Argatra 1 mg/ml Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

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Argatra® 1 mg/ml Infusionslösung

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1 ml Infusionslösung enthält 1 mg Argatroban-Monohydrat.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Infusionslösung enthält 50 mg Argatroban-Monohydrat.

Sonstige Bestandteile: 1 ml Infusionslösung enthält 4 mg Ethanol (0,5 Vol.-%), 3 mg Sorbitol (E420i) und 9 mg Natriumchlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

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Infusionslösung

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung.

Der pH-Wert der Lösung liegt zwischen 5,0 – 8,0.

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4.1 Anwendungsgebiete

Zur Antikoagulation bei erwachsenen Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT-II), die einer parenteralen antithrombotischen Therapie bedürfen.

Die Diagnose muss durch den HIPAA (heparin induced platelet activation assay, Test auf eine heparininduzierte Thrombozytenak­tivierung) oder einen entsprechenden Test bestätigt werden. Eine solche Bestätigung darf jedoch nicht den Behandlungsbeginn verzögern.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Kinder und Jugendliche

Die derzeitig verfügbaren Daten sind in Abschnitt 5.1 und 5.2 dargelegt; es können jedoch keine Empfehlungen hinsichtlich der Dosierung abgegeben werden.

Anfangsdosierung

Die Behandlung mit Argatra muss unter Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.

Als Anfangsdosierung für HIT-II bei lebergesunden, erwachsenen Patienten werden 2 Mikrogramm/kg/min, als Dauerinfusion gegeben (siehe Art der Anwendung). Vor der Gabe von Argatra ist die Behandlung mit Heparin abzusetzen und ein Ausgangswert der aPTT zu erheben.

Standard-Empfehlungen

Überwachung:

Die Behandlung mit Argatra wird im Allgemeinen anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kontrolliert.

Dosisänderungen:

Nach der Initialdosis von Argatra kann eine Dosisanpassung gemäß dem klinischen Verlauf zur Erzielung eines steady-state-aPTT-Werts, der innerhalb des erwünschten therapeutischen Bereichs (1,5– bis 3,0 fache des anfänglichen Basis-Werts, jedoch nicht mehr als 100 Sekunden) liegt, erfolgen. Bei erhöhter aPTT (mehr als das 3 fache des anfänglichen Basis-Werts bzw. 100 Sekunden) muss die Infusion unterbrochen werden, bis die aPTT wieder im -gewünschten Bereich des 1,5– bis 3,0 fachen des anfänglichen Basis-Werts liegt (üblicherweise tritt dies innerhalb von 2 Stunden nach dem Abbruch der Infusion ein), und die Infusion muss dann mit der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwin­digkeit neu gestartet werden. Die aPTT ist nach 2 Stunden nochmals zu prüfen.

Die empfohlene Höchstdosis beträgt 10 Mikrogramm/kg/min. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt maximal 14 Tage, wenngleich begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung über längere Zeiträume vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Verabreichung

Argatra wird als gebrauchsfertige Lösung (1 mg/ml) zur intravenösen Infusion bereitgestellt (50 mg/50 ml) (siehe Abschnitt 6.6). Es wird für die Anwendung mit einer Spritzenpumpe empfohlen, um die Verabreichungsges­chwindigkeit zu kontrollieren.

Die Standardinfusi­onsraten für die empfohlene Anfangsdosierung von 2 Mikrogramm/kg/min (1 mg/ml Endkonzentration) sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die Standardinfusi­onsraten für Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse B), nach Herzoperationen und für kritisch kranke Patienten mit einer Anfangsinfusi­onsrate von 0,5 Mikrogram­m/kg/min sind ebenfalls in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Weitere Angaben für spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Empfehlungen für die standardmäßige Anfangsdosierung bei Erwachsenen gelten auch für ältere Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Datenlage aus einer prospektiven klinischen Studie an 18 Kindern (von Neugeborenen bis zum Alter von 16 Jahren) und aus veröffentlichten Daten ist beschränkt. Die sichere und wirksame Dosis oder der effektive Zielbereich für aPTT oder aktivierte Gerinnungszeit (ACT) von Argatra wurden in dieser Patientenpopulation nicht klar definiert. Die derzeitig verfügbaren Daten sind in Abschnitt 5.1 und 5.2 dargelegt; es können jedoch keine Empfehlungen hinsichtlich der Dosierung abgegeben werden.

Nierenfunktion­sstörung

Die Empfehlungen für die standardmäßige Anfangsdosierung bei Erwachsenen gelten auch für Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei Hämodialysepa­tienten ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten könnte die Behandlung mit einer initialen Bolusinjektion (250 Mikrogram­m/kg), gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 Mikrogramm/kg/min vorgenommen werden. Die Infusion wird 1 Stunde vor dem Ende des Verfahrens beendet. Der ACT-Zielbereich liegt bei 170–230 Sekunden (mit dem Haemotec-Gerät gemessen).

Bei Patienten, die bereits mit Argatra behandelt werden, ist keine Bolusgabe erforderlich.

Die Argatra-Clearance durch bei der Hämodialyse eingesetzte Hochflussmembranen und kontinuierliche venovenöse Hämofiltration war klinisch unbedeutend.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh Class B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,5 Mikrogram­m/kg/min (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2). Die aPTT ist engmaschig zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend klinischer Notwendigkeit anzupassen. Argatra ist für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert.

Patienten mit HIT II nach Herzoperation und kritisch kranke Patienten

Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei Patienten mit HIT II nach Herzoperation und kritisch kranken Patienten/Inten­sivpatienten mit (multiplem) Organversagen ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten könnte die Behandlung mit einer Infusionsrate zu Beginn von 0,5 Mikrogram­m/kg/min (Maximum 10 Mikrogramm/kg/min) begonnen und auf einen aPTT-Zielbereich vom 1,5– bis 3,0-fachen des Ausgangswerts eingestellt werden (maximal 100 Sekunden).

Bei kritisch kranken Patienten/Inten­sivpatienten mit schwerem (multiplen) Organversagen (laut Beurteilung nach SOFA-II APACHE-II oder vergleichbaren Scores) wird eine reduzierte Erhaltungsdosis empfohlen.

Der klinische Status des Patienten, insbesondere akute Veränderungen der Leberfunktion, müssen berücksichtigt und die Infusionsrate vorsichtig angepasst werden, um die aPTT im gewünschten Bereich zu halten.

Es wird empfohlen, die Häufigkeit der Überwachung zu erhöhen, um zu gewährleisten, dass die aPTT-Zielwerte erreicht und gehalten werden.

Patienten mit HIT-II unter perkutaner Koronarinterven­tion (PCI):

Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei Patienten mit HIT II, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen, ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten, und wenn keine Alternative besteht, könnte die Behandlung mit einer Bolusdosis von 350 Mikrogramm/kg über 3 bis 5 Minuten begonnen werden, gefolgt von einer Infusionsdosis von 25 Mikrogramm/kg/min. Die Aktivierte Gerinnungszeit (ACT) muss 5 bis 10 Minuten nach vollständiger Gabe der Bolusdosis überprüft werden. Die Vorgehensweise kann fortgesetzt werden, wenn die ACT über 300 Sekunden liegt. Wenn die ACT unter 300 Sekunden liegt, sollte eine zusätzliche Bolusdosis von 150 Mikrogramm/kg gegeben, die Infusionsgeschwin­digkeit auf 30 Mikrogramm/kg/min erhöht und die ACT 5 bis 10 Minuten später überprüft werden. Wenn die ACT über 450 Sekunden liegt, muss die Infusionsgeschwin­digkeit auf 15 Mikrogramm/kg/min gesenkt und die ACT-Werte nach 5 bis 10 Minuten überprüft werden. Sobald eine therapeutische ACT zwischen 300 bis 450 Sekunden erreicht ist, sollte die Infusionsdosis für die Dauer der Behandlung beibehalten werden. Die ACT-Bestimmungen erfolgten mittels HemoTec- und Hemochron-Geräten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung von Argatra in Kombination mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren wurde nicht ermittelt.

BEMERKUNG: 1 mg/ml = 1000 Mikrogramm (mcg)/ml

f Zusätzliche i.v. Bolusdosis von 150 Mikrogramm/kg sollte gegeben werden, wenn ACT <300 Sekunden.

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen unter PCI vor. Daher ist die Anwendung von Argatra zur Behandlung von Patienten mit Leberfunktion­sstörungen, bei denen eine PCI erforderlich ist, nicht zu empfehlen.

Empfehlungen für die Anwendung bei Patienten bei geplanter Umstellung auf orale Antikoagulantien

Zur Vermeidung von Cumarin-bedingten mikrovaskulären Thrombosen und venöser Gliedmaßengangrän muss mit der Anwendung von oralen Antikoagulantien (des Cumarintyps) gewartet werden, bis die Thrombozytopenie deutlich zurückgegangen ist (z.B. Thrombozyten > 100 × 109/l). Die geplante Erhaltungsdosis soll ohne Gabe einer Sättigungsdosis begonnen werden.

Für Quick- und Owren-Typ-PT-Assays:

Die gleichzeitige Behandlung mit Argatra und oralen Antikoagulantien (vom Cumarintyp) wird für mindestens 5 Tage empfohlen. Während der gleichzeitigen Gabe von Argatra und oralen Antikoagulantien muss der INR-Wert täglich gemessen werden. Bei der Co-Therapie muss der Zielwert der INR mindestens 2 Tage innerhalb des therapeutischen Bereichs des verwendeten Assaytyps liegen (siehe oben), bevor Argatra abgesetzt wird.

Die INR-Messung muss 4–6 Stunden nach Absetzen von Argatra wiederholt werden. Liegt dieser INR-Wert unter dem erwünschten therapeutischen Bereich, ist die Infusion von Argatra wiederaufzunehmen und diese Vorgehensweise täglich zu wiederholen, bis der erwünschte therapeutische Bereich mit oralen Antikoagulantien allein erreicht wird.

Bei Dosen über 2 Mikrogramm/kg/min lässt sich die Beziehung zwischen INR nach alleiniger Gabe von oralen Antikoagulantien bzw. INR nach Gabe oraler Antikoagulantien gemeinsam mit Argatra schwerer abschätzen. Bei derart hohen Dosen ist die Argatra-Dosis vorübergehend auf 2 Mikrogramm/kg/min herabzusetzen, um den voraussichtlichen INR-Wert nach alleiniger Gabe von oralen Antikoagulantien leichter abschätzen zu können (siehe oben). Die Messung der INR für Argatra und orale Antikoagulantien muss 4 bis 6 Stunden nach Reduzierung der Argatra-Dosis erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Argatra ist bei Patienten mit unkontrollierbaren Blutungen, Überempfindlichkeit gegenüber Argatroban oder einen der sonstigen Bestandteile und bei schweren Leberfunktion­sstörungen kontraindiziert.

4.4

Argatra erhöht allgemein die Blutungsneigung. Bei Eintreten eines unklaren Abfalls des Hämatokrits oder des Blutdruckes oder bei anderen unklaren Symptomen ist das Vorliegen eines Blutungsereignisses in Betracht zu ziehen.

Äußerste Vorsicht ist bei der Anwendung von Argatra bei Krankheitszuständen oder anderen Situationen, die mit erhöhter Blutungsgefahr einhergehen, geboten. Dazu gehören die Behandlung von schwerer Hypertonie; diabetische Retinopathie; unmittelbar vorausgegangene Lumbalpunktion; Spinalanästhesie; größere operative Eingriffe insbesondere am Gehirn, Rückenmark oder Auge; hämatologische Krankheitsbilder, die mit einer erhöhten Blutungsneigung verbunden sind, wie beispielsweise angeborene oder erworbene Blutungsstörungen oder gastrointestinale Läsionen wie Ulzera.

Parenterale Antikoagulantien: Alle parenteralen Antikoagulantien sind vor der Anwendung von Argatra abzusetzen. Ist der Einsatz von Argatra nach Beendigung einer Heparintherapie vorgesehen, muss vor Beginn der Argatra-Behandlung ein für das Abklingen der Wirkung des Heparins auf die aPTT ausreichend langer Zeitraum verstreichen (etwa 1–2 Stunden).

Leberfunktion­sstörung: Bei der Gabe von Argatra an Patienten mit Lebererkrankung ist Vorsicht geboten und zu Beginn eine niedrigere Dosis anzuwenden, die bis zum Erreichen des erwünschten Antikoagulati­onsniveaus sorgfältig titriert wird (siehe Abschnitt 4.2). Gleichfalls kann bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen die vollständige Aufhebung des Antikoagulati­onseffekts nach Beendigung der Argatra-Infusion aufgrund der herabgesetzten Argatroban-Clearance länger als 4 Stunden dauern.

Laboruntersuchun­gen: Zur Kontrolle der Infusion wird die Durchführung von aPTT-Bestimmungen empfohlen. Obwohl andere Plasmagerinnun­gstests wie Prothrombinzeit (PT, z.B. ausgedrückt als INR (International Normalized Ratio)), aktivierte Gerinnungszeit (ACT) und Thrombinzeit (TT) von Argatra beeinflusst werden, wurden die therapeutischen Bereiche dieser Tests nicht definiert. Die Argatrobankon­zentrationen im Plasma korrelieren ebenfalls gut mit der Antikoagulati­onswirkung. Die gleichzeitige Anwendung von Argatra und oralen Antikoagulantien kann zu einer erhöhten Verlängerung der PT (INR) im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Antikoagulantien führen. Alternative Ansätze für die Kontrolle einer gleichzeitigen Therapie mit Argatra und oralen Antikoagulantien finden sich in Abschnitt 4.2.

Dieses Arzneimittel enthält Ethanol. Die empfohlene maximale Tagesdosis (10 |ig/kg/min) dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 57,6 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration von ungefähr 9,6 mg/100 ml führen kann. Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über mehrere Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Bei Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollte dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten über die potenzielle Wirkung von Argatra auf die Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Theoretisch könnte durch das Vorhandensein von Ethanol (200 mg pro Durchstechflasche) in der Zusammensetzung die Verkehrstüchtigkeit des Patienten oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies ist bei Patienten, die Argatra erhalten, jedoch wahrscheinlich klinisch nicht relevant.

4.8 Nebenwirkungen

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften stellen Blutungskompli­kationen, erwartungsgemäß die Hauptnebenwirkung dar. Im Rahmen klinischer Studien bei mit Argatra antikoagulierten Patienten mit HIT-II lag die Häufigkeit schwerer Blutungen bei 31/568 (5,5%) und leichter Blutungen bei 221/568 (38,9%). Schwere Blutungen traten bei Patienten mit aPTT-Werten über dem Dreifachen des Basis-Werts beinahe dreimal häufiger auf als bei Patienten mit aPTT-Werten innerhalb des therapeutischen Bereichs. Die Dosierung von Argatra ist so anzupassen, dass ein Wert zwischen dem 1,5–3,0-fachen des Basis-Werts der aPTT, jedoch nicht ein Wert über 100 Sekunden erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Übermäßige Antikoagulation mit oder ohne Blutung kann durch Absetzen von Argatra oder durch Reduzierung der Infusionsgeschwin­digkeit beherrscht werden. Antikoagulati­onsparameter gingen in klinischen Studien üblicherweise innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach Absetzen von Argatra auf den Basis-Wert zurück. Die Aufhebung des Antikoagulati­onseffekts kann bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen länger dauern.

Ein spezifisches Antidot für Argatra steht nicht zur Verfügung. Bei einer lebensbedrohlichen Blutung und Verdacht auf überhöhte Argatrobanspiegel im Plasma, ist Argatra sofort abzusetzen und die aPTT zu bestimmen bzw. andere Gerinnungstests durchzuführen. Die Behandlung des Patienten muss symptomatisch und unter Einleitung unterstützender Maßnahmen erfolgen.

Intravenös verabreichte Einzeldosen von 200, 124, 150 und 200 mg/kg Argatroban führten bei Mäusen, Ratten, Kaninchen bzw. Hunden zum Tod. Akute Vergiftungser­scheinungen umfassten Verlust des Stellreflexes, Tremor, klonische Krämpfe, Lähmung der Hinterläufe und Koma.

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Ethanol.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Thrombininhibi­toren.

ATC-Code: B01AE03.

Wirkmechanismus

Argatroban-Monohydrat, ein synthetisches L-Arginin-Derivat, ist ein direkter Thrombininhibitor (Molekulargewicht 526,65), der reversibel an Thrombin bindet. Argatroban entfaltet seinen Antikoagulati­onseffekt unabhängig von Antithrombin III und hemmt die Bildung von Fibrin, die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren V, VIII und XIII, die Aktivierung von Protein C und die Aktivierung der Thrombozytenag­gregation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Argatroban ist hochselektiv gegenüber Thrombin; im Rahmen von in-vitro -Studien lag die Hemmkonstante (Ki) bei synthetischen Tripeptiden zwischen 5 und 39 nM.

Argatroban ist in der Lage, die Wirkung sowohl von frei zirkulierendem als auch an Fibrin gebundenem Thrombin zu hemmen. Es interagiert nicht mit heparininduzierten Antikörpern. Es bestehen keine Hinweise darauf, dass Patienten nach mehrfacher Argatroban-Gabe Antikörper gegen Argatroban bilden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Argatra bei HIT-II wird anhand von Daten aus zwei Studien, in denen insgesamt 568 erwachsene Patienten mit Argatra behandelt wurden, belegt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer in diesen klinischen Studien betrug 6 Tage, die Maximaldauer 14 Tage. In der ersten prospektiven Studie wies der kombinierte Endpunkt (Tod, Amputation, Auftreten weiterer Thrombosen) am Tag 37 in der Argatra-Gruppe im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe eine Verbesserung auf (n=46). Die verminderte Inzidenz des primären Endpunkts war sowohl in der Patienten-Untergruppe mit HIT-II ohne thromboembolische Komplikationen (25,6% gegenüber 38,8 %, p=0,014 für die kategorische Analyse; p=0,007 für die Zeitanalyse bis zum Auftreten eines Ereignisses) als auch in der PatientenUnter­gruppe mit HIT-II mit thromboembolischen Komplikationen (43,8% gegenüber 56,5%, p=0,131 für die kategorische Analyse; p=0,018 für die Zeitanalyse bis zum Auftreten eines Ereignisses) gleichermaßen evident.

Die Studien waren nicht für eine statistische Power (Teststärke) einzelner Endpunkte ausgelegt. In der ersten prospektiven Studie wies die Verminderung der Inzidenz individueller Endpunkte für Patienten mit HIT-II mit und ohne thromboembolische Komplikationen jedoch jeweils folgende Werte auf: Mortalität (16,9 % gegenüber 21,8 %, n.s ) und (18,1 % gegenüber 28,3 %, n.s ), Amputation (1,9 % gegenüber 2,0 %, n.s ) und (11,1 % gegenüber 8,7 %, n.s ), neue Thrombosen (6,9 % gegenüber 15 %, p=0,027) und (14,6 % gegenüber 19,6 %, n.s ).

In der zweiten als Nachfolgestudie durchgeführten Studie zeigten sich ähnliche Ergebnisse.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Argatra bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht ermittelt. Jedoch liegen beschränkte Daten aus einer prospektiven in den USA durchgeführten klinischen Studie an 18 schwer kranken pädiatrischen Patienten mit (Verdacht auf) HIT-II vor, die eine Alternative zur Antikoagulation mit Heparin benötigten.

Das Alter der an dieser Studie teilnehmenden Patienten reichte von unter 6 Monaten (8 Patienten), sechs Monate bis unter 8 Jahre (6 Patienten) bis zu 8 bis 16 Jahre (4 Patienten). Alle Patienten hatten schwerwiegende Grunderkrankungen und erhielten verschiedene Begleitmedika­tionen.

13 Patienten erhielten Argatra nur als kontinuierliche Infusion (keine Bolusdosis). Bei der Mehrzahl dieser 13 Patienten wurde die Gabe mit 1 Mikrogramm/kg/min eingeleitet, um eine aPTT vom 1,5– bis 3-fachen des Ausgangswerts zu erhalten (Maximum 100 Sekunden). Die meisten Patienten benötigten mehrere Dosisanpassungen, um die Gerinnungsparameter im gewünschten Bereich zu halten.

Während der 30-tägigen Studienphase traten während der Gabe von Argatra bei zwei Patienten thrombotische Ereignisse auf und nach Absetzen von Argatra bei drei weiteren Patienten. Bei zwei Patienten kam es zu schwerwiegenden Blutungen; ein Patient hatte eine intrakraniale Blutung nach 4 Tagen Argatra-Behandlung im Zusammenhang mit Sepsis und Thromobozytopenie. Ein weiterer Patient schloss die 14-tägige Behandlung ab, aber erlebte eine intrakraniale Blutung, als er Argatra nach Abschluss der Studienbehandlun­gsphase erhielt.

Da nur beschränkte Daten zur Verfügung stehen, wurde bei kritisch kranken pädiatrischen Patienten mit normaler Leberfunktion eine initiale Dauerinfusionsrate von 0,75 Mikrogram­m/kg/min vorgeschlagen. Bei kritisch kranken pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine reduzierte Anfangsdosis von 0,2 Mikrogram­m/kg/min vorgeschlagen (siehe Abschnitt 5.2). Die Dosis muss so angepasst werden, dass eine Ziel-aPTT vom 1,5– bis 3-fachen des Ausgangswerts erreicht wird, Maximum 100 Sekunden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Steady-state-Spiegel sowohl hinsichtlich der Argatrobankon­zentration als auch des Antikoagulati­onseffekts werden in der Regel innerhalb von 1–3 Stunden erreicht und bis zur Beendigung der Infusion bzw. einer Dosierungsanpassung aufrechterhalten. Die Plasmakonzentra­tionen von Argatroban im Steady-state steigen proportional zur Dosis (bei Infusionsdosen von bis zu 40 Mikrogramm/kg/min bei Gesunden) und korrelieren gut mit den Antikoagulati­onseffekten im Steady-state. Bei Infusionsdosen von bis zu 40 Mikrogramm/kg/min führt Argatroban bei gesunden Probanden und Herzpatienten dosisabhängig zu einer Erhöhung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), der aktivierten Gerinnungszeit (ACT), der INR und der Thrombinzeit (TT).

Verteilung

Argatroban verteilt sich hauptsächlich in der extrazellulären Flüssigkeit. Das Verteilungsvolumen (Vdß) betrug 391 ± 155 ml/kg (Mittelwert ± SD). Argatroban wird zu 54% an Humanserumproteine gebunden, wobei die Bindung an Albumin und «j-saures Glycoprotein 20% bzw. 34% beträgt.

Biotransformation

Der Metabolismus von Argatroban ist bisher nicht vollständig charakterisiert worden. Die identifizierten Metaboliten (M-1, M-2 und M-3) werden in der Leber durch Hydroxylierung und Aromatisierung des 3-Methyltetrahy­drochinolinrin­gs gebildet. Die Bildung der Metaboliten wird in vitro durch Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4/5 katalysiert, in vivo ist dies jedoch nicht der Haupteliminati­onspfad. Der Antithrombineffekt des primären Metaboliten (M1) ist 40mal schwächer als der von Argatroban. Die Metaboliten M-1, M-2 und M-3 wurden im Urin und M-1 auch in Plasma und Fäzes nachgewiesen.

Eine gegenseitige Umwandlung zwischen 21-®- und 21-(S)-Diastereoisomeren findet nicht statt. Das Verhältnis der Diastereoisomeren verändert sich nicht durch Metabolismus oder Leberfunktion­sstörungen und liegt konstant bei 65:35 (±2 %).

Elimination

Nach Infusionsende nimmt die Argatrobankon­zentration rasch ab. Die apparente Eliminationshal­bwertszeit (Mittelwert ± SD) beträgt 52 ± 16 min, die Clearance (Mittelwert ± SD) 5,2 ± 1,3 ml/kg/min.

Argatroban wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, vermutlich über biliäre Sekretion. Nach intravenöser Infusion von 14C-markiertem Argatroban wurden 21,8 ± 5,8 % der Dosis im Urin und 65,4 ± 7,1% in den Fäzes ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Personen: Die Clearance ist etwa 15% geringer als bei jungen Personen. Eine dem Alter entsprechende Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Nierenfunktion­sstörung : Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min), die eine terminale Halbwertszeit von 47 ± 22 min aufweisen, zeigte sich bei Patienten mit schwerwiegenden Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 29 ml/min) nur eine geringe Verlängerung dieser Werte (65 ± 35 min). Zu Beginn ist eine Anpassung des Dosierungsschemas aufgrund der Nierenfunktion nicht erforderlich.

Leberfunktion­sstörung : Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Score 7 bis 11) beträgt die Clearance 26% jener von gesunden Probanden. Patienten mit mäßigen Leberfunktion­sstörungen bedürfen zu Beginn einer Dosisreduzierung. Argatra ist für Patienten mit schwerwiegenden Leberfunktion­sstörungen kontraindiziert.

Pädiatrische Patienten : Die Argatroban-Clearance ist bei schwer kranken pädiatrischen Patienten vermindert. Gemäß Populationsphar­makokinetik-Modell war die Clearance bei pädiatrischen Patienten (0,17 l/h/kg) 50% niedriger als bei gesunden Erwachsenen (0,31 l/h/kg). Populationsphar­makokinetische Daten deuten außerdem darauf hin, dass die Infusionsrate nach dem Körpergewicht angepasst werden muss.

Sonstige besondere Personengruppe: Gemäß Populationsphar­makokinetik-Modell hatten Patienten mit erhöhtem Bilirubin (aufgrund von kardialen Komplikationen oder Leberfunktion­sstörungen) im Durchschnitt eine um 80% niedrigere Clearance (0,03 l/h/kg) als pädiatrische Patienten mit normalen Bilirubinspiegeln.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten liefern keinen Hinweis auf eine spezielle Gefährdung für Menschen basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie und Genotoxizität. In Toxizitätsstudien unter Anwendung intravenöser Dauerinfusionen und Studien zur Reproduktionsto­xizität unter Anwendung täglicher intravenöser Bolusinjektionen wurde nur eine begrenzte systemische Argatrobanexpo­sition (das Zweifache der beim Menschen beobachteten Exposition) erzielt. Wenngleich diese Studien kein spezielles Risiko für Menschen erkennen lassen, ist ihre Aussagekraft aufgrund der geringen erzielten systemischen Exposition begrenzt.

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6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (E 420i)

Natriumchlorid

wasserfreies Ethanol

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit bei handelsüblicher Verpackung: 36 Monate

Haltbarkeit nach Anbruch: Die Lösung muss nach dem Öffnen sofort verbraucht werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Lösung während der Anwendung keinem direkten Sonnenlicht aussetzen.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

50-ml-Duchstechflasche aus klarem Glas verschlossen mit einem EthylenTetraflu­orethylen (ETFE)-beschichteten Chlorbutylgum­mistopfen und Aluminiumbördel­verschluss mit einem Polypropylen-Flip-off-Schnappdeckel. Jede Durchstechflasche enthält 50 ml Infusionslösung.

Die Durchstechflaschen werden in Kartons zu 4 oder 12 Durchstechflas­chen bereitgestellt. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Argatra 1 mg/ml Infusionslösung ist gebrauchsfertig und muss vor der Verabreichung nicht verdünnt werden.

Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsstof­fe und ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Die Lösung muss nach dem Öffnen sofort verbraucht werden. Nicht verbrauchte Lösung muss verworfen werden.

Die Lösung vor der Anwendung einer Sichtprüfung unterziehen. Die Lösung nur anwenden, wenn sie klar und frei von sichtbaren Partikeln ist. Lichtschutzmaßnah­men wie Abdecken der intravenösen Schläuche mit Folie sind nicht erforderlich. Es traten keine signifikanten Aktivitätsverluste durch intravenöse Schläuche bei simulierten Infusionen der Lösung auf.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

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Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Willstätterstr. 30, 40549 Düsseldorf, Deutschland.

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9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07/09/2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07/12/2020

10 STAND DER INFORMATION

23/06/2020

VERSCHREIBUNGSPFLIC­HT/APOTHEKENPFLIC­HT

Mehr Informationen über das Medikament Argatra 1 mg/ml Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137129
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH, Willstätterstraße 30, 40549 Düsseldorf, Deutschland