Atorvastatin Genericon 80 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Atorvastatin Genericon 80 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 80 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten.

Weiße, ovale, bikonvexe, 10 × 19 mm Filmtabletten mit der Prägung “80“ auf der einen und “A“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholeste­rinämie

Die Anwendung von Atorvastatin Genericon 80 mg Filmtabletten ist zusätzlich zu einer Diät angezeigt zur Senkung erhöhter Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apolipoprotein B- und Triglyzeridspiegel bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit primärer Hypercholeste­rinämie, einschließlich familiärer Hypercholeste­rinämie (heterozygote Variante) oder kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie (entsprechend Typ IIa und IIb nach Fredrickson), wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

Atorvastatin Genericon 80 mg Filmtabletten sind auch zur Senkung von Gesamt- und LDL-Cholesterin bei Erwachsenen mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie angezeigt -zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Behandlungsmöglichke­iten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

Zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten, deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird, zusätzlich zur Behandlung weiterer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Der Patient ist vor der Anwendung von Atorvastatin Genericon 80 mg auf eine übliche Diät zur Senkung von Cholesterin einzustellen und diese Diät ist während der Behandlung mit Atorvastatin Genericon fortzusetzen.

Die Dosierung erfolgt individuell entsprechend des Ausgangs-LDL-Cholesterinwerts, des Zieles der Therapie sowie des Ansprechens des Patienten.

Die übliche Anfangsdosierung beträgt 10 mg Atorvastatin einmal täglich. Die Dosierung ist in

Intervallen von 4 Wochen oder mehr anzupassen. Die maximale Dosierung beträgt einmal täglich 80 mg.

Primäre Hypercholeste­rinämie und kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie

In der Mehrzahl der Fälle sprechen die Patienten auf einmal täglich 10 mg Atorvastatin Genericon ausreichend gut an. Der therapeutische Erfolg zeigt sich innerhalb von 2 Wochen, und der maximale therapeutische Effekt wird in der Regel nach 4 Wochen erreicht. Die Wirkung bleibt unter Dauertherapie erhalten.

Heterozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

Die Anfangsdosis beträgt 10 mg Atorvastatin Genericon täglich. Anpassungen der Dosierung sind individuell in Abständen von 4 Wochen bis zu einer Dosierung von täglich 40 mg durchzuführen. Danach kann entweder die Dosierung bis auf maximal 80 mg täglich erhöht werden, oder einmal täglich 40 mg Atorvastatin mit einem gallensäurebin­denden Ionenaustauscher­harz kombiniert werden.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

Es liegen nur begrenzt Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie beträgt die Dosierung 10 bis 80 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin soll bei diesen Patienten als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Behandlungsmöglichke­iten (z.B. LDL-Apherese) angewendet werden oder wenn diese Behandlungsmöglichke­iten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

In den Studien zur Primärprävention betrug die Dosis 10 mg pro Tag. Um einen LDL-Cholesterinspiegel entsprechend den aktuellen Leitlinien zu erreichen, kann eine höhere Dosis notwendig sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Atorvastatin Genericon ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Atorvastatin Genericon ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Wirksamkeit und Verträglichkeit in den empfohlenen Dosierungen sind bei Patienten über 70 Jahre vergleichbar mit der Gesamtpopulation.

Kinder und Jugendliche

Hypercholeste­rinämie

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung einer Hyperlipidämie bei Kindern durchgeführt werden, und die Patienten sind zur Kontrolle des Therapiefortschrit­ts regelmäßig nachzuuntersuchen.

Bei Patienten ab 10 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg Atorvastatin pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Die Dosis kann je nach Ansprechen und Verträglichkeit auf bis zu 80 mg täglich erhöht werden. Die Dosen sind individuell anhand des empfohlenen Therapieziels einzustellen. Dosisanpassungen haben in Zeitabständen von 4 Wochen oder mehr zu erfolgen. Die Dosistitration auf 80 mg wird durch Studiendaten bei Erwachsenen und beschränkten klinischen Daten aus Studien an Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie unterstützt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Es liegen nur beschränkte Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei Kindern im Alter von 6 bis 10 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie aus offenen klinischen Studien vor.

Atorvastatin ist nicht zur Behandlung von Patienten unter 10 Jahren indiziert. Die aktuell verfügbaren Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, es können aber keine Empfehlungen zur Dosierung gegeben werden.

Andere pharmazeutische Formen/Stärken können für diese Patientenpopulation besser geeignet sein.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, welche die Virostatika Elbasvir/Grazo­previr zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion oder Letermovir zur Prophylaxe einer CMV-Infektion gemeinsam mit Atorvastatin einnehmen, ist eine Atorvastatin-Dosis von 20 mg/Tag nicht zu überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Anwendung von Atorvastatin wird bei Patienten, die Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin einnehmen, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Art der Anwendung

Atorvastatin Genericon ist zur oralen Einnahme bestimmt. Die jeweilige Tagesdosis an Atorvastatin wird auf einmal verabreicht. Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Atorvastatin Genericon 80 mg Filmtabletten sind kontraindiziert bei Patienten

– mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das 3fache des oberen Normwerts

– in der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeignete Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6)

– die mit den Virostatika Glecaprevir/Pi­brentasvir zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion behandelt werden

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests sind vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen durchzuführen. Bei Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten, sind Leberfunktionstests durchzuführen. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenan­stieg entwickelt, sind bis zum Abklingen des Befunds zu beobachten. Falls die Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 3fache des oberen Normwerts fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin Genericon (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung aus der Vorgeschichte bekannt ist, ist Atorvastatin Genericon mit Vorsicht anzuwenden.

Prävention von Schlaganfällen durch aggressive Cholesterinsenkung (SPARCL)

In einer Post-hoc-Analyse für verschiedene Formen von Schlaganfällen bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit und die vor kurzem einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) gehabt hatten, zeigte sich bei Patienten mit einer Therapie mit 80 mg Atorvastatin eine höhere Inzidenz von hämorrhagischem Schlaganfall als unter Placebo. Dieses erhöhte Risiko wurde vor allem bei Patienten mit vorhergehendem hämorrhagischem Schlaganfall oder Lakunarinfarkt vor Eintritt in die Studie beobachtet. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Schlaganfall oder Lakunarinfarkt ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis der 80-mg-Dosierung von Atorvastatin unsicher, und das potenzielle Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist vor Einleitung der Therapie sorgfältig zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann auch Atorvastatin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Creatinkinase(CK)-Spiegel (> 10fache des oberen Normwerts), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisier­t ist.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Creatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Vor Behandlungsbeginn

Atorvastatin ist mit Vorsicht bei Patienten zu verschreiben, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten von Rhabdomyolysen vorliegen. Messungen der Creatinkinase-Aktivität sind vor Beginn einer Statintherapie bei Vorliegen der folgenden Risikofaktoren bzw. Erkrankungen vorzunehmen:

– Beeinträchtigung der Nierenfunktion

– Hypothyreose

– Erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese

– Muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrats in der Anamnese

– Lebererkrankungen in der Vorgeschichte und/oder erheblicher Alkoholkonsum

– Ältere Patienten (> 70 Jahre): Bei diesen ist die Notwendigkeit einer solchen Messung zu erwägen, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen

– Situationen, in denen eine Erhöhung der Plasmaspiegel auftreten kann, wie etwa Interaktionen (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle Populationen einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2).

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und es hat eine klinische Überwachung zu erfolgen.

Wenn die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5fache des oberen Normwerts) erhöht sind, darf eine Therapie nicht begonnen werden.

Creatinkinase-Bestimmung

Die Creatinkinase (CK) ist nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CK-Anstieges zu messen, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5fache des oberen Normwerts), sind zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchzuführen.

Während der Behandlung

– Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Krämpfe oder Schwäche der Skelettmuskeln umgehend zu berichten, speziell, wenn diese mit allgemeinem Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

– Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Atorvastatin auftreten, ist die CK-Aktivität zu messen. Wenn diese wesentlich (> 5fache des oberen Normwerts) erhöht ist, ist die Therapie abzubrechen.

– Bei anhaltenden und starken Muskelbeschwerden ist auch dann ein Abbruch der Therapie in Erwägung zu ziehen, wenn die CK-Werte nicht wesentlich erhöht sind (< 5fache des oberen Normwerts).

– Sind die Symptome abgeklungen und die CK-Werte auf ein normales Niveau gesunken, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Atorvastatin oder einem anderen Statin in der niedrigsten Dosierung und mit engmaschiger Überwachung erwogen werden.

– Die Therapie mit Atorvastatin muss abgebrochen werden, falls klinisch signifikante CK-Konzentrationen im Serum auftreten (>10fache des oberen Normwerts) oder wenn eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Begleittherapie mit anderen Arzneimitteln

Die Gefahr für eine Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die den Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen könnten, wie etwa starken Hemmern von CYP3A4 oder Transportproteinen (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Letermovir und HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ri­tonavir etc.). Das Risiko für eine Myopathie kann auch bei gleichzeitiger Anwendung mit Gemfibrozil und anderen Fibraten, Virostatika zur Behandlung von Hepatitis C (HCV) (Boceprevir, Telaprevir, Elbasvir/Grazo­previr, Ledipasvir/So­fosbuvir), Erythromycin, Niacin oder Ezetimib, erhöht sein. Nach Möglichkeit sind anstelle dieser Arzneimittel andere Therapien (ohne Wechselwirkungen) in Erwägung zu ziehen.

In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin erforderlich ist, sind die Nutzen und Risiken einer solchen Behandlung sorgfältig zu berücksichtigen. Wenn Patienten Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin empfohlen. Zusätzlich ist im Falle einer gemeinsamen Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern eine niedrigere Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung zu ziehen, und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Atorvastatin darf nicht gemeinsam mit systemischen Darreichungsformen von Fusidinsäure oder innerhalb von sieben Tagen nach dem Absetzen einer Behandlung mit Fusidinsäure verabreicht werden. Bei Patienten, bei denen eine Anwendung von systemischer Fusidinsäure von entscheidender Bedeutung ist, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen.

Es gibt einige Berichte über Rhabdomyolyse (darunter Fälle mit tödlichem Verlauf) bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine gemeinsam verabreicht erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sind anzuhalten, eine sofortige ärztliche Beratung einzuholen, falls sie bei sich Symptome von Muskelschwäche, Muskelschmerzen oder Muskelempfindlichke­it feststellen.

Mit der Statintherapie kann sieben Tage nach der letzten Dosis von Fusidinsäure wieder begonnen werden.

In Ausnahmefällen, in denen eine längerfristige Anwendung von systemischer Fusidinsäure erforderlich ist, wie etwa bei der Behandlung schwerer Infektionen, ist die Notwendigkeit einer gemeinsamen Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure auf individueller Basis abzuwägen, und diese muss unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.

Kinder und Jugendliche

In einer 3-jährigen Studie wurde anhand von Bewertungen der Gesamtreife und -entwicklung, einer Bewertung des Tanner-Stadiums und der Messung von Größe und Körpergewicht kein klinisch relevanter Effekt auf das Wachstum und die Geschlechtsreifung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Interstitielle Lungenkrankheit

Mit einigen Statinen wurde über vereinzelte Fälle von interstitieller Lungenkrankheit berichtet, vor allem bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Manifestationen können Dyspnoe, nicht produktiven Husten und allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) zählen. Falls bei einem Patienten eine interstitielle Lungenkrankheit vermutet wird, ist die Statintherapie abzusetzen.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise, dass Statine als Arzneimittelklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen können und bei bestimmten Patienten, die ein erhöhtes Diabetesrisiko haben, zu einem Blutzuckeranstieg führen können, der eine entsprechende Therapie erforderlich macht. Dieses Risiko wird jedoch durch Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine ausgeglichen und soll keinen Grund für einen Abbruch der Statintherapie darstellen. Gefährdete Patienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l; BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sind entsprechend den nationalen Leitlinien sowohl klinisch als auch biochemisch zu überwachen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung von Begleitmedikationen auf Atorvastatin

Atorvastatin wird durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat von MDR1 (multi-drug resistance protein 1) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2).

Eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A4 oder Transportproteinen sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin und zu einem erhöhten Risiko für eine Myopathie führen. Dieses Risiko könnte auch bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin mit anderen Arzneimitteln, die eine Myopathie induzieren können, wie etwa Fibrate und Ezetimib, erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hemmstoffe des Cytochrom P 450 Isoenzyms 3A4

Es hat sich gezeigt, dass starke CYP3A4-Hemmer die Konzentrationen von Atorvastatin deutlich erhöhen (siehe Tabelle 1 und die nachfolgenden Erläuterungen). Soweit möglich ist eine Begleittherapie mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, einigen Virostatika zur Behandlung von HCV [z. B. Elbasvir/Grazo­previr] und bestimmten HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.) zu vermeiden. In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, ist eine niedrigere Initial- und Maximaldosis zu erwägen und es wird eine entsprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).

Mäßige CYP3A4-Hemmer (z.B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentration von Atorvastatin ebenfalls erhöhen (siehe Tabelle 1). Für die Anwendung von Erythromycin in Kombination mit Statinen wurde ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet. Wechselwirkun­gsstudien zur Untersuchung der Wirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin wurden nicht durchgeführt. Sowohl Amiodaron als auch Verapamil hemmen bekanntermaßen die Aktivität von CYP3A4 und eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin könnte zu einer erhöhten Exposition mit Atorvastatin führen. Daher ist eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin in Erwägung zu ziehen, und es wird bei gleichzeitiger Anwendung von mäßigen CYP3A4-Hemmern eine entsprechende klinische Überwachung des Patienten empfohlen. Eine entsprechende klinische Kontrolle wird nach Einleitung der Therapie oder nach Anpassungen der Dosis eines solchen Hemmers empfohlen.

CYP3A4-Induktoren

Die gemeinsame Anwendung von Atorvastatin mit Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (z.B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu verschieden stark ausgeprägten Verminderungen der Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Wechselwirkun­gsmechanismus von Rifampicin (Cytochrom P450 3A4 Induktion und Hemmung des hepatozytären Aufnahmetranspor­tproteins OATP1B1) wird eine zeitgleiche gemeinsame Anwendung von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine spätere Einnahme von Atorvastatin nach der Verabreichung von Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin in Verbindung gebracht wurde. Die Wirkung von Rifampicin auf die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist jedoch nicht bekannt, und falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, sind die Patienten sorgfältig auf die Wirksamkeit der Behandlung zu überwachen.

Hemmstoffe von Transportern

Hemmstoffe von Transportproteinen können die systemische Exposition mit Atorvastatin erhöhen. Ciclosporin und Letermovir sind beide Inhibitoren von Transportern, die an der Verfügbarkeit von Atorvastatin beteiligt sind, z.B. OATP1B1/1B3, P-gp und BCRP, welche zu einer systemischen Exposition von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 1). Die Wirkung einer Hemmung von hepatischen Aufnahmetranspor­tproteinen auf die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist nicht bekannt. Falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Die Anwendung von Atorvastatin wird bei Patienten, die Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin einnehmen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Gemfibrozil/Fi­brate

Die Anwendung von Fibraten ist gelegentlich mit muskelbezogenen Ereignissen, einschließlich Rhabdomyolyse verbunden. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten und Atorvastatin kann das Risiko für das Auftreten solcher Ereignisse erhöht sein. Falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, ist die niedrigste Dosis von Atorvastatin, mit der das Behandlungsziel erreicht werden kann, einzusetzen und die Patienten sind entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Ezetimib

Die Anwendung von Ezetimib alleine kann mit muskelbezogenen Ereignissen, einschließlich Rhabdomyolyse verbunden sein. Daher kann das Risiko für solche Ereignisse bei gemeinsamer Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin erhöht sein. Eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

Colestipol

Die Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol zusammen mit Atorvastatin erniedrigt (Verhältnis der Atorvastatin-Konzentration: 0,74). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol größer als bei Gabe der jeweiligen Arzneimittel alleine.

Fusidinsäure

Das Risiko für eine Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann sich durch die Anwendung systemischer Fusidinsäure gemeinsam mit Statinen erhöhen.

Der Wirkmechanismus dieser Wechselwirkung (pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit nicht bekannt. Es gibt Berichte über Rhabdomyolyse (darunter einige Fälle mit tödlichem Ausgang) bei Patienten, die diese Kombination verabreicht erhielten.

Falls eine Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, ist die Behandlung mit Atorvastatin für die gesamte Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Colchicin

Es wurden zwar keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Colchicin durchgeführt, es gibt aber Meldungen zu Fällen von Myopathie bei gleichzeitiger Verabreichung von Atorvastatin und Colchicin. Atorvastatin ist nur mit Vorsicht zusammen mit Colchicin zu verschreiben.

Wirkung von Atorvastatin auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Digoxin

Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Einnahme von 10 mg Atorvastatin und Digoxin erhöhten sich die Plasmakonzentra­tionen von Digoxin im Steady state geringfügig. Patienten, die gleichzeitig Digoxin einnehmen, sind deshalb entsprechend zu überwachen.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Norethisteron und Ethinylestradiol.

Warfarin

In einer klinischen Studie mit Patienten, die eine Dauertherapie mit Warfarin erhielten, führte die gleichzeitige Einnahme von 80 mg Atorvastatin täglich zu einer geringen Senkung der Prothrombinzeit (um etwa 1,7 Sekunden) in den ersten 4 Tagen der Anwendung und die Prothrombinzeit ging innerhalb von 15 Tagen der Behandlung mit Atorvastatin wieder auf Normalwerte zurück. Obwohl nur einige sehr seltene Fälle einer klinisch signifikanten Antikoagulati­onsinteraktion beschrieben wurden, ist bei Patienten, die Cumarin-Antikoagulanzien erhalten, die Prothrombinzeit vor Beginn der ersten Anwendung von Atorvastatin und in den ersten Phasen der Therapie häufig genug zu bestimmen, um sicherzustellen, dass keine signifikanten Veränderungen der Prothrombinzeit auftreten. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert werden konnte, kann die Prothrombinzeit in Zeitintervallen überwacht werden, die normalerweise für Patienten mit Cumarin-Antikoagulanzien empfohlen werden. Falls die Dosis von Atorvastatin geändert wird oder Atorvastatin abgesetzt wird, ist die gleiche Vorgehensweise zu wiederholen. Die Therapie mit Atorvastatin war bei Patienten, die keine Antikoagulanzien erhielten, nicht mit Blutungen oder mit Veränderungen der Prothrombinzeit verbunden.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß an Interaktionen bei Kindern ist nicht bekannt. Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise im Abschnitt 4.4 sind auch bei Kindern zu beachten.

Arzneimittelwechsel­wirkungen

Tabelle 1: Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Begleitmedikation und Dosisschema	Atorvastatin
	Dosis (mg)	AUC-Verhältnisa	Klinische Empfehlungenb
Glecaprevir 400 mg einmal täglich/Pibren­tasvir 120 mg 1 x täglich, 7 Tage	10 mg einmal täglich über 7 Tage	8,3	Eine gemeinsame Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Tipranavir 500 mg 2 x täglich/Ritonavir 200 mg 2 x täglich, 8 Tage (Tag 14 bis 21)	40 mg an Tag 1, 10 mg an Tag 20	9,4	In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin erforderlich ist: 10 mg Atorvastatin pro Tag nicht überschreiten. Klinische Überwachung der Patienten empfohlen.
Telaprevir 750 mg q8h 10 Tage	20 mg, Einzeldosis	7,9

Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis	10 mg einmal täglich über 28 Tage	8,7
Lopinavir 400 mg 2 x täglich/Ritonavir 100 mg 2 x täglich, 14 Tage	20 mg einmal täglich über 4 Tage	5,9	In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin erforderlich ist, werden niedrigere Erhaltungsdosen von Atorvastatin empfohlen. Bei Atorvastatin- Dosen über 20 mg ist klinische Überwachung der Patienten empfohlen.
Clarithromycin 500 mg 2 x täglich, 9 Tage	80 mg einmal täglich über 8 Tage	4,5
Saquinavir 400 mg 2 x täglich/Ritonavir (300 mg 2 x täglich von Tag 5 bis 7, Erhöhung auf 400 mg 2 x täglich an Tag 8), Tag 4 bis 18, jeweils 30 Minuten nach der Atorvastatin- Gabe	40 mg einmal täglich über 4 Tage	3,9	In Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin erforderlich ist werden niedrigere Erhaltungsdosen von Atorvastatin empfohlen. Bei Atorvastatin- Dosen über 40 mg ist klinische Überwachung der Patienten empfohlen.
Darunavir 300 mg 2 x täglich/Ritonavir 100 mg 2 x täglich, 9 Tage	10 mg einmal täglich über 4 Tage	3,4
Itraconazol 200 mg 1 x täglich, 4 Tage	40 mg, Einzeldosis	3,3
Fosamprenavir 700 mg 2 x täglich/Ritonavir 100 mg 2 x täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich über 4 Tage	2,5
Fosamprenavir 1.400 mg 2 x täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich über 4 Tage	2,3
Elbasvir 50 mg einmal täglich/Grazoprevir 200 mg einmal täglich, 13 Tage	10 mg, Einzeldosis	1,95	Bei gemeinsamer Anwendung mit Präparaten, die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, soll die Atorvastatin-Dosis eine Tagesdosis von 20 mg nicht überschreiten.
Letermovir 480 mg einmal täglich, 10 Tage	20 mg, Einzeldosis	3,29	Bei gemeinsamer Anwendung mit Präparaten, die Letermovir enthalten, soll die Atorvastatin-Dosis eine Tagesdosis von 20 mg nicht überschreiten.

Nelfinavir 1.250 mg 2 x täglich, 14 Tage	10 mg einmal täglich über 28 Tage	1,74	Keine spezifische Empfehlung
Grapefruitsaft, 240 ml, einmal täglichc	40 mg, Einzeldosis	1,37	Gleichzeitige Einnahme von großen Mengen Grapefruitsaft und Atorvastatin wird nicht empfohlen.
Diltiazem 240 mg einmal täglich, 28 Tage	40 mg, Einzeldosis	1,51	Nach Einleitung der Therapie oder nach Dosisanpassung für Diltiazem wird eine entsprechende klinische Überwachung der Patienten empfohlen.
Erythromycin 500 mg 4 x täglich, 7 Tage	10 mg, Einzeldosis	1,33	Niedrigere Maximaldosis und klinische Überwachung der Patienten empfohlen.
Amlodipin 10 mg, Einzeldosis	80 mg, Einzeldosis	1,18	Keine spezifische Empfehlung
Cimetidin 300 mg 4 x täglich, 2 Wochen	10 mg einmal täglich über 2 Wochen	1,00	Keine spezifische Empfehlung
Colestipol 10 g zweimal täglich, 24 Wochen	40 mg einmal täglich über 8 Wochen	0,74d	Keine spezifische Empfehlung
Antazida-Suspension aus Magnesium- und Aluminiumhydro­xiden, 30 ml 4 x täglich, 17 Tage	10 mg einmal täglich über 15 Tage	0,66	Keine spezifische Empfehlung
Efavirenz 600 mg 1 x täglich, 14 Tage	10 mg über 3 Tage	0,59	Keine spezifische Empfehlung
Rifampicin 600 mg 1 x täglich, 7 Tage (gemeinsame Gabe)	40 mg, Einzeldosis	1,12	Falls gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine zeitgleiche Anwendung von Atorvastatin zusammen mit Rifampicin und eine klinische Überwachung empfohlen.
Rifampicin 600 mg 1 x täglich, 5 Tage (getrennte Dosen)	40 mg, Einzeldosis	0,20
Gemfibrozil 600 mg 2 x täglich, 7 Tage	40 mg, Einzeldosis	1,35	Niedrigere Initialdosis und klinische Überwachung der Patienten empfohlen.

Fenofibrat 160 mg 1 x täglich, 7 Tage	40 mg, Einzeldosis	1,03	Niedrigere Initialdosis und klinische Überwachung der Patienten empfohlen.
Boceprevir 800 mg 3 x täglich, 7 Tage	40 mg, Einzeldosis	2,3	Niedrigere Initialdosis und klinische Überwachung der Patienten empfohlen. Bei gemeinsamer Anwendung mit Boceprevir keine Tagesdosis von Atorvastatin über 20 mg.

a Beschreibt das Verhältnis zwischen den Therapievarianten (d. h. gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin versus Atorvastatin alleine)

b Klinische Relevanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5

c Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln erhöhen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden. Einnahme von 240 ml Grapefruitsaft führte auch zu einer Verminderung der AUC von 20,4 % für den aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5fache und die AUC von aktiven HMG-CoA-Reduktasehemmern (Atorvastatin und Metaboliten) um das 1,3fache.

d Verhältnis beruht auf einer einzelnen Probe mit Abnahme 8–16 Stunden nach der Dosis.

Tabelle 2: Wirkung von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln

Atorvastatin und Dosisschema	Gemeinsam verabreichtes Arzneimittel
	Arzneimittel/Dosis (mg)	AUC-Verhältnisa	Klinische Empfehlung
80 mg einmal täglich über 10 Tage	Digoxin 0,25 mg einmal täglich, 20 Tage	1,15	Patienten, die Digoxin einnehmen, sind entsprechend zu überwachen.
40 mg einmal täglich über 22 Tage	Orale Kontrazeptiva einmal täglich, 2 Monate – Norethindron 1 mg – Ethinylestradiol 35 ^g	1,28 1,19	Keine spezifische Empfehlung
80 mg einmal täglich über 15 Tage	bPhenazon 600 mg, Einzeldosis	1,03	Keine spezifische Empfehlung
10 mg Einzeldosis	Tipranavir 500 mg 2 x täglich/Ritonavir 200 mg 2 x täglich, 7 Tage	1,08	Keine spezifische Empfehlung
10 mg einmal täglich für 4 Tage	Fosamprenavir 1.400 mg 2 x täglich, 14 Tage	0,73	Keine spezifische Empfehlung

10 mg einmal täglich für 4 Tage

Fosamprenavir 700 mg 2 x täglich /Ritonavir 100 mg, 2 x täglich, 14 Tage

0,99

Keine spezifische Empfehlung

a Beschreibt das Verhältnis zwischen den Therapievarianten (d.h. gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin versus Atorvastatin alleine).

b Eine gemeinsame Anwendung von Mehrfachdosen von Atorvastatin und Phenazon zeigt nur einen geringen oder keinen feststellbaren Einfluss auf die Clearance von Phenazon.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen, im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Atorvastatin Genericon ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit von Atorvastatin bei schwangeren Frauen ist bisher nicht belegt. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin und schwangeren Frauen durchgeführt. Es gibt seltene Berichte über angeborene Anomalien nach einer intrauterinen Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Tierexperimentelle Untersuchungen haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin könnte die fötalen Konzentrationen von Mevalonat, einem Vorläufer der Cholesterinbi­osynthese, reduzieren. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und unter normalen Umständen hat das Absetzen lipidsenkender Arzneimittel während der Schwangerschaft nur geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko in Verbindung mit primärer Hypercholeste­rinämie.

Aus diesen Gründen ist Atorvastatin Genericon bei Frauen, die schwanger sind, schwanger werden wollen, oder vermuten, dass sie schwanger sind, nicht anzuwenden. Die Behandlung mit Atorvastatin Genericon ist für die Dauer der Schwangerschaft oder bis zur eindeutigen Feststellung, dass die Frau nicht schwanger ist, abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten wurden in der Muttermilch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen dürfen Frauen, die Atorvastatin Genericon einnehmen, ihre Kinder nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Atorvastatin ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Untersuchungen hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Atorvastatin Genericon hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

In einer Datenbank mit placebokontro­llierten klinischen Studien mit Atorvastatin und 16.066 Patienten (8.755 mit Atorvastatin versus 7.311 mit Placebo) sowie einer mittleren Behandlungsdauer von 53 Wochen, setzten 5,2 % der Patienten mit Atorvastatin die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, verglichen mit 4,0 % der Patienten mit Placebo.

Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen im täglichen Einsatz wird nachstehend das Nebenwirkungsprofil von Atorvastatin dargestellt.

Die geschätzten Häufigkeitsangaben für Nebenwirkungen entsprechen folgenden Kategorien: häufig: (>1/100, <1/10); gelegentlich: (>1/1.000, <1/100); selten: (>1/10.000, <1/1.000) und sehr selten: (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Selten	Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig	allergische Reaktionen
	Sehr selten	Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Hyperglykämie
	Gelegentlich	Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Albträume, Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen
	Gelegentlich	Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Dysgeusie, Amnesie
	Selten	periphere Neuropathie
Augenerkrankungen	Gelegentlich	verschwommenes Sehen
	Selten	Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich	Tinnitus
	Sehr selten	Hörverlust
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Häufig	pharyngolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall
	Gelegentlich	Erbrechen, Ober- und Unterbauchschmer­zen, Aufstoßen, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelegentlich	Hepatitis
	Selten	Cholestatischer Ikterus
	Sehr selten	Leberinsuffizienz
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Gelegentlich	Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie
	Selten	angioneurotisches Ödem, bullöses Exanthem (einschl. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Gliedmaßen, Muskelspasmen,

		Gelenkschwellung, Rückenschmerzen
	Gelegentlich	Nackenschmerzen, Muskelermüdung
	Selten	Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Muskelruptur, Tendinopathie manchmal mit Sehnenruptur als Komplikation
	Sehr selten	Lupus-ähnliches Syndrom
	Nicht bekannt	immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr selten	Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich	Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Müdigkeit, Fieber
Untersuchungen	Häufig	abnormale Leberfunktion­stests, Creatinkinase-Konzentration im Blut erhöht
	Gelegentlich	positive Harnbefunde auf Leukozyten

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei Patienten, die mit Atorvastatin behandelt wurden, ein Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren normalerweise geringfügig und vorübergehend und führten zu keinem Behandlungsabbruch. Klinisch relevante Erhöhungen (um mehr als das 3fache des oberen Normwerts) der Transaminasen traten bei 0,8 % der Patienten unter Atorvastatin-Medikation auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.

Erhöhte Creatinkinase (CK)-Konzentrationen im Serum, die über dem 3fachen des oberen Normwerts lagen, wurden in klinischen Studien bei 2,5 % der Patienten unter Behandlung mit Atorvastatin beobachtet, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Werte über dem 10fachen des oberen Normwerts traten bei 0,4 % der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Mit Atorvastatin behandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren zeigten ein Nebenwirkungspro­fil, das generell jenem von mit Placebo behandelten Patienten ähnlich ist, wobei die häufigsten Nebenwirkungen – ungeachtet der Bewertung des kausalen Zusammenhangs – in beiden Gruppen Infektionen waren. In einer 3-jährigen Studie wurde anhand von Bewertungen der Gesamtreife und -entwicklung, einer Bewertung des Tanner-Stadiums und der Messung von Größe und Körpergewicht kein klinisch relevanter Effekt auf das Wachstum und die Geschlechtsreifung beobachtet. Das Sicherheits- und Verträglichke­itsprofil bei Kindern und Jugendlichen war ähnlich dem bekannten Sicherheitsprofil von Atorvastatin bei erwachsenen Patienten.

Die Datenbank zur klinischen Sicherheit umfasst auch Daten von 520 pädiatrischen Patienten, die Atorvastatin erhielten. Davon waren 7 Patienten jünger als 6 Jahre, 121 Patienten im Alter zwischen 6 und 9 Jahren und 392 Patienten waren zwischen 10 und 17 Jahre alt. Basierend auf den vorliegenden Daten waren Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einigen Statinen berichtet:

– Störung der Sexualfunktion

– Depression

– Vereinzelte Fälle interstitieller Lungenkrankheit, vor allem bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4)

– Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt vom Vorhandensein von Risikofaktoren (Nüchternglucose > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie in der Anamnese) ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Eine spezielle Behandlung einer Überdosierung mit Atorvastatin Genericon ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln und es sind, falls erforderlich, unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Leberfunktionstests sind durchzuführen und die CK-Werte im Serum sind zu überprüfen. Da Atorvastatin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, , HMG-CoA-Reduktase- Hemmer

ATC-Code: C10AA05

Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigke­itsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyzeride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum weiteren Transport in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.

Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasmacholesterin und Lipoproteinen im Serum durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterinbi­osynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt eine Reduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer homozygoter Hypercholeste­rinämie, einer Patientenpopu­lation, die üblicherweise nicht auf lipidsenkende Arzneimittel anspricht.

In einer Dosis-Wirkungsstudie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Erniedrigung der

Konzentrationen von Gesamtcholesterin (um 30 bis 46 %), LDL-Cholesterin (um 41 bis 61 %), Apolipoprotein B (um 34 bis 50 %) und Triglyzeriden (um 14 bis 33 %) führt, und gleichzeitig in variablem Ausmaß die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1 erhöht. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie, nicht familiären Formen der Hypercholeste­rinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.

Die Senkung des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B zeigte nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer Todesfälle.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

In eine multizentrische, 8-wöchige, offene Compassionate-Use-Studie mit einer optionalen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten aufgenommen, von denen 89 als Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie diagnostiziert waren. Bei diesen 89 Patienten betrug die mittlere prozentuelle Senkung von LDL-Cholesterin ungefähr 20 %. Atorvastatin wurde in Dosen von bis zu 80 mg pro Tag verabreicht.

Atherosklerose

In der REVERSAL-Studie („Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study”) wurde die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit 80 mg Atorvastatin mit der Wirkung einer Standardlipid­senkung durch 40 mg Pravastatin auf die koronare Atherosklerose mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) während einer Koronarangiographie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verglichen. Die Ultraschallun­tersuchung wurde in dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Multicenterstudie bei insgesamt 502 Patienten vor Behandlungsbeginn und nach 18 Monaten durchgeführt. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) war keine Progression der Atherosklerose festzustellen.

Die mediane, prozentuelle Veränderung des gesamten atherosklerotischen Plaquevolumens (primärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Atorvastatin-Gruppe –0,4 % (p = 0,98) und +2,7 % (p = 0,001) in der Pravastatin-Gruppe (n = 249). Die Unterschiede zwischen Atorvastatin und Pravastatin waren statistisch signifikant (p = 0,02). Der Einfluss einer starken Lipidsenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z.B. Notwendigkeit von Revaskularisierung, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Tod aufgrund KHK) wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In der Atorvastatin-Gruppe verringerte sich das LDL-C von einem Ausgangswert von 150 mg/dl ± 28 (3,89 mmol/l ± 0,7) auf durchschnittlich 78,9 mg/dl ± 30 (2,04 mmol/l ± 0,8), in der Pravastatin-Gruppe von 150 mg/dl ± 26 (3,89 mmol/l ± 0,7) auf 110 mg/dl ± 26 (2,85 mmol/l ± 0,7) (p <0,0001). Atorvastatin führte darüber hinaus auch zu einer signifikanten Abnahme des durchschnittlichen Gesamtcholesterins um 34,1 % (Pravastatin: –18,4 %, p < 0,0001), der durchschnittlichen Triglyzeridspiegel um 20 % (Pravastatin: –6,8 %, p = 0,0009) sowie des mittleren Apolipoproteins B um 39,1 % (Pravastatin: –22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin erhöhte das mittlere HDL-C um 2,9 % (Pravastatin: +5,6 %, p = NS). Das CRP wurde in der Atorvastatin-Gruppe um durchschnittlich 36,4 % verringert, verglichen mit einer 5,2 %igen Verringerung in der Pravastatin-Gruppe (p < 0,0001).

Diese Studienergebnisse wurden mit einer 80-mg-Dosierung erreicht. Sie können daher nicht auf niedrigere Dosierungen extrapoliert werden.

Die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung auf wichtige kardiovaskuläre Endpunkte wurde in dieser Studie nicht untersucht. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse aus bildgebenden Untersuchungen hinsichtlich der Primär- und Sekundärprävention von kardiovaskulären Ereignissen ist daher nicht bekannt.

Die Sicherheits- und Verträglichke­itsprofile der beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde 80 mg Atorvastatin bei 3.086 Patienten (Atorvastatin n = 1.538; Placebo n = 1.548) mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q-Wave-Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) untersucht. Die Behandlung wurde während der akuten Phase nach Klinikeinweisung begonnen und über 16 Wochen durchgeführt. Durch die Therapie mit 80 mg Atorvastatin täglich verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären Endpunkts (Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Herzstillstand mit Reanimation oder Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrundeliegende Myokardischämie und erforderlicher Hospitalisierung), was eine Risikoreduktion um 16 % (p =0,048) bedeutet. Dies beruhte hauptsächlich auf einer Verringerung der Wiedereinweisungen ins Krankenhaus bei Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrundeliegende Myokardischämie um 26 % (p= 0,018). Die anderen sekundären Endpunkte erreichten für sich alleine keine statistische Signifikanz (insgesamt: Placebo: 22,2 %; Atorvastatin: 22,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in der MIRACL-Studie entsprach den unter Abschnitt 4.8 gemachten Angaben.

Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen

In der ASCOT-LLA-Studie („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm“), einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie, wurde der Effekt von Atorvastatin auf eine koronare Herzkrankheit mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Hypertoniker im Alter von 40 bis 79 Jahren, ohne vorangegangenem Herzinfarkt oder ohne vorangegangene Behandlung wegen Angina pectoris und mit einer Gesamtcholeste­rinkonzentrati­on < 251 mg/dl (6,5 mmol/l). Alle Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter > 55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten ersten Grades, Quotient Gesamtcholeste­rinkonzentrati­on: HDL-C > 6, periphere Gefäßkrankheit, Linksherzhyper­trophie, zerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Al­buminurie. Nicht bei allen eingeschlossenen Patienten konnte von einem hohen Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis ausgegangen werden.

Die Patienten erhielten eine antihypertensive Therapie (entweder auf der Basis von Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5.168) oder Placebo (n = 5.137).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Ereignis	Relative Risikoreduktion (%)	Anzahl Ereignisse (Atorvastatin vs. Placebo)	Absolute Risikoreduktion1 (%)	p-Wert
Koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt	36 %	100 vs.154	1,1 %	0,0005
Alle kardiovaskulären Ereignisse und Revaskularisi­erungsmaßnah men	20 %	389 vs. 483	1,9 %	0,0008
Alle Koronarereignisse	29 %	178 vs. 247	1,4 %	0,0006

1 Berechnet anhand des Unterschieds in den Rohdaten für die Ereignisraten über einen medianen Beobachtungsze­itraum von 3,3 Jahren

Die Gesamtsterblichkeit und die kardiovaskuläre Sterblichkeit wurden nicht signifikant verringert (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In einer geschlechtsbe­zogenen Subgruppenanalyse (81 % Männer, 19 % Frauen) konnte die positive Wirkung von Atorvastatin bei Männern, jedoch nicht bei den Frauen nachgewiesen werden, was jedoch möglicherweise auf die niedrige Fallzahl in der Subgruppe der Frauen zurückzuführen war. Gesamtsterblichkeit und kardiovaskuläre Sterblichkeit waren bei den weiblichen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Abhängig von der antihypertensiven

Basistherapie ergaben sich jedoch signifikante Auswirkungen: Der primäre Endpunkt (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt) wurde durch Atorvastatin bei den mit Amlodipin behandelten Patienten signifikant verringert (HR 0,47 [0,32 bis 0,69], p = 0,00008), jedoch nicht bei den mit Atenolol behandelten Patienten (HR 0,83 [0,59 bis 1,17], p = 0,287).

Weiterhin wurde die Wirkung von Atorvastatin auf kardiovaskuläre Erkrankungen mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Multicenterstudie, der CARDS-Studie („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“), untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Typ-2-Diabetiker im Alter zwischen 40 und 75 Jahren, ohne kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte und mit einem LDL-C < 160 mg/dl (4,14 mmol/l) und TG < 600 mg/dl (6,78 mmol/l). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Hypertonie, Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.

Über einen medianen Beobachtungsze­itraum von 3,9 Jahren erhielten diese Patienten entweder 10 mg Atorvastatin pro Tag (n = 1.428) oder Placebo (n = 1.410).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Ereignis	Relative Risikoreduk tion (%)	Anzahl Ereignisse (Atorvastatin vs. Placebo)	Absolute Risikoreduktion1 (%)	p-Wert
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (Akuter Herzinfarkt mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang, stummer Herzinfarkt, Tod durch koronare Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, koronare Bypassoperation, perkutane transluminale Koronarangioplas­tie, Revaskularisi­erungsmaßnahmen, Schlaganfall)	37 %	83 vs. 127	3,2 %	0,0010
Herzinfarkt (akuter Herzinfarkt mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang, stummer Herzinfarkt)	42 %	38 vs. 64	1,9 %	0,0070
Schlaganfall mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang	48 %	21 vs. 39	1,3 %	0,0163

1 Berechnet anhand des Unterschieds in den Rohdaten für die Ereignisraten über einen medianen Beobachtungsze­itraum von 3,9 Jahren)

Es gab keine Hinweise auf Wirksamkeitsun­terschiede im Hinblick auf das Geschlecht, Alter oder den LDL-C-Ausgangswert der Patienten. Bezüglich der Todesfälle gab es einen positiven Trend (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe; p = 0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der SPARCL-Studie („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“) wurde die Wirkung von 80 mg Atorvastatin täglich oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4.731 Patienten untersucht, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten und anamnestisch keine koronare

Herzkrankheit (KHK) aufwiesen. Die Patienten waren zu 60 % männlich, hatten ein Alter von 21–92 Jahren (Durchschnittsal­ter: 63 Jahre) und wiesen einen durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 133 mg/dl (3,4 mmol/l) auf. Der mittlere LDL-C-Spiegel war 73 mg/dl (1,9 mmol /l) unter Behandlung mit Atorvastatin und 129 mg/dl (3,3 mmol/l) unter Verabreichung von Placebo. Die mediane Beobachtungsdauer war 4,9 Jahre.

Die Dosis von 80 mg Atorvastatin reduzierte das Risiko für den primären Endpunkt-Schlaganfall mit tödlichem oder nicht-tödlichem Ausgang- um 15 % (HR [Hazard Ratio] 0,85; 95 % KI: 0,72 bis 1,00; p = 0,05 oder 0,84; 95 % KI: 0,71 bis 0,99; p = 0,03 nach Angleichung für Baseline-Faktoren) im Vergleich zu Placebo. Die Mortalität aus allen Ursachen betrug 9,1 % (216/2.365) für Atorvastatin gegenüber 8,9 % (211/2.366) für Placebo.

In einer Post-hoc-Analyse reduzierte 80 mg Atorvastatin die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalls (218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %, p = 0,01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Schlaganfalls (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p = 0,02) im Vergleich zu Placebo.

Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall war bei den Patienten erhöht, die vor Eintritt in die Studie bereits einen hämorrhagischen Schlaganfall erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo; HR 4,06; 95 % KI: 0,84 bis 19,57). Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo; HR 1,64; 95 % KI: 0,27 bis 9,82).

Bei den Patienten, die vor Eintritt in die Studie bereits einen lakunären Infarkt erlitten hatten, war das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall erhöht (20/708 unter Atorvastatin vs. 4/701 unter Placebo; HR 4,99; 95 % KI: 1,71 bis 14,61), aber das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war bei diesen Patienten vermindert (79/708 unter Atorvastatin vs. 102/701 unter Placebo; HR 0,76; 95 % KI: 0,57 bis 1,02). Es ist möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit vorangegangenem Lakunarinarkt, die 80 mg Atorvastatin pro Tag erhalten, erhöht ist.

Die Mortalität aus allen Ursachen betrug 15,6 % (7/45) für Atorvastatin versus 10,4 % (5/48) in der Subgruppe von Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischem Schlaganfall. In der Subgruppe mit vorangegangenem Lakunari-Infarkt betrug die Mortalität aus allen Ursachen für Atorvastatin 10,9 % (77/708) versus 9,1 % (64/701) für Placebo.

Kinder und Jugendliche

Heterozygote familiäre Hypercholeste­rinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer genetisch bestätigten heterozygoten familiären Hypercholeste­rinämie und einem Ausgangs-LDL-C > 4 mmol/l (152 mg/dl)wurde eine achtwöchige offene Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Verträglichkeit von Atorvastatin durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen. In der Kohorte A waren 15 Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren und dem Tanner- Stadium 1, und in der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahren und dem Tanner-Stadium > 2.

In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Atorvastatin 5 mg täglich als Kautablette und in der Kohorte B 10 mg täglich als Filmtablette. Wenn ein Teilnehmer nach vier Wochen den LDL-C-Zielwert von < 3,35 mmol/l nicht erreicht hatte und Atorvastatin gut vertragen wurde, konnte die Atorvastatindosis verdoppelt werden.

Ab der zweiten Woche gingen die Mittelwerte für LDL-C, Gesamtcholesterin, VLDL-C und Apo B bei allen Studienteilnehmern zurück. Bei den Personen, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, wurde bereits zwei Wochen nach der Dosiserhöhung, bei der ersten Kontrolle, ein weiterer Rückgang beobachtet. Der durchschnittliche prozentuelle Rückgang der Lipidparameter war in beiden Kohorten ähnlich, unabhängig davon, ob die Initialdosis beibehalten oder verdoppelt wurde. In der achten

Woche betrug der durchschnittliche Rückgang gegenüber dem Ausgangswert für LDL-C und Gesamtcholesterin ca. 40 % bzw. 30 % bei allen Dosierungen.

In einer zweiten offenen, einarmigen Studie wurden 271 männliche und weibliche Kinder mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (HeFH) im Alter von 6–15 Jahren aufgenommen und für bis zu drei Jahre mit Atorvastatin behandelt. Für einen Einschluss in die Studie war eine bestätigte heterozygote familiäre Hypercholeste­rinämie erforderlich sowie ein Ausgangs-LDL-Cholesterinwert von > 4 mmol/l (etwa 152 mg/dl). Die Studie umfasste 139 Kinder mit einem Tanner-Stadium 1 (generell im Altersbereich von 6–10 Jahren). Die Initialdosis von Atorvastatin (einmal täglich) war bei Kindern unter 10 Jahren 5 mg (Kautabletten). Bei Kindern im Alter ab 10 Jahren betrug die Initialdosis 10 mg Atorvastatin (einmal täglich). Alle Kinder konnten auf höhere Dosen titriert werden, um einen Zielwert für LDL-Cholesterin von > 3,35 mmol/l (130 mg/dl) zu erreichen. Die mittlere gewichtete Dosis für Kinder im Alter von 6 bis 9 Jahren betrug 19,6 mg und die mittlere gewichtete Dosis für Kinder im Alter ab 10 Jahren betrug 23,9 mg.

Der mittlere Ausgangswert (± Standardabweichung) für LDL-Cholesterin war 6,12 (1,26) mmol/l, was etwa 233 (48) mg/dl entspricht. Die endgültigen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 dargestellt.

Die Daten ließen keine Auswirkungen des Arzneimittels auf die Parameter von Wachstum und Entwicklung (d. h. Körpergröße, Körpergewicht, BMI, Tanner-Stadium, Bewertung der Gesamtreifung und -entwicklung durch den Prüfarzt) bei Kindern und Jugendlichen mit HeFH erkennen, die eine Behandlung mit Atorvastatin im Rahmen der 3-jährigen Studie erhielten. Es gab keine vom Prüfarzt beschriebenen Arzneimittelwir­kungen auf Körpergröße, Körpergewicht, BMI nach Alter oder Geschlecht.

Lipidsenkende Wirkung von Atorvastatin bei männlichen und weiblichen Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (mmol/l)
Zeitpunkt	N	GC (SD)	LDL-C (SD)	HDL-C (SD)	TG (SD)	Apo B (SD)#
Baseline	271	7,86 (1,30)	6,12 (1,26)	1,314 (0,2663)	0,93 (0,47)	1,42 (0,28)
Monat 30	206	4,95 (0,77)	3,25 (0,67)	1,327 (0,2796)	0,79 (0,38)	0,90 (0,17)*
Monat 36/ Therapieende	240	5,12 (0,86)	3,45 (0,81)	1,308 (0,2739)	0,78 (0,41)	0,93 (0,20)
GC= Gesamtcholesterin; LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; HDL-C = High-Density- Lipoprotein-Cholesterin; SD = Standard Deviation (Standardabwe­ichung); TG = Triglyzeride; Apo B = Apolipoprotein B; „Monat 36/Therapieende” umfasst sowohl die Daten für den Abschlussbesuch bei Patienten, die ihre Teilnahme vor dem vorgesehenen Zeitpunkt von 36 Monaten beendeten, als auch die Daten für die vollen 36 Monate bei Patienten, die Ihre Teilnahme wie vorgesehen nach 36 Monaten beendeten; „*”= Monat 30 – die Zahl für diesen Parameter war 207; „”= die Zahl für diesen Baseline- Parameter war 270; „” = Monat 36/Therapieende – die Zahl für diesen Parameter war 243; „#”=g/l für ApoB.

Heterozygote familiäre Hypercholeste­rinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren

In einer doppelblinden, placebokontro­llierten Studie, die in eine offene Phase überging, wurden 187 Jungen und Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (14,1 Jahre im Durchschnitt), die an heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie oder einer schweren Hypercholeste­rinämie litten, für 26 Wochen auf Atorvastatin (n = 140) oder Placebo (n = 47) randomisiert und erhielten anschließend alle Atorvastatin für weitere 26 Wochen. Die Dosis betrug 10 mg Atorvastatin einmal täglich für die ersten vier Wochen und wurde auf 20 mg erhöht, wenn das LDL-C > 3,36 mmol/l war. In der 26-wöchigen Doppelblindphase führte Atorvastatin zu einem signifikanten Abfall der Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-C, Triglyzeriden und Apolipoprotein B. Die durchschnittlichen LDL-C-Werte in der 26-wöchigen Doppelblindphase lagen bei 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81 bis 6,26 mmol/l) in der Atorvastatingruppe und 5,91 mmol/l (Bereich: 3,93 bis 9,96 mmol/l) unter Placebo.

Eine weitere Kinderstudie mit Atorvastatin im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie im Alter von 10 bis 18 Jahren zeigte, dass in der Woche 26 Atorvastatin (n = 25) im Vergleich zu Colestipol (n = 31) zu einem signifikanten (p < 0,05) Abfall des LDL-C führte.

In einer Compassionate-Use-Studie wurden Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie (einschließlich homozygoter Hypercholeste­rinämie) behandelt. Darunter waren auch 46 pädiatrische Patienten, die mit Atorvastatin behandelt und entsprechend dem therapeutischen Ansprechen titriert wurden (einige Patienten erhielten 80 mg pro Tag). Die Studie ging über drei Jahre und das LDL-Cholesterin wurde um 36 % gesenkt.

Langzeiterfahrungen zur Wirksamkeit einer Atorvastatinthe­rapie im Kindesalter bei der Verminderung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht vor.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat auf die Auflage verzichtet, Studienergebnisse zu Atorvastatin bei der Behandlung von Kindern im Alter von 0 bis unter 6 Jahren mit heterozygoter Hypercholeste­rinämie und bei Kindern von 0 bis unter 18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie, kombinierter (gemischter) Hypercholeste­rinämie, primärer Hypercholeste­rinämie und zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 zum Einsatz bei Kindern).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel (Cmax) werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Atorvastatin Filmtabletten sind nach oraler Dosierung im Vergleich zu einer oralen Lösung zu 95 bis 99 % biologisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt annähernd 12 %, und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 Liter. Atorvastatin wird zu mindestens 98 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Atorvastatin wird vom Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Diese Produkte werden zum Teil durch Glukuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase werden den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischer und /oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen annähernd 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der biologisch aktiven Metaboliten zur Hemmaktivität zurückgeführt.

Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat der EffluxTransporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Der Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder und Jugendliche

In einer offenen Studie über acht Wochen wurden pädiatrische Patienten (Alter: 6 bis 17 Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) und Tanner Stadium > 2 (n = 24) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie und einem Ausgangswert für LDL-C > 4 mmol/l entweder mit 5 oder 10 mg Atorvastatin täglich als Kautablette oder mit 10 bis 20 mg Atorvastatin täglich als Filmtablette behandelt. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovariate im populationsphar­makokinetischen Modell von Atorvastatin. Nach allometrischer Skalierung nach Körpergewicht schien die offensichtliche orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie bei Erwachsenen. Über den gesamten Konzentration­sbereich von Atorvastatin und O-Hydroxyatorvastatin wurde eine übereinstimmende Abnahme von LDL-C und Gesamtcholesterin beobachtet.

Geschlecht

Die Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20 % höherer Cmax und ca. 10 % geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten oder ihre Wirkungen auf die Lipide.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit einer chronischen, durch Alkohol bedingten Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax etwa 16fach und AUC etwa 11fach).

SLCO1B1-Polymorphismus

An der Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmer einschließlich Atorvastatin in der Leber ist der OATP1B1-Transporter beteiligt. Bei Patienten mit SLCO1B1– Polymorphismus besteht ein Risiko für eine erhöhte Exposition mit Atorvastatin, die zu einem erhöhten Risiko für eine Rhabdomyolyse führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Ein Polymorphismus für das Gen, das für OATP1B1 codiert (SLCO1B1 c.521CC), ist mit einer um das 2,4fache höheren Exposition mit Atorvastatin (AUC) verbunden als dies bei Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT) der Fall ist. Eine genetisch bedingte Beeinträchtigung der Aufnahme von Atorvastatin in der Leber ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Die möglichen Folgen für die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Atorvastatin zeigte in 4 in-vitro- Tests und einer in-vivo -Untersuchung kein mutagenes und klastogenes Potenzial. Atorvastatin erwies sich bei Ratten als nicht kanzerogen, allerdings wurden bei Mäusen bei hohen Dosen (die zu einer um das 6– bis 11-fachen der beim Menschen mit der höchsten empfohlenen Dosis erreichten AUC[0–24 h]) führten) hepatozelluläre Adenome bei männlichen Tieren und hepatozelluläre Karzinome bei weiblichen Tieren festgestellt.

Es liegen aus tierexperimentellen Untersuchungen Hinweise dafür vor, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryos oder Föten beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fertilität und war nicht teratogen; Allerdings wurde bei für die Muttertiere toxischen Dosen eine fötale Toxizität bei Ratten und Kaninchen festgestellt. Die Entwicklung der Jungtiere bei Ratten war verzögert und das postnatale Überleben war, bei Exposition der Muttertiere mit hohen Atorvastatin-Dosen, reduziert. Bei Ratten liegen Hinweise für eine Plazentapassage vor. Bei Ratten sind die Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin ähnlich wie die Konzentration in der Muttermilch. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch beim Menschen übergehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose,

Crospovidon Typ A,

Natriumcarbonat,

Povidon,

Glycerol Dibehenat, Magnesiumstearat.

Filmüberzug:

Hypromellose 6cP, Titandioxid (E171), Macrogol 6000.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen die Temperatur betreffend erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchdrückblister: AL/OPA/PVC-Tiefziehfolie mit Durchdrück-AL-Folie.

HDPE-Flaschen mit Trockenmittel und LDPE-Verschluss

Blisterpackungen mit 10, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 98, 100 Filmtabletten

HDPE Flaschen mit 30, 100, 250, und 500 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.,

8054 Graz, Österreich

E-Mail:

8. ZULASSUNGSNUMMER

135172

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

07.10.2013

10. STAND DER INFORMATION

August 2021

Mehr Informationen über das Medikament Atorvastatin Genericon 80 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135172
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genericon Pharma GmbH, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich