Azithromycin Sandoz 500 mg - Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azithromycin Sandoz 500 mg – Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält: 500 mg Azithromycin (als Dihydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 6,16 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße bis cremeweiße, längliche Filmtablette, mit ca. 18,7 mm Länge, 8,7 mm Breite und 6,45 mm Dicke, tiefe Bruchlinie auf einer Seite und Bruchlinie auf der anderen.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Azithromycin Sandoz kann für die Behandlung der folgenden Erkrankungen angewendet werden, wenn diese durch Azithromycin-empfindliche Mikroorganismen verursacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

– akute bakterielle Sinusitis (entsprechend diagnostiziert)

– akute bakterielle Otitis media (entsprechend diagnostiziert)

– Pharyngitis, Tonsillitis

– akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (entsprechend diagnostiziert)

– leichte bis mittelschwere, ambulant erworbene Pneumonie

– Infektionen der Haut und Weichteilgewebe

– unkomplizierte, durch Chlamydia-trachomatis verursachte Urethritis und Zervizitis

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakteriell wirksamer Substanzen sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene

Bei unkomplizierter, durch Chlamydia trachomatis verursachter Urethritis und Zervizitis beträgt die Dosierung 1000 mg als orale Einmaldosis.

Bei allen anderen Anwendungsgebieten beträgt die Dosis 1500 mg, wobei an 3 Tagen hintereinander 500 mg pro Tag eingenommen werden. Alternativ kann dieselbe Gesamtdosis (1500 mg) auch über 5 Tage verteilt eingenommen werden, wobei am ersten Tag 500 mg und am zweiten bis fünften Tag jeweils 250 mg eingenommen werden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten kann dieselbe Dosierung wie für Erwachsene angewendet werden. Da es bei älteren Patienten verstärkt zu Proarrhythmien kommen kann, ist aufgrund des Risikos einer sich entwickelnden kardialen Arrhythmie und Torsades de pointes, erhöhte Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Azithromycin Sandoz Tabletten sind nur an Kinder mit einem Körpergewicht über 45 kg zu verabreichen, bei denen die normale Dosis wie bei Erwachsenen angewendet werden sollte. Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 45 kg können andere Darreichungsformen von Azithromycin, z.B. Suspensionen, angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10–80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Azithromycin Sandoz ist als tägliche Einzeldosis einzunehmen. Die Tabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolidantibiotika, Lactose oder einen der in Abschnitt 6.1. aufgelisteten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichke­it

Wie für Erythromycin und andere Makrolide wurden seltene schwerwiegende allergische Reaktionen, u.a. angioneurotisches Ödem und Anaphylaxie (selten mit Todesfolge), dermatologische Reaktionen einschließlich akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN, selten mit Todesfolge) und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), berichtet. Einige dieser Reaktionen unter Azithromycin führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längerfristige Beobachtung und Behandlung.

Hepatotoxizität

Bei Auftreten einer allergischen Reaktion sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Mediziner sollten sich bewusst sein, dass es bei Absetzen der symptomatischen Behandlung zu einem Wiederauftreten der allergischen Symptomatik kommen kann.

Da Azithromycin hauptsächlich über die Leber ausgeschieden wird, sollte Azithromycin nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit signifikanter Lebererkrankung angewendet werden. Es wurde von Fällen von schwerer Hepatitis bis hin zu lebensbedrohlichem Leberversagen im Zusammenhang mit Azithromycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Einige Patienten hatten möglicherweise bereits vorher vorhandene Lebererkrankungen oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein.

In Fällen in denen Anzeichen und Symptome einer Leberfunktion­sstörung auftreten, wie eine schnell verlaufende Asthenie mit Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, verstärkte Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie sollten sofort Leberfunktionstests und Untersuchungen der Leber durchgeführt werden. Beim Auftreten von Leberfunktion­sstörungen sollte die Einnahme von Azithromycin beendet werden.

Über abnormale Leberfunktion, Hepatitis, cholestatischen Ikterus, Lebernekrose und Leberversagen wurde berichtet, von denen einige zum Tod führten. Azithromycin ist sofort abzusetzen, wenn Anzeichen und Symptome einer Hepatitis auftreten.

Infantile hypertrophe Pylorusstenose (IHPS)

Nach Verabreichung von Azithromycin an Neugeborene (Behandlung bis 42 Tage nach der Geburt) wurde über Fälle von infantiler hypertropher Pylorusstenose (IHPS) berichtet.

Eltern und Betreuungspersonen müssen angewiesen werden, einen Arzt zu informieren, falls Erbrechen oder Irritationen beim Füttern auftreten.

Pseudomembranöse Kolitis

Nach Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet. Daher ist bei Patienten, die nach Beginn der Behandlung mit Azithromycin Durchfall bekommen, an diese Diagnose zu denken.

Ergotamin Derivate

Patienten die Ergotamin-Derivate erhielten, zeigten bei gleichzeitiger Anwendung von einigen Makrolid-Antibiotika, eine beschleunigte Entwicklung von Ergotismus. Es liegen keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen von Ergotamin-Derivaten und Azithromycin vor. Aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus sollten Azithromycin und Ergot-Derivate nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kreuzresistenz

Kreuzresistenz besteht zwischen Azithromycin und anderen Makroliden (Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin), Lincosamiden und Streptogramin B (MLSB-Phänotyp). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Arzneimittel aus derselben oder einer verwandten Gruppe von antibakteriellen Wirkstoffen wird nicht empfohlen.

Kardiovaskuläre Vorkommnisse

Unter der Behandlung mit Makroliden, einschließlich Azithromycin, wurde eine Verlängerung der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet, die ein Risiko für die Entwicklung von Herzrhythmusstörun­gen und einer Torsade de pointes darstellen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit bestehenden Proarrhythmien (besonders Frauen und ältere Patienten) sollte Azithromycin mit Vorsicht angewendet werden, da in folgenden Fällen das Risiko für die Entstehung ventrikulärer Arrhythmien (einschließlich Torsades de pointes) erhöht sein kann, was wiederum zu einem Herzstillstand führen kann:

– bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter QT-Verlängerung

– zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA (Quinidin und Procainamid) und Klasse III (Dofetilid, Amiodaron und Sotalol), Cisaprid und Terfenadin (siehe Abschnitt 4.5); antipsychotischen Arzneimitteln wie Pimozid; Antidepressiva wie Citalopram; und Fluorchinolone wie Moxifloxacin und Levofloxacin

– bei Patienten mit einer Elektrolytstörung, insbesondere mit Hypokaliämie und Hypomagnesiämie

– bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörun­gen oder schwerer Herzinsuffizienz

Epidemiologische Studien, die das Risiko von kardiovaskulären Nebenwirkungen durch Makrolide untersucht haben, zeigten sich äußerst variabel. In Beobachtungsstudien konnte ein seltenes, kurzfristiges Risiko von Arrhythmien, Myokardinfarkten und Herz-Kreislauf-Mortalität durch Makrolide wie Azithromycin beobachtet werden.

Die Ergebnisse dieser Studien sollten jedoch mit den Behandlungserfolgen von Azithromycin gut abgewogen werden.

Clostridium difficile assoziierte Durchfälle

Es wurde von Clostridium difficile assoziierter Diarrhoe (CDAD) im Zusammenhang mit nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen, inklusive Azithromycin, berichtet. Die Schwere reicht von leichter Diarrhoe bis hin zu fataler Kolitis. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Darmflora und führt zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile.

Clostridium difficile produziert die Toxine A und B, welche zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile verursachen erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen sehr beständig gegenüber antimikrobiellen Therapien sein können und eine Kolektomie notwendig sein kann. CDAD muss bei allen Patienten mit Diarrhoe nach Antibiotika-Behandlung in Erwägung gezogen werden. Eine sorgfältige Beachtung der Krankengeschichte ist notwendig, da von einem Auftreten von CDAD auch nach über 2 Monaten nach Gabe des antimikrobiellen Wirkstoffes berichtet wurde. Im Fall von CDAD sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Myasthenia gravis

Es wurde von einer Verschlechterung der Symptome einer Myasthenia gravis sowie der Entstehung eines Myasthenie-Syndroms bei Patienten, die eine Azithromycin-Therapie erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit für die Prävention oder Behandlung eines Mycobakterium Avium-Komplex (MAC) bei Kindern wurde nicht untersucht.

Vor der Verordnung von Azithromycin ist Folgendes zu beachten:

Schwere Infektionen

Azithromycin Filmtabletten sind nicht zur Behandlung schwerer Infektionen geeignet, bei denen schnell eine hohe Blutkonzentration des Antibiotikums erreicht werden muss.

Azithromycin ist in Regionen mit einer Prävalenz resistenter Isolate von 10% oder höher nicht das Mittel der ersten Wahl zur empirischen Behandlung von Infektionen (siehe Abschnitt 5.1).

In Regionen mit hoher Inzidenz einer Erythromycin-A-Resistenz muss unbedingt die Entwicklung des Empfindlichke­itsspektrums gegen Azithromycin und andere Antibiotika beachtet werden.

Wie für andere Makrolide wurden für Azithromycin in einigen europäischen Ländern hohe Resistenzraten von Streptococcus pneumoniae (> 30%) angegeben (siehe Abschnitt 5.1). Dies ist bei der Behandlung von durch Streptococcus pneumoniae verursachten Infektionen zu beachten.

Pharyngitis/T onsillitis

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung einer durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis und Tonsillitis. In diesem Fall und zur Prophylaxe von akutem rheumatischem Fieber ist Penicillin das Mittel der ersten Wahl.

Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer Sinusitis.

Akute Otitis media

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung einer akuten Otitis media.

Infektionen der Haut und der Weichteilgewebe

Der häufigste Auslöser einer Infektion der Weichteilgewebe, Staphylococcus aureus, ist häufig resistent gegen Azithromycin. Aus diesem Grund sollte eine Untersuchung auf Empfindlichkeit eine Voraussetzung für die Behandlung mit Azithromycin sein.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht zur Behandlung infizierter Brandwunden angezeigt.

Sexuell übertragbare Krankheiten

Bei sexuell übertragbaren Krankheiten ist eine Begleitinfektion durch T. pallidum auszuschließen.

Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen

Azithromycin sollte bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Superinfektion

Wie bei allen Antibiotika wird empfohlen, auf Zeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen, zu achten.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 10 ml/min) wurde eine Erhöhung der systemischen Exposition mit Azithromycin um 33 % beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Azithromycin Sandoz enthält Sojalecithin, das eine Quelle für Sojaprotein sein kann. Das Arzneimittel sollte deshalb von Patienten mit einer Allergie gegen Soja oder Erdnüsse wegen der Gefahr von Überempfindlichke­itsreaktionen nicht eingenommen werden.

Azithromycin Sandoz enthält Lactose und Natrium

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida

In einer pharmakokinetischen Studie zur Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Antazida und Azithromycin wurde kein Effekt auf die Gesamtbioverfügbar­keit festgestellt, obwohl die maximalen Serumspiegel von Azithromycin um ungefähr 24% niedriger waren. Bei Patienten, die beides, Azithromycin und Antazida erhalten, sollten diese Arzneimittel nicht gleichzeitig eingenommen werden, aber innerhalb eines zeitlichen Abstandes von ungefähr 2 Stunden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin Granulat für orale Suspension mit veränderter Wirkstofffrei­setzung mit einer 20 ml Einzeldosis Co-Magaldrox (Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid) hatte keinen Einfluss auf das Ausmaß der Azithromycin-Resorption.

Efavirenz

Die gleichzeitige Verabreichung einer 600 mg Einzeldosis Azithromycin mit 400 mg Efavirenz über sieben Tage zeigte keine klinisch-signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Die Gesamtexposition und die Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol nicht verändert, es wurde jedoch eine klinisch nicht signifikante Abnahme der Cmax (18%) von Azithromycin beobachtet.

Nelfinavir

Nach gleichzeitiger Gabe von Azithromycin (1200 mg) und Nelfinavir im Steady-State (750 mg dreimal täglich) kam es zu erhöhten Konzentrationen von Azithromycin. Es wurden jedoch keine klinisch signifikanten unerwünschten Wirkungen beobachtet, sodass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Rifabutin

Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin hatte keinen Einfluss auf die Serumkonzentra­tionen der beiden Arzneimittel.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azithromycin und Rifabutin wurde bei Probanden eine Neutropenie beobachtet. Während das Auftreten einer Neutropenie bei Anwendung von Rifabutin bekannt ist, ist ein Kausalzusammenhang bei der Kombination mit Azithromycin nicht belegt (siehe Abschnitt 4.8).

Terfenadin

Pharmakokinetische Studien zeigten keinen Hinweis auf eine Wechselwirkung zwischen Azithromycin und Terfenadin. In seltenen Fällen konnte jedoch die Möglichkeit einer Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen werden; es lag jedoch kein spezifischer Hinweis dafür vor, dass solch eine Wechselwirkung aufgetreten wäre.

Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Studie zur Untersuchung der Auswirkung einer Einzeldosis von Cimetidin, das 2 Stunden vor Azithromycin verabreicht wurde, auf die Pharmakokinetik von Azithromycin, wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik beobachtet.

Auswirkungen von Azithromycin auf andere Arzneimittel

Ergotaminderivate

Aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus sollten Azithromycin und Ergot-Derivate nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin und Colchicine (P-gp Substrate)

Die gleichzeitige Verabreichung von Makrolid-Antibiotika, einschließlich Azithromycin, mit P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin oder Colchicine, führte Berichten zufolge zu erhöhten Serum-Spiegeln des P-Glykoprotein-Substrats. Wenn Azithromycin und P-gp-Substrate wie Digoxin gleichzeitig verabreicht werden, sollte daher die Möglichkeit erhöhter Serumkonzentra­tionen des Substrats in Betracht gezogen werden.

Orale Antikoagulanzien vom Cumarintyp

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie beeinflusste Azithromycin die antikoagulante Wirkung einer Einzeldosis von 15 mg Warfarin bei gesunden Probanden nicht. Nach Markteinführung wurde von einer verstärkten Antikoagulation bei gleichzeitiger Einnahme von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarintyp berichtet. Obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt werden konnte, sollte in diesem Fall auf regelmäßige Kontrollen der Prothrombinzeit geachtet werden, wenn Azithromycin von Patienten eingenommen wird, die gleichzeitig orale Antikoagulantien vom Cumarintyp erhalten.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die eine tägliche orale Dosis von 500 mg Azithromycin für 3 Tage und anschließend eine einmalige orale Gabe von 10 mg/kg Ciclosporin erhielten, zeigte sich eine signifikante Erhöhung von Cmax und AUC0–5 für Ciclosporin. Somit sollte die gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel nur mit Vorsicht durchgeführt werden. Ist eine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel erforderlich, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Theophyllin

Pharmakokinetische Studien bei gesunden Probanden ließen keine Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und Theophyllin bei gleichzeitiger Anwendung beider Substanzen erkennen. Da Wechselwirkungen zwischen anderen Makroliden und Theophyllin angegeben wurden, ist auf Anzeichen für erhöhte Theophyllin-Spiegel zu achten.

Trimethoprim/Sul­famethoxazol

Die Verabreichung von Trimethoprim/Sul­famethoxazol (160 mg/800 mg) für 7 Tage zusammen mit Azithromycin 1200 mg am Tag 7 hatte keinen signifikanten Effekt auf die Maximalkonzen­trationen, die Gesamtexposition oder die Urinausscheidung von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Azithromycin-Serumkonzentra­tionen waren mit denen in anderen Studien vergleichbar.

Zidovudin

Die Einzelgabe von 1000 mg Azithromycin und die wiederholte Gabe von 600 mg oder 1200 mg Azithromycin hatten keinen Effekt auf die Plasmapharmako­kinetik oder die renale Ausscheidung von Zidovudin oder dessen Glucuronidmeta­boliten. Jedoch erhöhte die Verabreichung von Azithromycin in peripheren mononukleären Blutzellen die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, könnte aber für die Patienten günstig sein.

Azithromycin zeigt keine signifikante Wechselwirkung mit dem hepatischen Cytochrom P450. Es wird nicht angenommen, dass es den selben pharmakokinetischen Wechselwirkungen unterliegt wie Erythromycin und andere Makrolide. Hepatische Cytochrom P450 Induktion oder Inaktivierung über der Cytochrom-Metaboliten-Komplex tritt bei Azithromycin nicht auf.

Astemizol, Alfentanil

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol oder Alfentanil vor. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Azithromycin ist Vorsicht geboten, da bei gleichzeitiger Anwendung des Makrolidantibi­otikums Erythromycin eine Wirkungsverstärkung beschrieben wurde.

Atorvastatin

Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin (10 mg pro Tag) und Azithromycin (500 mg pro Tag) hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Atorvastatin (basierend auf einer Untersuchung der HMG CoA-Reduktase Inhibitoren).

Dennoch gibt es Berichte nach Markteinführung über Fälle einer Rhabdomyolyse bei Patienten, die Azithromycin gemeinsam mit Statinen erhielten.

Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie bei gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seinem aktiven Metaboliten festgestellt.

Cisaprid

Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP 3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, kann die gleichzeitige Verabreichung von Cisaprid eine Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Arrhythmien und eine Torsade de pointes hervorrufen.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden zeigte die gleichzeitige Gabe einer 5-Tages-Kur Azithromycin und 20 mg Cetirizin im Steady State keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen und keine signifikante Veränderung des QT-Intervalls.

Didanosin (Dideoxyinosin)

Die gleichzeitige Gabe von täglich 1200 mg Azithromycin und 400 mg Didanosin bei 6 HIV-positiven Probanden hatten anscheinend keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Didanosin im Vergleich zu Placebo.

Efavirenz

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz täglich über 7 Tage zeigte keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Indinavir

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keinen statistisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Indinavir bei Gabe von dreimal täglich 800 mg für 5 Tage.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkun­gsstudie an gesunden Probanden hatte Azithromycin keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam

Bei gesunden Probanden verursachte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin pro Tag über 3 Tage keine klinisch signifikante Veränderung in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis von 15 mg Midazolam.

Sildenafil

Bei normal gesunden männlichen Probanden, zeigte sich kein Hinweis auf eine Wirkung von Azithromycin (500 mg täglich für 3 Tage) auf die AUC und Cmax von Sildenafil und dessen Hauptmetaboliten.

Triazolam

Bei 14 gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Gabe von 500 mg Azithromycin am 1. Tag und 250 mg am 2. Tag mit 0,125 mg Triazolam am 2. Tag keine signifikante Wirkung auf eine der pharmakokinetischen Variablen von Triazolam im Vergleich zu einem Placebo.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern

Azithromycin darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien für die Verwendung von Azithromycin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionsto­xizität haben eine Plazentagängigkeit gezeigt, aber es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit von Azithromycin wurde im Hinblick auf die Anwendung des Wirkstoffs während der Schwangerschaft nicht bestätigt. Deshalb sollte Azithromycin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen größer ist als das Risiko.

Stillzeit

Azithromycin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund der langen Halbwertszeit ist eine Anreicherung in der Milch möglich. Aus der veröffentlichten Literatur verfügbare Informationen weisen darauf hin, dass dies bei kurzfristiger Anwendung nicht zu klinisch relevanten Mengen in der Milch führt. Bei gestillten Kindern wurden durch Azithromycin keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.

Es ist abzuwägen, ob das Stillen abgebrochen wird oder ob die Behandlung mit Azithromycin abgebrochen bzw. begonnen wird oder nicht, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Frau zu berücksichtigen sin­d.

Fertilität

In an Ratten durchgeführten Fertilitätsstudien wurden nach der Verabreichung von Azithromycin eine verminderte Schwangerschaf­tsrate festgestellt. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Hinweise, dass Azithromycin Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Sehstörungen können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei einigen Patienten beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

In der unten angeführten Tabelle sind die Nebenwirkungen aus der klinischen Erfahrung und nach Markteinführung nach den Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Nebenwirkungen, die durch Erfahrungen nach Markteinführung erkannt wurden, sind kursiv vermerkt.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt.

Die möglichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Azithromycin basierend auf den Erfahrungen während der klinischen Studien und nach Markteinführung:

Nebenwirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Prophylaxe und Behandlung einer Erkrankung des Mycobakterium-Avium-Komplex stehen, basierend auf der Erfahrung aus klinischen Studien und Überwachung nach Markteinführung. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich entweder in ihrer Art oder Häufigkeit von denen, die im Zusammenhang mit Formulierungen mit sofortiger oder veränderter Wirkstofffrei­setzung berichtet wurden:

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die Nebenwirkungen nach höheren als den empfohlenen Dosen waren ähnlich wie bei normaler Dosierung.

Symptome

Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Makrolid-Antibiotika sind reversibler Hörverlust, schwere Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sind, falls erforderlich, die Verabreichung von Aktivkohle, eine allgemeine symptomatische Behandlung und eine Unterstützung der Vitalfunktion indiziert

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibakterielle Wirkstoffe zur systemischen Anwendung, Makrolide, Azithromycin.

ATC-Code J01FA10

Wirkungsmecha­nismus

Azithromycin gehört zu den Azaliden, einer Unterklasse der Makrolidantibi­otika. Durch Bindung an die 50S-Untereinheit der Ribosomen verhindert Azithromycin die Translokation von Peptidketten von einer Seite des Ribosoms auf die andere. Dadurch wird die RNA-abhängige Proteinsynthese empfindlicher Erreger blockiert.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Der wichtigste PK/PD-Parameter für Azithromycin ist der Quotient AUC/MHK, der am besten mit der Wirksamkeit von Azithromycin korreliert.

Basierend auf Studien durchgeführt mit Kindern, wird die Behandlung von Malaria mit Azithromycin nicht empfohlen, weder als Monotherapie, noch in Kombination mit Chloroquin oder Aremisinin-haltigen Arzneimitteln, da eine Überlegenheit gegenüber Anti-Malaria Medikation zur Behandlung von unkomplizierter Malaria nicht etabliert wurde.

Resistenzmecha­nismus

Eine Resistenz gegen Azithromycin kann inhärent oder erworben sein. Es gibt drei Hauptmechanismen für eine bakterielle Resistenz: Veränderung der Zielstruktur, Veränderung des Antibiotikatran­sports und Modifizierung des Antibiotikums.

Eine vollständige Kreuzresistenz besteht zwischen Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden für Streptococcus pneumoniae , beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus faecalis und Staphylococcus aureus , einschließlich Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA).

Grenzwerte

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

1) Erythromycin kann verwendet werden, um die Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin zu bestimmen

2) Klinische Beweise für die Wirksamkeit von Makroliden bei Infektionen der Atemwege mit H. influenzae sind aufgrund der hohen Spontanheilun­gsraten widersprüchlich. Sollte es notwendig sein, ein Makrolid gegen diese Art zu testen, sollten die epidemiologischen Grenzwerte (ECOFFs) verwendet werden, um Stämme mit erworbener Resistenz nachzuweisen. Der ECOFF für Azithromycin beträgt 4 mg/l.

3) Azithromycin wird immer in Verbindung mit einem anderen wirksamen Mittel angewendet. Zu Testzwecken mit dem Ziel, erworbene Resistenzmecha­nismen nachzuweisen, beträgt der ECOFF 1 mg/l.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für einzelne Spezies geographisch und zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Nötigenfalls sollte der Rat von Experten eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz den Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionstypen fraglich erscheinen lässt.

Erreger, bei denen eine Resistenz problematisch sein könnte: Die Prävalenz einer Resistenz liegt in mindestens einem Land der Europäischen Union bei 10% oder darüber.

Empfindlichke­itstabelle

| Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_________­________________________­______________

Haemophilus influenzae*

Moraxella catarrhalis* _____________­________________________­________________________­________

Andere Mikroorganismen_________­________________________­________________________­___

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycobacterium avium

Mycoplasma pneumonia* _____________­________________________­________________

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem sein können_______­__________

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_________­________________________­______________

Staphylococcus aureus*

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes* _____________­________________________­____________________

Andere Mikroorganismen_________­________________________­________________________­___

Ureaplasma urealyticum _____________­________________________­_____________________

Inhärent resistente Mikroorganismen _____________­________________________­___________

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_________­________________________­______________

Staphylococcus aureus - Methicillin resistente und Erythromycin resistente Stämme

Streptococcus pneumoniae - Penicillin resistente Stämme _____________­_________________

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_________­________________________­______________

Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella spp. _____________­________________________­________________________­_____________________

Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen_________­________________________­___________

Bacteroides fragilis Gruppe

* Die klinische Wirksamkeit ist durch empfindliche Isolate für die zugelassenen Anwendungsgebiete nachgewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung beträgt die Bioverfügbarkeit von Azithromycin etwa 37 %. Die Maximalkonzen­trationen im Plasma werden nach 2 – 3 Stunden erreicht (Cmax betrug nach einer oralen Einzeldosis von 500 mg etwa 0,4 mg/l).

Verteilung

In pharmakokinetischen Studien wurden im Gewebe deutlich höhere Azithromycin-Spiegel als im Plasma festgestellt (bis zum 50-fachen der im Plasma gemessenen Maximalkonzen­tration). Dies weist auf eine hohe Gewebebindung des Wirkstoffs hin (Verteilungsvolumen im Steady-state etwa 31 l/kg). Die Konzentrationen in Zielgeweben wie Lunge, Tonsillen und Prostata liegen nach einer Einzeldosis von 500 mg über der MHK90 der möglichen Erreger.

In experimentellen In-vitro und In-vivo- Studien reichert sich Azithromycin in den Phagozyten an; die Freisetzung wird durch aktive Phagozytose stimuliert. In Tierstudien trug dieser Prozess offenbar zur Anreicherung von Azithromycin im Gewebe bei.

Die Proteinbindung von Azithromycin im Serum variiert je nach Serumkonzentration von 50% bei einer Konzentration von 0,05 mg/l bis 12% bei einer Konzentration von 0,5 mg/l.

Ausscheidung

Die terminale Plasma-Eliminationshal­bwertszeit entspricht der Eliminationshal­bwertszeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Etwa 12% einer intravenösen Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert im Urin ausgeschieden, der größte Teil in den ersten 24 Stunden. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über biliäre Ausscheidung von Azithromycin in überwiegend unveränderter Form.

Die identifizierten Metaboliten (durch N- und O-Demethylierung, Hydroxylierung der Desosamin und Aglycon-Ringe sowie durch Spaltung des Cladinose-Konjugats gebildet) sind mikrobiologisch inaktiv.

Nach 5-tägiger Behandlung wurden bei älteren Probanden (> 65 Jahre) etwas höhere (29%) AUC-Werte festgestellt als bei jüngeren Probanden (< 45 Jahre). Da diese Unterschiede jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet werden, wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Niereninsuffi­zienz

Nach einer oralen Einzeldosis von 1 g Azithromycin stiegen die mittlere Cmax und AUC0–120 im Vergleich zu Nierengesunden (GFR > 80 ml/min) bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10–80 ml/min) um 5,1% bzw. 4,2% an. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die mittlere Cmax und AUC0–120 um 61% bzw. 33% höher als bei Nierengesunden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion gibt es keine Hinweise auf eine deutliche Änderung der Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin im Vergleich zu Lebergesunden. Bei diesen Patienten steigt die Urinausscheidung von Azithromycin offenbar an, möglicherweise um die geringere hepatische Clearance zu kompensieren.

Ältere Patienten

Bei älteren Männern war die Pharmakokinetik von Azithromycin ähnlich wie bei jungen Erwachsenen. Bei älteren Frauen wurden dagegen höhere Maximalkonzen­trationen festgestellt (um 30–50% höher), ohne dass jedoch eine signifikante Kumulation auftrat.

Säuglinge, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik nach Einnahme von Kapseln, Granulat oder Suspension wurde bei Kindern im Alter von 4 Monaten bis 15 Jahren untersucht. Bei einer Dosis von 10 mg/kg am 1.Tag, gefolgt von 5 mg/kg am 2. –5. Tag, bei Kindern im Alter von 0,6–5 Jahren sowie nach 3-tägiger Gabe bei Kindern im Alter von 6–15 Jahren liegt die erreichte Cmax mit 224 ug/l bzw. 383 ug/l geringfügig unter den Werten von Erwachsenen. Die bei den älteren Kindern gemessene Halbwertszeit von 36 Stunden lag in dem für Erwachsene erwarteten Bereich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien mit hohen Dosierungen verursachte Azithromycin bei Wirkstoffkonzen­trationen, die 40-fach über den in der klinischen Praxis erwarteten liegen, eine reversible Phospholipidose, im Allgemeinen ohne erkennbare toxikologische Folgewirkungen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass dies für die normale Anwendung von Azithromycin beim Menschen von Bedeutung ist.

Kanzerogenes Potential

Langzeitstudien an Tieren zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.

Mutagenes Potential

Azithromycin zeigte in Standardlabortests kein mutagenes Potential.: Maus-Lymphom-Test, klastogener humaner Lymphozyten-Test und klastogener Maus-Knochenmark-Test.

Reproduktionsto­xizität

In Tierstudien zur Embryotoxizität bei Mäusen und Ratten wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führte Azithromycin in Dosierungen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag zu leichten Verzögerungen der Ossifikation bei den Feten und der Gewichtszunahme bei den Muttertieren. In peri-/postnatalen Studien bei Ratten wurden nach Behandlung mit 50 mg/kg/Tag Azithromycin und mehr leichte Entwicklungsver­zögerungen festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei

Natriumdodecyl­sulfat

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in PVC/PVDC/Aluminium-Blistern in einem Umkarton verpackt.

Packungsgrößen: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 und 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–26352

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.04.2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25.01.2010

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2021

Mehr Informationen über das Medikament Azithromycin Sandoz 500 mg - Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-26352
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich