thiazid-ähnlichen Diuretika. Hypokaliämie kann Muskelerkrankungen verursachen. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, hauptsächlich im Zusammenhang mit schweren Fällen von Hypokaliämie. Das Risiko der Hypokaliämie (<3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehrfacher medikamentöser Behandlung, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

In diesen Fällen erhöht die Hypokaliämie die Kardiotoxizität der Herzglykoside und das Risiko von Herzrhythmusstörungen.

Patienten mit einem langen QT-Intervall sowohl kongenitalen als auch iatrogenen Ursprungs gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Die Hypokaliämie sowie auch die Bradykardie begünstigen dann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere potentiell fataler Torsades-de-pointes. In diesen Fällen sind häufigere Untersuchungen des Kaliumspiegels erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels soll in der ersten Woche nach Beginn der Behandlung stattfinden. Wird eine Hypokaliämie diagnostiziert, muss sie korrigiert werden. Eine Hypokaliämie, die in Zusammenhang mit niedrigen Magnesiumkonzentrationen im Serum auftritt, kann therapierefraktär sein, sofern der Magnesiumspiegel im Serum nicht korrigiert wird.

Kalziumspiegel

Thiaziddiuretika und thiazid-ähnliche Diuretika können die renale Kalziumausscheidung vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Kalziumspiegels führen. Eine starke Hyperkalzämie kann auf einen nicht erkannten Hyperparathyreoidismus zurückzuführen sein. In diesem Fall sollte die Behandlung abgesetzt werden, bevor die Nebenschilddrüsen-Funktion untersucht wird.

Magnesiumplasmaspiegel:

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide und verwandte Diuretika, einschließlich Indapamid, die Ausscheidung von Magnesium über den Urin erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Blutzucker

Bei Diabetikern muss der Blutzucker untersucht werden, vor allem bei Hypokaliämie.

Harnsäure

Bei Patienten mit erhöhtem Harnsäurespiegel kann die Tendenz zu Gichtanfällen erhöht sein.

Nierenfunktion und Diuretika

Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininspiegel unter ca. 25 mg/l, d. h. 220 µmol/l bei Erwachsenen).

Bei älteren Patienten soll der Plasma-Kreatininspiegel in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten nach der Cockroft-Formel angepasst werden:

Cl_cr = (140 - Alter) x Gewicht/0,814 x Plasma-Kreatininspiegel

wobei das Alter in Jahren,

das Gewicht in kg

und der Kreatininspiegel in µmol/l ausgedrückt wird.

Diese Formel gilt für ältere männliche Patienten und muss bei Frauen durch Multiplikation des Ergebnisses mit 0,85 korrigiert werden.

Die Hypovolämie als Folge von Wasser- und Natriumverlust durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Daraus kann ein Anstieg des Blutharnstoffs und des Kreatininspiegels entstehen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Konsequenzen, kann jedoch eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung verstärken.

Leistungssportler

Sportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen kann.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelschlussglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Symptome schließen akutes Auftreten von verminderter Sehschärfe oder Augenschmerzen mit ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu einem dauerhaften Verlust der Sehkraft führen. Die erste Maßnahme ist ein Abbruch der Arzneimitteleinnahme so rasch wie möglich. Wenn der intraokulare Druck unkontrolliert bleibt, muss eine sofortige medizinische oder operative Behandlung in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlussglaukoms könnten eine Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie in der Anamnese miteinschließen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Für Perindopril und Indapamid:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

• Lithium: Reversible Erhöhungen von Lithiumkonzentrationen im Blut und Toxizität wurden bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium und ACE-Hemmern beobachtet. Die Einnahme von Perindopril kombiniert mit Indapamid und mit Lithium wird nicht empfohlen. Falls die Behandlung jedoch als notwendig erscheint, sollte der Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitiger Gebrauch, welcher besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert:

• Baclofen: Erhöhte blutdrucksenkende Wirkung. Überwachung des Blutdrucks, sowie ggf.

  Dosisanpassung des Antihypertensivums.

• Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) (einschließlich Acetylsalizylsäure > 3g/Tag):

  Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit nicht steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten verabreicht werden (Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosierung, COX-2 Hemmer und nicht selektive NSARs), kann eine Abschwächung des antihypertonen Effektes auftreten. Der gleichzeitige Gebrauch von ACE-Hemmern und NSARs kann zu einem erhöhten Risiko der Verschlechterung der Nierenfunktionen, welches auch mit einer akuten Niereninsuffizienz und einem Anstieg des Kaliumspiegels einhergehend sein kann, vor allem bei Patienten mit vorhergehenden Nierenfunktionsstörungen, führen. Diese Kombination sollte vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Patienten sollten adäquat hydriert werden und eine Überwachung der Nierenfunktionen nach Beginn der Begleitmedikation und in weiterer Folge regelmäßig in Erwägung gezogen werden.

Gleichzeitiger Gebrauch, welcher Vorsichtsmaßnahmen erfordert:

• Antidepressiva vom Imipramin Typ (trizyklische), Neuroleptika: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

Für Perindopril:

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimittel, die das Risiko für ein Angioödem erhöhen

• Die gleichzeitige Verwendung von ACE-Hemmern mit Sacubitril/Valsartan ist kontraindiziert, da das Risiko für ein Angioödem erhöht ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine Therapie mit Sacubitril/Valsartan darf nicht innerhalb der ersten 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis Perindopril begonnen werden. Eine Therapie mit Perindopril darf nicht innerhalb der ersten 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

• Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B.

  Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) könnte das Risiko für ein Angioödem erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie verursachen können

• Obwohl das Serumkalium normalerweise innerhalb der normalen Grenzen bleibt, könnte bei einigen Patienten, die mit BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Einige Arzneimittel oder Arzneimittelklassen können das Auftreten einer Hyperkaliämie verstärken: Aliskiren, Kaliumsalze, Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, NSAIDs, Heparine, Immunsuppressiva, wie z.B. Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim und Co-Trimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol), da Trimethoprim bekannt dafür ist, dass es als kaliumsparendes Diuretikum wirkt - vergleichbar mit Amilorid. Die Kombination mit diesen Arzneimitteln erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie. Daher ist eine Kombination von BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg mit den oben genannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung indiziert ist, sollte diese mit Vorsicht und unter regelmäßiger Überwachung der Kalium-Serumspiegel erfolgen.

Gleichzeitiger Gebrauch, welcher kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3):

• Aliskiren: Bei Diabetes-Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Risiko einer Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität.

• Extrakorporale Behandlungen: Extrakorporale Behandlungen, die zum Kontakt zwischen

  Blut und negativ geladenen Flächen führen, wie zum Beispiel Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrylnitrilmembranen) und Lipoprotein-Apherese mit geringer Dichte mit Dextransulfat aufgrund eines erhöhten Risikos für schwere anaphylaktische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Antihypertensiva-Klasse angedacht werden.

Gleichzeitiger Gebrauch wird nicht empfohlen:

• Aliskiren: Bei anderen Patienten (nicht Diabetes oder eingeschränkte Nierenfunktion) Risiko einer Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität (siehe Abschnitt 4.4).

• Gleichzeitige Therapie mit ACE-Inhibitoren und Angiotensin-Rezeptorblockern: In der

  Literatur wurde beschrieben, dass bei Patienten mit fundierter Arteriosklerose, Herzinsuffizienz oder mit Diabetes mit Endorganschäden, die gleichzeitige Therapie eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-Rezeptorblocker mit einer höheren Häufigkeit für Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und einer Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) einhergeht – im Vergleich zur Anwendung eines Arzneimittels, das in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System eingreift. Eine duale Blockade (z.B. durch Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) sollte möglichst vermieden werden – mit Ausnahme von individuell definierten Fällen, in denen Nierenfunktion, Kaliumspiegel und Blutdruck engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). - Estramustin: Risiko erhöhter Nebenwirkungen wie z.B. angioneurotisches Ödem

  (Angioödem).

• Kaliumsparende Diuretika (z.B. Triamteren, Amilorid…), Kalium (Salze): Hyperkaliämie

  (potentiell tödlich), im Speziellen in Verbindung mit eingeschränkter Nierenfunktion (additiver hyperkaliämische Effekte). Die Kombination von Perindopril mit oben genannten Arzneimitteln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine gleichzeitige Anwendung dennoch indiziert ist, sollten diese Arzneimittel mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliumspiegels angewendet werden. Für die Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz siehe Abschnitt „Gleichzeitiger Gebrauch, welcher besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert“.

Gleichzeitiger Gebrauch, welcher besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert:

• Antidiabetika (Insulin, orale blutzuckersenkende Arzneimittel): Epidemiologische Studien lassen die Schlussfolgerung zu, dass die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Inhibitoren und antidiabetischen Arzneimitteln (Insuline, orale blutzuckersenkende Medikamente) einen erhöhten Blutzucker-senkenden Effekt mit einem Risiko der Hypoglykämie verursacht. Dieses Phänomen tritt scheinbar vermehrt während der ersten Wochen einer gleichzeitigen Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

• Nicht-Kaliumsparende Diuretika: Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, und im

  Speziellen jene, welche unter Volumen- und/oder Salzdepletion leiden, könnten nach Beginn der Therapie mit einem ACE-Hemmer unter einer exzessiven Reduktion des Blutdrucks leiden. Die Möglichkeit eines hypotonischen Effekts kann durch die Absetzung des Diuretikums, durch Erhöhung des Blut-Volumens oder Salzaufnahme vor Beginn der Therapie mit niedrigen und schrittweise erhöhten Dosen von Perindopril reduziert werden.

  Bei arterieller Hypertonie, wenn eine vorangegangene Diuretikatherapie eine Salz/Volumendepletion verursacht haben könnte, muss entweder das Diuretikum vor Beginn der Therapie mit dem ACE-Inhibitor abgesetzt werden (in einem solchen Fall kann im Nachhinein ein nicht-kaliumsparendes Diuretikum wiedereingeführt werden), oder die Gabe des ACE-Hemmers muss mit einer niedrigen Dosis begonnen und schrittweise erhöht werden. Bei Herzinsuffizienz, die mit einem Diuretikum behandelt wurde, muss der ACE-Hemmer mit einer sehr niedrigen Dosis begonnen werden, gegebenenfalls nach einer Reduktion der Dosis des assoziierten nicht-kaliumsparenden Diuretikums.

  In allen Fällen muss die Nierenfunktion (Kreatinin-Spiegel) während der ersten Wochen der ACE-Hemmer Therapie überwacht werden.

• Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton): Mit Eplerenon oder Spironolacton mit einer Dosierung zwischen 12,5 mg und 50 mg pro Tag und mit niedrigen Dosen eines ACE-Hemmers:

  Bei der Behandlung von Klasse II-IV der Herzinsuffizienz (NYHA) mit einer Ejektionsfraktion <40%, und vorrausgehender Behandlung mit ACE-Hemmern und Schleifen-Diuretika, Risiko der Hyperkaliämie (möglicherweise tödlich) im Speziellen in Fällen, in denen die Verschreibungsempfehlungen über diese Kombination nicht beachtet wurden. Überprüfen Sie das Nicht-Vorhandensein einer Hyperkaliämie oder einer eingeschränkten Nierenfunktion bevor die Behandlung in dieser Kombination begonnen wird. Eine engmaschige Überwachung von Hyperkaliämie und Kreatininämie wird im ersten Monat der Behandlung einmal pro Woche empfohlen am Beginn, danach monatlich.

Gleichzeitiger Gebrauch, welcher Vorsichtsmaßnahmen erfordert:

• Antihypertonika und Vasodilatatoren: Gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril erhöhen. Gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten, oder anderen Vasodilatatoren, kann den Blutdruck weiter senken

• Allopurinol, zytostatische oder immunsuppressive Wirkstoffe, systemische

  Kortikosteroide oder Procainamid: Die gemeinsame Verabreichung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenierisiko führen (siehe Abschnitt 4.4).

• Anästhetika: ACE-Hemmer können die hypotensive Wirkung von bestimmten Anästhetika erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

• Sympathomimetika: Sympathomimetika können den blutdrucksenkenden Effekt eines ACE-

  Hemmers reduzieren.

• Gold: Selten wurden nitritoide Reaktionen (Symptome wie Gesichtsrötung, Übelkeit,

  Erbrechen und Hypotonie) bei Patienten, welche eine Therapie mit parentalem Gold (Natrium Aurothiomalat) und der Begleitmedikation von ACE-Hemmern mit Perindopril, beobachtet.

Für Indapamid:

Gleichzeitiger Gebrauch, welcher besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert:

• Torsades-de-pointes induzierende Arzneimittel: Aufgrund des Hypokaliämierisikos sollte

  Indapamid bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die zu Torsades-de-pointes führen können, mit Vorsicht angewendet werden, wie beispielsweise, aber nicht begrenzt auf: - Klasse Ia Antiarrhythmika (z.B. Quinidin, Hydroquinidin, Disopyramid); - Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol); - einige Antipsychotika

  Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin),

  Benzamide (z.B. Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid),

  Butyrophenone (z.B. Droperidol, Haloperidol),

  andere Antipsychotika (z.B. Pimozid),

  andere Wirkstoffe (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin iv, Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, Vincamin iv, Methadon, Astemizol, Terfenadin).

  Niedriger Kaliumspiegel sollte vermieden und korrigiert werden, wenn notwendig Kontrolle des QT-Intervalls.

• Kaliumspiegel-senkende Arzneimittel: Amphotericin B (i.v.), Gluco- und Mineralocorticoide

  (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien: Erhöhtes Risiko der Hypokaliämie (additive Wirkung). Kontrolle und ggf. Korrektur des Kaliumspiegels. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit Digitalis zu beachten. Nicht stimulierende Laxantien verwenden. - Digitalis Präparate: Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie begünstigen die toxischen

  Nebenwirkungen der Digitalisglykoside. Eine Kontrolle des Kaliumplasmaspiegels, Magnesiumplasmaspiegels und EKG-Überwachung wird empfohlen, ggf. sollte die Therapie angepasst werden.

• Allopurinol: Gleichzeitige Behandlung mit Indapamid kann die Häufigkeit von

  Hypersensitivitätsreaktionen gegenüber Allopurinol erhöhen.

Gleichzeitiger Gebrauch, welcher Vorsichtsmaßnahmen erfordert:

• Kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Spironolacton, Triamteren): Obwohl rationale

  Kombinationen bei einigen Patienten hilfreich sein könnten, können trotzdem Hypokaliämie oder Hyperkaliämie auftreten – vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Diabetes. Kaliumspiegel und EKG müssen überwacht und, wenn nötig, die Behandlung überdacht werden.

• Metformin: Metformin-bedingte Lactatazidose, ausgelöst durch eine eventuell vorhandene funktionelle Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika. Metformin darf nicht verwendet werden, wenn das Plasmakreatinin 15 mg/l (135 µmol/l) bei Männern bzw. 12 mg/l (110 µmol/l) bei Frauen übersteigt.

• Iodhaltige Kontrastmittel: Bei Diuretika-bedingter Dehydratation besteht insbesondere bei

  Anwendung hoher Dosen iodhaltiger Kontrastmittel ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer akuten Niereninsuffizienz. Rehydratation vor Verabreichung des iodhaltigen Kontrastmittels. - Kalzium(salze): Risiko der Hyperkalzämie durch verminderte Kalziumausscheidung im Harn. - Ciclosporin, Tacrolimus: Risiko eines erhöhten Kreatininspiegels ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinkonzentration, auch bei normalem Salz- und Wasserhaushalt, - Corticosteroide, Tetracosactid (iv): Reduktion des antihypertonen Effekts (Salz- und

  Wasserspeicherung auf Grund der Corticosteroide).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Basierend auf der Wirkungsweise der individuellen Inhaltsstoffe dieses Kombinationsproduktes während Schwangerschaft und Stillzeit, wird die Anwendung von BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen. BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert. BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg ist während der Stillzeit nicht empfohlen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg zu unterbrechen ist. Dabei ist der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Schwangerschaft

Für Perindopril

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer im ersten Schwangerschaftstrimester ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer sofort abgesetzt und falls erforderlich mit einer Alternativbehandlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem ACE-Hemmer während des zweiten und dritten Trimesters fetotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen wie Nierenversagen, Hypotension, Hyperkaliämie auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte eine Exposition mit einem ACE-Hemmer im zweiten oder dritten Trimester stattgefunden haben, werden Ultraschallkontrollen des Schädels und der Nierenfunktion empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf Hypotension überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Für Indapamid:

Es gibt keine bis limitierte Daten (weniger als 300 Schwangerschaftsberichte) über die Anwendung von Indapamid bei schwangeren Frauen. Eine längere Exposition gegenüber Thiaziden während des Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

dritten Schwangerschaftstrimenons kann das mütterliche Plasmavolumen reduzieren, sowie den uteroplazentaren Blutfluss, was eine Feto-Plazenta Ischämie und eine Wachstumsverzögerung verursachen kann.

Tierstudien zeigten keinen direkten oder indirekten schädlichen Effekt in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen auf Indapamid in der Schwangerschaft zu verzichten.

Stillzeit

Die Einnahme von BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg ist während der Stillzeit nicht empfohlen.

Für Perindopril:

Da es keine Informationen über die Anwendung von Perindopril währen der Stillzeit gibt, wird Perindopril nicht empfohlen und alternative Behandlungsmethoden mit einem besser etablierten Sicherheitsprofil während der Stillzeit sind vorzuziehen, vor allem beim Stillen von Neu- oder Frühgeborenen.

Für Indapamid:

Es gibt nur unzureichende Informationen darüber, ob Indapamid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Hypersensitivität gegenüber Sulfonamidderivaten, Hypokaliämie und Kernikterus könnten auftreten.

Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden.

Indapamid steht in enger Verbindung zu Thiaziddiuretika, welche in Zusammenhang gebracht werden mit einer Senkung der Menge des Milchflusses oder sogar mit einer Unterdrückung.

Indapamid ist während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität

Für Perindopril und Indapamid

Reproduktionsstudien zeigten keinen Effekt auf die Fertilität in weiblichen und männlichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Keine Effekte auf die menschliche Fertilität werden erwartet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Weder die beiden Wirkstoffe noch BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg beeinflussen die Aufmerksamkeit, aber bei bestimmten Patienten können im Zusammenhang mit dem Absinken des Blutdrucks individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel.

Infolgedessen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen vermindert sein.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Verabreichung von Perindopril hemmt die Achse Renin-Angiotensin-Aldosteron und kann zur Reduktion des durch Indapamid verursachten Kaliumverlusts führen. 4 % der mit BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg behandelten Patienten erfahren eine Hypokaliämie (Kaliumspiegels < 3.4 mmol/l).

Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind:

• mit Perindopril: Benommenheit, Kopfschmerzen, Parästhesie, Dysgeusie, Sichtbeeinträchtigungen, Schwindel (Vertigo), Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Abdominalschmerz, Verstopfung, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Hautausschlag, Muskelkrämpfe und Asthenie.
• mit Indapamid: Hypokaliämie, Überempfindlichkeitsreaktionen, hauptsächlich dermatologisch, in Patienten mit einer Prädisposition für allergische und asthmatische Reaktionen und makulopapulöse Ausschläge.

b. Tabuläre Aufzählung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien und/oder post-marketing Verwendung beobachtet und sind nach folgenden Häufigkeiten geordnet:

Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* Häufigkeit berechnet von klinischen Studien für Nebenwirkungen berichtet in spontanen Berichten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In klinischen Phase II und Phase III - Studien, die Indapamid 1,5 mg und 2,5 mg verglichen, zeigte die Analyse der Kaliumplasmaspiegel einen dosisabhängigen Effekt von Indapamid:

• Indapamid 1,5 mg: Kaliumplasmaspiegel <3.4 mmol/l wurde bei 10% der Patienten und ein Wert von < 3.2 mmol/l bei 4% der Patienten nach einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Wochen beobachtet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmaspiegels 0,23 mmol/l.
• Indapamid 2,5 mg: Kaliumplasmaspiegel <3.4 mmol/l wurde bei 25% der Patienten und ein Wert von < 3.2 mmol/l bei 10% der Patienten nach einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Wochen beobachtet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmaspiegels 0,41 mmol/l

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Symptome

Das wahrscheinlichste Ereignis bei Überdosierung ist die Hypotonie, die manchmal mit folgenden klinischen Symptomen verbunden sein kann: Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrungszustände, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt). Es können Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts auftreten (Hyponatriämie, Hypokaliämie).

Management

Sofortmaßnahmen: Entgiftung durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle. Danach Wasser- und Elektrolyt-Substitution in einem darauf spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung. Sollte eine starke Hypotonie auftreten, so kann sie dadurch bekämpft werden, dass der Patient in Rückenlage mit dem Kopf nach unten gelagert und eventuell mit isotonischer Kochsalzlösung (intravenösen Infusion) oder mit einem anderen Mittel zur Volumenexpansion behandelt wird. Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Perindopril und Diuretika

ATC Code: C09BA04

BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg ist die Kombination von Perindopril Arginin, einem ACE-Hemmer, und von Indapamid, einem Chlorosulfamoyl-Diuretikum. Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels bestehen aus den Eigenschaften jedes der einzelnen Bestandteile. Dazu kommt die additive Wirkung der beiden kombinierten Substanzen.

Wirkmechanismus

Für BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg:

BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg bewirkt eine additive Synergie der blutdrucksenkenden Wirkung der beiden Wirkstoffe.

Für Perindopril:

Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin Converting Enzymes (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasopressorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, in inaktive Heptapeptide.

Daraus folgt:

• eine Verminderung der Aldosteronsekretion,
• eine Steigerung der Plasma-Reninaktivität, da das Aldosteron keine negative Rückkoppelung mehr ausübt,

• ein Rückgang des peripheren Gesamtwiderstands mit bevorzugter Wirkung auf Muskel- und

  Nierengefäße, ohne dass eine Wasser- und Salzretention oder eine Reflextachykardie bei chronischer Behandlung auftritt.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril ist auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen zu beobachten.

Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat, während die anderen Metaboliten inaktiv sind.

Perindopril reduziert die Herzarbeit:

• durch die vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, die wahrscheinlich auf eine Veränderung des

  Prostaglandin-Metabolismus zurückzuführen ist: Verringerung der Vorlast,

• durch die Verringerung des gesamten peripheren Widerstandes: Verringerung der Nachlast.

Anlässlich von Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz konnte folgendes nachgewiesen werden:

• ein Rückgang des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks,
• eine Verringerung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands,
• eine Steigerung der Herzleistung und eine Verbesserung des Herzindex,
• eine Steigerung des regionalen Blutflusses im Muskel.

Auch die Belastungstests waren verbessert.

Für Indapamid:

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika eng verwandt. Der Wirkmechanismus besteht in der Hemmung der Natriumrückresorption im distalen Tubulus. Indapamid führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Harn. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt somit blutdrucksenkend.

Pharmakodynamische Wirkungen

Für BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg:

Beim Bluthochdruckpatienten übt BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg unabhängig vom Alter eine dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus. Diese blutdrucksenkende Wirkung dauert 24 Stunden an. Die Blutdrucksenkung wird nach weniger als einem Monat und ohne Anzeichen einer Tachyphylaxie erreicht. Bei Absetzen der Behandlung findet kein Reboundeffekt statt. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Perindopril und Indapamid zu einer synergistischen blutdrucksenkenden Wirkung im Vergleich zur separaten Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe.

PICXEL, eine multizentrische, randomisierte, doppelblind- und aktiv kontrollierte Studie belegte mittels Echokardiographie die Wirkung der Perindopril/Indapamid Kombination bei linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) gegenüber einer Enalapril Monotherapie.

In PICXEL wurden Hypertoniker mit einer LVH (definiert als linksventrikulärer Massindex (LVMI) > 120 g/m² bei Männern und > 100 g/m² bei Frauen) mit Perindopril Tert-Butylamin 2 mg (äquivalent zu 2,5 mg Perindopril Arginin)/Indapamid 0,625 mg oder Enalapril 10 mg einmal täglich für eine Behandlung von einem Jahr randomisiert. Die Dosis wurde der Blutdruckkontrolle angepasst, erhöht bis 8 mg Perindopril Tert-Butylamin (äquivalent zu 10 mg Perindopril Arginin) und 2,5 mg Indapamid oder 40 mg Enalapril einmal täglich. Nur 34% der Patienten wurden weiterhin mit Perindopril Tert-Butylamin 2 mg (äquivalent zu 2,5 mg Perindopril Arginin)/Indapamid 0,625 mg behandelt (versus 20 % mit Enalapril 10 mg).

Am Ende der Behandlung kam es zu einer signifikanten Abnahme des LVMI in der Perindopril/Indapamid Gruppe (-10.1 g/m²) gegenüber der Enalapril Gruppe (-1.1 g/m²) innerhalb der gesamten randomisierten Patientenpopulation. Der Unterschied zwischen den Gruppen bzgl. der LVMI Änderung betrug -8,3 (95% CI (-11.5,-5.0), p < 0,0001).

Die erreichte Wirkung bezüglich des LVMI war bei höheren Dosen von Perindopril/Indapamid größer als bei den in PRETERAX ARGININ und BI PRETERAX ARGININ zugelassenen.

Hinsichtlich des Blutdrucks betrug der berechnete Mittelwert der Differenz zwischen den Gruppen in der randomisierten Population -5.8 mmHg (95% CI (-7.9, -3.7), p < 0.0001) für den systolischen Blutdruck bzw. -2.3 mmHg (95% CI (-3.6,-0.9), p = 0.0004) für den diastolischen Blutdruck, zu Gunsten der Perindopril/Indapamid Gruppe.

Für Perindopril:

Perindopril ist in allen Stadien des Bluthochdrucks wirksam, bei leichter, mäßiger, aber auch schwerer Hypertonie, sowohl im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen.

Die Restblockierung des Konversionsenzyms ist hoch - sie beträgt nach 24 Stunden noch 80 %. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb eines Monates nach Behandlungsbeginn ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen. Bei Abbruch der Behandlung ist kein Rebound-Effekt zu beobachten.

Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der großen Arterien wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen in Widerstandsgefäßen und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.

Bei Bedarf führt die zusätzliche Anwendung eines Thiaziddiuretikums zu einer additiven Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiaziddiuretikums vermindert darüber hinaus das bei Anwendung eines Diuretikums bestehende Hypokaliämierisiko.

Für Indapamid:

Indapamid als Monotherapie hat eine blutdrucksenkende, 24 Stunden anhaltende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach in Erscheinung treten.

Die blutdrucksenkende Wirkung ist proportional der Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des gesamten und arteriolären peripheren Gefäßwiderstands. Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen wird bei einer bestimmten Dosis ein Plateauwert der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit der Behandlung eine Dosiserhöhung unterbleiben.

Außerdem wurde bei Bluthochdruckpatienten kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid

• Fettstoffwechsel-neutral ist: Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin
• Kohlenhydratstoffwechsel-neutral ist, selbst bei Bluthochdruckpatienten mit gleichzeitigem Diabetes mellitus.

Daten aus klinischen Studien zur dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Kinder und Jugendliche

Es sind keine Daten für BI PRETERAX ARGININ bei Kindern und Jugendlichen vorhanden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Für BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,2 5mg:

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid verändert die pharmakokinetischen Parameter im Vergleich zur separaten Einnahme nicht.

Für Perindopril:

Absorption und Bioverfügbarkeit

Perindopril wird bei oraler Einnahme schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb einer Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.

Da die gebildete Perindoprilatmenge, ebenso wie die Bioverfügbarkeit, durch die Nahrungsaufnahme erniedrigt wird, sollte Perindopril Arginin oral als Einzeldosis am Morgen vor der Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,2 l/kg für ungebundenes Perindoprilat. Die Plasmaproteinbindung von Perindoprilat beträgt 20 %, prinzipiell zum Angiotensin Conversion Enzym, aber ist konzentrationsabhängig.

Biotransformation

Perindopril ist ein Prodrug. 27 % der eingenommen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat.

Zusätzlich zu dem aktiven Perindoprilat, liefert Perindopril fünf Metaboliten, die inaktiv sind. Die höchste Plasmakonzentration von Perindoprilat wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Elimination

Perindoprilat wird über den Harn ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt 17 Stunden, so dass ein Steady State innerhalb von 4 Tagen erreicht wird.

Linearität/Nicht-Linearität

Eine lineare Beziehung zwischen der Perindopril-Dosis und dem Plasmaspiegel konnte gezeigt werden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder renaler Insuffizienz verlangsamt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung bei renaler Insuffizienz ist, abhängig vom dem Grad der Insuffizienz (Kreatinin Clearance), erwünscht.

Im Fall einer Dialyse

Die Dialyseclearance von Perindopril beträgt 70 ml/min.

Zirrhose

Bei Zirrhosepatienten ist die Perindopril-Kinetik verändert: die Leberclearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Dennoch geht die gebildete Perindoprilatmenge nicht zurück, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Für Indapamid:

Absorption

Indapamid wird schnell und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert.

Die maximale Plasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe erreicht.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt 79 %.

Biotransformation und Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Akkumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70 % der Dosis) und über die Faeces (22 %) in Form inaktiver Metaboliten.

Spezielle Populationen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter unverändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität von BI PRETERAX ARGININ 5 mg/1,25 mg ist etwas höher als die der Einzelbestandteile. Die Nierenveränderungen scheinen bei der Ratte nicht potenziert zu sein. Gegenüber Perindopril zeigt die Kombination jedoch eine gastrointestinale Toxizität beim Hund und erhöhte maternotoxische Wirkungen bei der Ratte.

Diese unerwünschten Wirkungen treten jedoch erst bei Dosierungen auf, die weit über den zur Therapie angewendeten Dosen liegen.

Präklinische Untersuchungen getrennt für Perindopril und Indapamid durchgeführt, zeigten kein genotoxisches oder karzinogenes Potential. Toxikologische Reproduktionsstudien zeigten keine Embryotoxizität oder Teratogenizität und die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern:

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (E470B)

Maltodextrin

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Filmüberzug:

Glycerol (E422)

Hypromellose (E464)

Macrogol 6000

Magnesiumstearat (E470B)

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

14, 20, 28, 30 oder 50 Tabletten in einem weißen Behältnis aus Polypropylen, ausgestattet mit einem weichen Polyethylenregulierer und einem weichen lichtundurchlässigen weißen Polyethylenstopper, der ein weißes Trockengel enthält.

Packungsgrößen: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 oder 1 x 50 Tabletten

2 x 28, 2 x 30 oder 2 x 50 Tabletten 3 x 30 Tabletten

10 x 50 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

SERVIER AUSTRIA GmbH

Mariahilfer Straße 20/7

1070 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

1-26836

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.01.2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24.10.2011

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2022

VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.