Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/80 mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/80 mg Filmtabletten
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/160 mg Filmtabletten
Amlodipin/Valsartan STADA 10 mg/160 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/80 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 80 mg Valsartan.
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/160 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 160 mg Valsartan
Amlodipin/Valsartan STADA 10 mg/160 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 160 mg Valsartan
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/80 mg Filmtabletten
sind dunkelgelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von
8,1 ± 0,2 mm.
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/160 mg Filmtabletten
sind dunkelgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Länge von 14,6 ±
0,2 mm und einer Breite von 6,8 ± 0,2 mm.
Amlodipin/Valsartan STADA 10 mg/160 mg Filmtabletten
sind blassgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Länge von 14,6 ± 0,2 mm und einer Breite von 6,8 ± 0,2 mm.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Amlodipin/Valsartan wird angewendet bei Erwachsenen, deren Blutdruck durch eine Amlodipin- oder Valsartan-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von Amlodipin/Valsartan STADA beträgt 1 Tablette pro Tag.
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/80 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 5 mg Amlodipin oder mit 80 mg Valsartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/160 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 5 mg Amlodipin oder mit 160 mg Valsarían alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
Amlodipin/Valsartan STADA 10 mg/160 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 10 mg Amlodipin oder mit 160 mg Valsartan alleine oder mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
Amlodipin/Valsartan STADA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Amlodipin und Valsartan) ist vor dem Wechsel auf die Fixdosiskombination zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
Zur Vereinfachung können Patienten, die Valsartan und Amlodipin in Form getrennter Tabletten/Kapseln erhalten, auf Amlodipin/Valsartan STADA mit der gleichen Dosierung der Komponenten umgestellt werden.
Es gibt keine verfügbaren klinischen Daten zu Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen. Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Überwachung der Kaliumwerte und von Kreatinin ist bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung angezeigt.
Leberfunktionsstörungen
Amlodipin/Valsartan ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die Anwendung von Amlodipin/Valsartan bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Gallenwegsobstruktion hat mit Vorsicht zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan. Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen liegen keine Dosierungsempfehlungen für Amlodipin vor. Bei der Umstellung geeigneter Bluthochdruck-Patienten (siehe Abschnitt 4.1) mit Leberfunktionsstörungen auf Amlodipin oder Amlodipin/Valsartan ist die niedrigste verfügbare Dosierung der Amlodipin-Monotherapie bzw. der Amlodipin-Komponente zu verwenden.
Bei älteren Patienten ist bei einer Dosiserhöhung Vorsicht angezeigt. Bei der Umstellung geeigneter älterer Bluthochdruck-Patienten (siehe Abschnitt 4.1) auf Amlodipin oder Amlodipin/Valsartan ist die niedrigste verfügbare Dosierung der Amlodipin-Monotherapie bzw. der Amlodipin-Komponente zu verwenden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin/Valsartan bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Zum Einnehmen.
Es wird empfohlen, Amlodipin/Valsartan STADA mit etwas Wasser einzunehmen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Dihydropyridin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, schwere Leberinsuffizienz, biliäre Leberzirrhose oder Cholestase. Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin/Valsartan mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6), schwere Hypotonie, Schock (einschließlich kardiogener Schock), Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie und hochgradige Aortenstenose), hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht bestätigt werden.
Eine Behandlung mit Angiotensin II Rezeptor Antagonisten (AIIRAs) darf nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, sind Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Therapien umzustellen, die ein bekanntes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Eine übermäßige Blutdrucksenkung wurde bei 0,4 % der Patienten mit unkomplizierter Hypertonie, die mit Amlodipin/Valsartan in placebokontrollierten Studien behandelt wurden, beobachtet. Bei Patienten mit aktiviertem ReninAngiotensin-System (wie Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel unter hoch dosierter Diuretikatherapie), die Angiotensin-Rezeptoren-Blocker erhalten, kann eine symptomatische Hypotonie auftreten. Es wird empfohlen, einen solchen Zustand vor Beginn der Behandlung mit Amlodipin/Valsartan auszugleichen oder die Patienten zu Behandlungsbeginn medizinisch engmaschig zu überwachen.
Wenn unter Amlodipin/Valsartan eine Hypotonie auftritt, muss der Patient in eine liegende Position gebracht und, falls erforderlich, physiologische Kochsalzlösung intravenös infundiert werden. Nach Stabilisierung des Blutdrucks kann die Behandlung fortgeführt werden.
Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen können (Heparin usw.), muss mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
Amlodipin/Valsartan ist mit Vorsicht zur Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere anzuwenden, da sich Blut-Harnstoff und Serumkreatinin bei diesen Patienten erhöhen können.
Bisher gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von
Amlodipin/Valsartan bei Patienten, die vor kurzem eine Nierentransplantation hatten.
Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind erhöht; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Besondere Vorsicht ist angebracht, wenn Amlodipin/Valsartan bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen oder einer Gallenwegsobstruktion angewendet wird.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan.
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (GFR >30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung von Amlodipin/Valsartan erforderlich. Die Überwachung der Kaliumwerte und von Kreatinin ist bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung angezeigt.
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus dürfen nicht mit dem Angiotensin-II-Antagonisten Valsartan behandelt werden, da ihr ReninAngiotensin-System von der Primärerkrankung betroffen ist.
Bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, wurde über Angioödeme, inklusive Anschwellen von Larynx und Glottis, die eine Verengung der Atemwege und/oder Anschwellen von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder der Zunge bewirken, berichtet. Bei einigen dieser Patienten traten Angioödeme schon vorher unter anderen Arzneimitteln einschließlich ACE-Hemmern auf. Amlodipin/Valsartan ist bei Patienten, die Angioödeme entwickeln, sofort abzusetzen und darf nicht erneut verabreicht werden.
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei entsprechend veranlagten Personen Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, war die Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) akutem Nierenversagen und/oder Tod verbunden. Ähnliche Ereignisse wurden für Valsartan berichtet. Die Evaluierung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Post-Myokard-Infarkt muss immer eine Beurteilung der Nierenfunktion beinhalten.
In einer placebokontrollierten Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei
Patienten mit einer nicht ischämischen Herzinsuffizienz nach NYHA III und IV (Klassifizierung nach der New York Heart Association) war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme verbunden, obwohl es im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit der Verschlechterung der Herzinsuffizienz gab.
Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sind bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
Wie bei allen anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Mitralklappenstenose bzw. signifikanter Aortenstenose, die nicht hochgradig ist, besondere Vorsicht angebracht.
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARBs) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, darf dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dürfen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Amlodipin/Valsartan wurde bei keiner anderen Patientenpopulation außer Hypertonikern untersucht.
Sonstiger Bestandteil
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Amlodipin/Valsartan und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen
Andere Antihypertensiva
Häufig verwendete Antihypertensiva (z. B. Alpha-Blocker, Diuretika) und andere Arzneimittel, die hypotensive Nebenwirkungen verursachen können (z. B. trizyklische Antidepressiva, Alpha-Blocker zur Behandlung einer gutartigen Prostatahyperplasie) können die blutdrucksenkende Wirkung der Kombination verstärken.
Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makroliden wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen dieser geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.
CYP3A4-Induktoren (Antikonvulsiva [z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon], Rifampicin, Hypericum perforatum) Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).
Simvastatin
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin resultierte in einer 77%igen Erhöhung der Exposition von Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein. Es wird empfohlen, die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich bei Patienten, die Amlodipin erhalten, zu begrenzen.
Dantrolen (Infusion)
Im Tiermodell wird nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die anfällig für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen: Andere
In klinischen Wechselwirkungsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin.
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
Lithium
Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit Inhibitoren des Angiotensin-konvertierenden Enzyms oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Valsartan, berichtet. Deshalb wird eine sorgfältige Überwachung der Serum-Lithium-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung empfohlen. Wird auch ein Diuretikum angewendet, kann möglicherweise das Risiko einer Lithium-Toxizität mit Amlodipin/Valsartan weiter erhöht sein.
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Mittel, die die Kaliumspiegel erhöhen können
Wenn ein Arzneimittel, das den Kaliumspiegel beeinflusst, in Kombination mit Valsartan verordnet wird, ist eine Überwachung des Kalium-Plasmaspiegels angezeigt.
Vorsicht ist erforderlich bei der gleichzeitigen Anwendung von: Nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) einschließlich selektiven COX-2– Hemmern, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht selektiven NSAIDs
Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs verabreicht werden, kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Daher wird eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Therapie als auch eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr der Patienten empfohlen.
Inhibitoren der Uptake-Transporter (Rifampicin, Ciclosporin) oder EffluxTransporter (Ritonavir)
Die Ergebnisse einer In-vitro -Studie mit humanem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des Uptake-Transporters (Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (Ritonavir) kann die systemische Valsartan-Exposition erhöhen.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ARBs, ACE-Hemmern oder Aliskiren
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des
Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Andere
Bei Monotherapie mit Valsartan wurden keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen mit den folgenden Arzneistoffen beobachtet: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Amlodipin
Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.
Valsarían ______________________________________________________________________
Die Anwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten (AIIRAs) wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die epidemiologische Datenlage hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters war nicht schlüssig. Ein gering erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Obwohl keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sind Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative antihypertensive Therapien mit bekanntem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umzustellen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich abzubrechen und, falls erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters beim Menschen fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und toxische Effekte auf Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) induziert (siehe auch Abschnitt 5.3).
Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sind engmaschig auf eine Hypotonie zu überwachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Valsartan
Da keine Angaben zur Anwendung von Valsartan in der Stillzeit vorliegen, wird Valsartan nicht empfohlen und alternative Therapien mit besser bekanntem Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit sind vorzuziehen, insbesondere, wenn ein Neugeborenes oder ein Frühgeborenes gestillt wird.
Amlodipin
Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Bei der Entscheidung, entweder weiter zu stillen/abzustillen oder die Behandlung mit Amlodipin fortzusetzen/abzusetzen, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit Amlodipin für die Mutter zu berücksichtigen.
Es liegen keine klinischen Studien mit Amlodipin/Valsartan zur Fertilität vor.
Valsartan
Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-Fache der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).
Amlodipin
Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich nachteilige Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Patienten, die Amlodipin/Valsartan einnehmen und Fahrzeuge führen oder
Maschinen bedienen, müssen beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
Amlodipin kann einen geringen oder mäßig ausgeprägten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten unter Behandlung mit Amlodipin an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Unbedenklichkeit von Amlodipin/Valsartan wurde in fünf kontrollierten klinischen Studien an 5.175 Patienten, von denen 2.613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten, untersucht. Die folgenden Nebenwirkungen wurden als die häufigsten, die wichtigsten oder schwersten befunden: Nasopharyngitis, Grippe, Überempfindlichkeit, Kopfschmerzen, Synkopen, orthostatische Hypotonie, Ödeme, eindrückbare Ödeme, Gesichtsödeme, periphere Ödeme, Müdigkeit, Flush, Asthenie und Flush mit Wärmegefühl.
Liste der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit ihres Auftretens geordnet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.0oO), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| MedDRA-Systemorganklas se | Nebenwirkungen | Häufigkeit | ||
| Amlodipin/ Valsartan | Amlodipin | Valsartan | ||
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Nasopharyngitis | häufig | – | – |
| Influenza | häufig | – | – | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Hämoglobin und Hämatokrit verringert | – | – | nicht bekannt |
| Leukopenie | – | sehr selten | – | |
| Neutropenie | – | – | nicht bekannt | |
| Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura | – | sehr selten | nicht bekannt | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkei t | selten | sehr selten | nicht bekannt |
| Stoffwechsel-und Ernährungsstöru | Anorexie | gelegentlich | – | – |
| Hyperkalzämie | gelegentlich | – | – | |
| Hyperglykämie | – | sehr selten | – | |
| ngen | Hyperlipidämie | gelegentlich | – | – |
| Hyperurikämie | gelegentlich | – | – | |
| Hypokaliämie | häufig | – | – | |
| Hyponatriämie | gelegentlich | – | – | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression | – | gelegentlich | – |
| Angst | selten | – | – | |
| Schlaflosigkeit/Schl afstörungen | – | gelegentlich | – | |
| Stimmungsschwan kungen | – | gelegentlich | – | |
| Verwirrung | – | selten | – | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Koordinationsstöru ngen | gelegentlich | – | – |
| Schwindel | gelegentlich | häufig | – | |
| Schwindel bei Lagewechsel | gelegentlich | – | – | |
| Geschmacksstörun gen | – | gelegentlich | – | |
| Extrapyramidales Syndrom | – | nicht bekannt | – | |
| Kopfschmerzen | häufig | häufig | – | |
| Hypertonus | – | sehr selten | – | |
| Parästhesien | gelegentlich | gelegentlich | – | |
| Periphere Neuropathie, Neuropathie | – | sehr selten | – | |
| Somnolenz | gelegentlich | häufig | – | |
| Synkope | – | gelegentlich | – | |
| Tremor | – | gelegentlich | – | |
| Hypästhesie | – | gelegentlich | – | |
| Augenerkrankun gen | Sehstörungen | selten | gelegentlich | – |
| Beeinträchtigung des Sehvermögens | gelegentlich | gelegentlich | – | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus | selten | gelegentlich | – |
| Schwindel | gelegentlich | – | gelegentlich | |
| Herzerkrankunge n | Palpitationen | gelegentlich | häufig | – |
| Synkope | selten | – | – | |
| Tachykardie | gelegentlich | – | – | |
| Arrhythmien (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern) | – | sehr selten | – | |
| Myokardinfarkt | – | sehr selten | – | |
| Gefäßerkrankung en | Flush | – | häufig | – |
| Hypotonie | selten | gelegentlich | – | |
| Orthostatische Hypotonie | gelegentlich | – | – |
| Vaskulitis | – | sehr selten | nicht bekannt | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten | gelegentlich | sehr selten | gelegentlich |
| Dyspnoe | – | gelegentlich | – | |
| Schmerzen im Hals- und Rachenraum | gelegentlich | – | – | |
| Rhinitis | – | gelegentlich | – | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltr akts | Abdominale Beschwerden, Oberbauchschmer zen | gelegentlich | häufig | gelegentlich |
| Veränderung der Stuhlgewohnheiten | – | gelegentlich | – | |
| Verstopfung | gelegentlich | – | – | |
| Diarrhö | gelegentlich | gelegentlich | – | |
| Mundtrockenheit | gelegentlich | gelegentlich | – | |
| Dyspepsie | – | gelegentlich | – | |
| Gastritis | – | sehr selten | – | |
| Gingivahyperplasie | – | sehr selten | – | |
| Übelkeit | gelegentlich | häufig | – | |
| Pankreatitis | – | sehr selten | – | |
| Erbrechen | – | gelegentlich | – | |
| Leber- und Gallenerkrankung en | Abnormer Leberfunktionstest, einschließlich Anstieg des Bilirubins im Blut | – | sehr selten* | nicht bekannt |
| Hepatitis | – | sehr selten | – | |
| Intrahepatische Cholestase, Ikterus | – | sehr selten | – | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgew ebes | Alopezie | – | gelegentlich | – |
| Angioödem | – | sehr selten | nicht bekannt | |
| Bullöse Dermatitis | – | – | nicht bekannt | |
| Erythem | gelegentlich | – | – | |
| Erythema multiforme | – | sehr selten | – | |
| Exanthem | selten | gelegentlich | – | |
| Hyperhidrosis | selten | gelegentlich | – | |
| Photosensibilitätsre aktion | – | gelegentlich | – | |
| Pruritus | selten | gelegentlich | nicht bekannt | |
| Purpura | – | gelegentlich | – | |
| Ausschlag | gelegentlich | gelegentlich | nicht bekannt | |
| Verfärbung der Haut | – | gelegentlich | – | |
| Urtikaria und andere Formen von Ausschlag | – | sehr selten | – | |
| Exfoliative Dermatitis | – | sehr selten | – |
| Stevens-Johnson- Syndrom | – | sehr selten | – | |
| Quincke-Ödem | – | sehr selten | – | |
| Toxische epidermale Nekrolyse | nicht bekannt | |||
| Skelettmuskulatu r-, Bindegewebs-und Knochenerkranku ngen | Arthralgie | gelegentlich | gelegentlich | – |
| Rückenschmerzen | gelegentlich | gelegentlich | – | |
| Gelenkschwellung | gelegentlich | – | – | |
| Muskelkrämpfe | selten | gelegentlich | – | |
| Myalgie | – | gelegentlich | nicht bekannt | |
| Knöchelschwellung | – | häufig | – | |
| Schweregefühl | selten | – | – | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Blutkreatininspiegel erhöht | – | – | nicht bekannt |
| Miktionsstörungen | – | gelegentlich | – | |
| Nykturie | – | gelegentlich | – | |
| Pollakisurie | selten | gelegentlich | – | |
| Polyurie | selten | – | – | |
| Niereninsuffizienz und Nierenfunktionsstör ung | – | – | nicht bekannt | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorga ne und der Brustdrüse | Impotenz | – | gelegentlich | – |
| Erektile Dysfunktion | selten | – | – | |
| Gynäkomastie | – | gelegentlich | – | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungso rt | Asthenie | häufig | gelegentlich | – |
| Unwohlsein, allgemeines Krankheitsgefühl | – | gelegentlich | – | |
| Erschöpfung | häufig | häufig | gelegentlich | |
| Gesichtsödeme | häufig | – | – | |
| Flush, Flush mit Wärmegefühl | häufig | – | – | |
| Nicht-kardiale Schmerzen im Brustkorb | – | gelegentlich | – | |
| Ödeme | häufig | häufig | – | |
| Periphere Ödeme | häufig | – | – | |
| Schmerzen | – | gelegentlich | – | |
| Eindrückbare Ödeme | häufig | – | ||
| Untersuchungen | Blutkaliumspiegel erhöht | – | – | nicht bekannt |
| Gewichtszunahme | – | gelegentlich | – | |
| Gewichtsabnahme | – | gelegentlich | – |
* meistens im Zusammenhang mit Cholestase
Periphere Ödeme, eine bekannte Nebenwirkung von Amlodipin, wurden im Allgemeinen bei Patienten unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination mit einer geringeren Inzidenz beobachtet als bei Patienten, die Amlodipin alleine erhielten. In doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von peripheren Ödemen in Abhängigkeit von der Dosierung wie folgt:
| % Patienten mit peripheren Ödemen | Valsartan (mg | ) | ||||
| 0 | 40 | 80 | 160 | 320 | ||
| Amlodipin (mg) | 0 | 3,0 | 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,9 |
| 2,5 | 8,0 | 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 | |
| 5 | 3,1 | 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 | |
| 10 | 10,3 | – | – | 9,0 | 9,5 | |
Die mittlere Inzidenz peripherer Ödeme, berechnet bei gleicher Gewichtung über alle Dosierungen, betrug unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination 5,1%.
Unerwünschte Ereignisse, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile (Amlodipin oder Valsartan) berichtet wurden, können auch als mögliche unerwünschte Ereignisse unter Amlodipin/Valsartan auftreten, auch wenn sie in den klinischen Studien oder nach Markteinführung nicht beobachtet wurden.
| Amlodipin Häufig | Somnolenz, Schwindel, Palpitationen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellungen. |
| Gelegentlich | Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen (einschließlich Angst), Depression, Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypästhesien, Sehstörungen (einschließlich Diplopie), Tinnitus, hypotone Kreislaufreaktionen, Dyspnoe, Rhinitis, Erbrechen, Dyspepsie, Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, vermehrtes Schwitzen, Pruritus, Exanthem, Myalgien, Muskelkrämpfe, Schmerzen, Störungen beim Wasserlassen, erhöhte Miktionsfrequenz, Impotenz, Gynäkomastie, Thoraxschmerzen, Unwohlsein, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme. |
| Selten Sehr selten | Verwirrung. Leukozytopenie, Thrombozytopenie, allergische Reaktionen, Hyperglykämie, Hypertonus, periphere Neuropathie, Myokardinfarkt, Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern), Vaskulitis, Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie, Hepatitis, Ikterus, Anstieg hepatischer Enzyme*, Angioödem, Erythema exsudativum multiforme, Urtikaria, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem, Lichtempfindlichkeit. |
* meistens in Zusammenhang mit Cholestase
In Ausnahmefällen wurde ein extrapyramidales Syndrom berichtet.
Valsarían
Nicht bekannt Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrits, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anstieg des Serumkaliums, Erhöhung der Leberfunktionswerte einschließlich Erhöhung des Serumbilirubins, Niereninsuffizienz und -funktionseinschränkung, Erhöhung des Serumkreatinins, Angioödem, Myalgie, Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Serumkrankheit.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome
Zu Überdosierungen mit Amlodipin/Valsartan liegen bisher keine Erfahrungen vor. Das wichtigste Symptom einer Überdosierung mit Valsartan ist wahrscheinlich eine ausgeprägte Hypotonie mit Schwindel. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben.
Behandlung
Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, kann die Auslösung von Erbrechen oder eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Es wurde gezeigt, dass bei gesunden Freiwilligen die Gabe von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die Resorption von Amlodipin deutlich verringert. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Amlodipin/Valsartan erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz-und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge. Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann zur Umkehr der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.
Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan oder Amlodipin über Hämodialyse entfernt werden können.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das ReninAngiotensin-System; Angiotensin-II-Antagonisten, Kombinationen; Angiotensin-II-Antagonisten und Calciumkanalblocker
ATC-Code: C09DB01
Amlodipin/Valsartan vereinigt zwei antihypertensive Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen, um den Blutdruck bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zu kontrollieren. Amlodipin gehört zur Klasse der Calcium-Antagonisten und Valsartan zur Arzneimittelklasse der Angiotensin-II-Antagonisten. Die Kombination dieser Wirkstoffe hat einen additiven antihypertensiven Effekt, wodurch der Blutdruck stärker gesenkt wird als durch jede der Komponenten alleine.
Amlodipin/Valsartan
Die Kombination aus Amlodipin und Valsartan führte im therapeutischen Dosisbereich zu einer dosisabhängigen, additiven Blutdrucksenkung. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis der Kombination hielt über 24 Stunden an.
Placebokontrollierte Studien
Über 1.400 Patienten mit Hypertonie erhielten in zwei placebokontrollierten Studien einmal täglich Amlodipin/Valsartan. Erwachsene mit leichter bis mittelschwerer, unkomplizierter essenzieller Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen >95 und <110 mmHg) wurden in die Studien eingeschlossen. Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko -Herzinsuffizienz, Typ-I- und schlecht eingestellter Typ-II-Diabetes, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb eines Jahres in der Vorgeschichte -wurden ausgeschlossen.
Aktiv kontrollierte Studien an Patienten, die auf eine Monotherapie nicht ansprachen
Bei Patienten, die mit 160 mg Valsartan nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Parallelgruppen-Studie eine Normalisierung des Blutdrucks (tiefster diastolischer Blutdruck im Sitzen <90 mmHg, gemessen am Ende des Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 75% der mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg und bei 62% der mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 53% der Patienten, die weiterhin 160 mg Valsartan erhielten. Im Vergleich zu Patienten, die weiterhin nur 160 mg Valsartan erhielten, führte die zusätzliche Gabe von 10 mg bzw. 5 mg Amlodipin zu einer weiteren systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von 6,0/4,8 mmHg bzw. 3,9/2,9 mmHg.
Bei Patienten, die mit 10 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Parallelgruppen-Studie eine Normalisierung des Blutdrucks (tiefster diastolischer Blutdruck im Sitzen <90 mmHg, gemessen am Ende des Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 78% der mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 67% bei Patienten, die weiterhin 10 mg Amlodipin erhielten. Im Vergleich zu Patienten, die weiterhin nur 10 mg Amlodipin erhielten, führte die zusätzliche Gabe von 160 mg Valsartan zu einer weiteren systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von 2,9/2,1 mmHg.
Amlodipin/Valsartan wurde auch in einer aktiv kontrollierten Studie an 130 hypertensiven Patienten mit einem mittleren diastolischen Blutdruck im Sitzen von >110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Blutdruck zu Behandlungsbeginn 171/113 mmHg) verringerte ein Behandlungsschema, in dessen Verlauf Amlodipin/Valsartan von 5 mg/160 mg auf 10 mg/160 mg titriert wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg. Im Vergleich dazu betrug die Blutdrucksenkung für ein Behandlungsschema, in dessen Verlauf die Kombination Lisinopril/Hydrochlorothiazid von 10 mg/12,5 mg auf 20 mg/12,5 mg titriert wurde, 32/28 mmHg.
In zwei Langzeit-Follow-up-Studien blieb die Wirksamkeit von Amlodipin/Valsartan über ein Jahr erhalten. Ein plötzliches Absetzen von Amlodipin/Valsartan war nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdrucks verbunden.
Alter, Geschlecht, Rasse oder Body-Mass-Index (>30 kg/m2, <30 kg/m2) hatten keinen Einfluss auf die Wirkung von Amlodipin/Valsartan.
Amlodipin/Valsartan wurde nur bei Hypertonikern untersucht. Valsartan wurde bei Patienten nach einem Myokardinfarkt und mit Herzinsuffizienz untersucht. Amlodipin wurde bei Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, vasospastischer Angina und angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit untersucht.
Amlodipin
Die Amlodipin-Komponente von Amlodipin/Valsartan hemmt den transmembranösen Einstrom von Calciumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur, der zu einer Erniedrigung des peripheren Gefäßwiderstands und damit des Blutdrucks führt. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die Kontraktilität des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur ist abhängig vom Einstrom extrazellulärer Calciumionen in diese Zellen, der über spezifische Ionenkanäle erfolgt.
Nach Gabe therapeutischer Dosen an Patienten mit Hypertonie verursacht Amlodipin eine Vasodilatation, die zu einer Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt. Diese Senkung des Blutdrucks führt bei chronischer Anwendung weder zu einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz noch der Plasma-Katecholamin-Spiegel.
Sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Patienten korrelieren die Plasmakonzentrationen mit der Wirkung.
Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern oder Proteinurie auszulösen.
Wie bei anderen Calciumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und während Belastung (oder Training) bei mit Amlodipin behandelten Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion im Allgemeinen einen geringfügigen Anstieg des Herzindex ohne signifikante Beeinflussung von dP/dt oder des linksventrikulären enddiastolische Drucks oder Volumens gezeigt. In hämodynamischen Studien zeigte Amlodipin im therapeutischen Dosisbereich keine negativ inotropen Effekte bei gesunden Tieren und Menschen, auch wenn bei Menschen gleichzeitig ein Beta-Blocker gegeben wurde.
Amlodipin verändert bei gesunden Tieren oder Menschen weder die Sinusknotenfunktion noch die atrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Studien, in denen Amlodipin zusammen mit Beta-Blockern bei Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris gegeben wurde, wurden keine nachteiligen Wirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet.
Anwendung bei Patienten mit Hypertonie
Es wurde eine „Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)“ genannte randomisierte, doppelblinde MorbiditätsMortalitäts-Studie zum Vergleich neuerer Therapieregime durchgeführt: Amlodipin 2,5–10 mg/Tag (Calciumkanalblocker) oder Lisinopril 10–40 mg/Tag (ACE-Inhibitor) als First-Line -Therapien im Vergleich zum Regime mit dem Thiazid-Diuretikum Chlorthalidon 12,5–25 mg/Tag bei leichter bis mittlerer Hypertonie.
Insgesamt 33.357 hypertensive Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter wurden randomisiert und über durchschnittlich 4,9 Jahre nachverfolgt. Die Patienten hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese (>6 Monate vor Einschluss in die Studie) oder Dokumentation anderer atherosklerotischer Herzerkrankungen (insgesamt 51,5%), Typ-2-Diabetes (36,1%), HDL-Cholesterin <35 mg/dl oder <0,906 mmol/l (11,6%), mittels Elektrokardiogramm oder Elektrokardiographie diagnostizierte Linksherzhypertrophie (20,9%) oder waren aktive Zigarettenraucher (21,9%).
Primärer kombinierter Endpunkt waren tödlich verlaufende koronare Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt. Es gab keinen signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt zwischen der Amlodipin- und der Chlorthalidon-basierten Therapie: Risk Ratio (RR) 0,98; 95% KI (0,90–1,07) p=0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Inzidenz der Herzinsuffizienz (Bestandteil des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts) in der AmlodipinGruppe signifikant höher als in der Chlorthalidon-Gruppe (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% KI [1,25–1,52] p<0,001). Allerdings gab es keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen der Amlodipin- und der Chlorthalidon-basierten Therapie: RR 0,96; 95% KI [0,89–1,02] p=0,20.
Valsartan
Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt spezifisch auf den Rezeptor-Subtyp AT1, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II in Folge der AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus und besitzt eine vielfach (ca. 20.000-fache) höhere Affinität für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.
Valsartan hemmt nicht ACE, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I zu Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Weil kein Effekt auf ACE vorhanden ist und somit keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P stattfindet, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Antagonisten mit Husten verbunden sind. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p<0,05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6 % vs. 7,9 %). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-
Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (p<0,05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Blutdrucksenkung, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 – 6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Die maximale Blutdrucksenkung wird bei wiederholter Anwendung mit allen Dosierungen im Allgemeinen nach 2 – 4 Wochen erreicht und wird bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Plötzliches Absetzen von Valsartan wurde bisher nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht.
Andere: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten relevant. Aus diesem Grund sind ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre
Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Linearität
Amlodipin und Valsartan zeigen eine lineare Pharmakokinetik.
Amlodipin/Valsartan
Nach oraler Einnahme von Amlodipin/Valsartan werden Plasma-Spitzenspiegel von Valsartan und Amlodipin nach 3 bzw. 6–8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmaß der Resorption von Amlodipin/Valsartan sind äquivalent zur Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin, wenn diese als getrennte Tabletten eingenommen werden.
Amlodipin
Resorption
Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach 6–12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasma-Eiweiße gebunden sind.
Biotransformation
Amlodipin wird in der Leber in hohem Maße (ca. 90%) zu inaktiven Metaboliten abgebaut.
Elimination
Die Elimination von Amlodipin erfolgt biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. 30 bis 50 Stunden. Steady-State -Plasmaspiegel werden nach kontinuierlicher Gabe über 7–8 Tage erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipins werden als unveränderte Substanz und 60% als Amlodipin-Metabolite über den Urin ausgeschieden.
Valsartan
Resorption
Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach 2–4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23%. Nahrung verringert die Exposition (gemessen als AUC) gegenüber Valsartan um ca. 40% und den Plasma-Spitzenspiegel (Cmax) um ca. 50%.
Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Diese Verringerung der AUC ist jedoch nicht von einer klinisch signifikanten Verringerung der Wirksamkeit begleitet. Valsartan kann daher entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Valsartan beträgt nach intravenöser Gabe im Steady State etwa 17 l. Dies deutet darauf hin, dass Valsartan nicht übermäßig im Gewebe verteilt wird. Valsartan wird stark (zu 94–97%) an Serumproteine, vor allem an Serumalbumin, gebunden.
Biotransformation
Valsartan wird nicht zu einem hohen Grad verstoffwechselt, und lediglich 20% der Dosis werden in Form von Metaboliten wieder gefunden. Ein HydroxyMetabolit wurde im Plasma in niedrigen Konzentrationen nachgewiesen (weniger als 10% der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t%a<1 Stunde und t %ß etwa 9 Stunden). Valsartan wird hauptsächlich über den Stuhl (etwa 83% der Dosis) und den Urin (etwa 13% der Dosis) als unveränderte Substanz ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/Stunde und die renale Clearance 0,62 l/Stunde (ungefähr 30% der Gesamtclearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.
Spezielle Populationen
Pädiatrische Population (Alter unter 18 Jahren)
Für pädiatrische Patienten sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.
Ältere (65 Jahre oder älter)
Die Zeit bis zum Erreichen der Amlodipin-Plasmaspitzenspiegel ist bei jungen und älteren Patienten vergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodipin abzunehmen. Dies führt zu einer Zunahme der Fläche unter der Kurve (AUC) und der Eliminationshalbwertszeit. Die mittlere systemische AUC von Valsartan ist bei älteren Patienten um 70% höher als bei jüngeren, deshalb ist bei Dosiserhöhungen Vorsicht geboten.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst. Wie bei einer Substanz, bei der die renale Clearance lediglich 30% der gesamten Plasma-Clearance ausmacht, zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition von Valsartan gefunden.
Leberfunktionsstörungen
Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Amlodipin verringert. Dies führt zu einer um etwa 40–60% erhöhten AUC. Im Durchschnitt ist die Exposition (gemessen als AUC) gegenüber Valsartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Lebererkrankung doppelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen (angepasst bezüglich Alter, Geschlecht und Gewicht). Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Amlodipin/Valsartan
Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglicher klinischer Relevanz wurden in Tierstudien beobachtet:
Histopathologische Anzeichen einer Entzündung des Drüsenmagens wurden bei männlichen Ratten bei einer im Vergleich zur klinischen Anwendung von 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin ungefähr 1,9-fachen (Valsartan) bzw. 2,6-fachen (Amlodipin) Exposition beobachtet. Bei höheren Expositionen wurden bei Männchen und Weibchen Ulzerationen und Erosionen der Magenschleimhaut beobachtet. Ähnliche Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (8,5-bis 11,0-fache Exposition im Vergleich zur klinischen Dosis von 160 mg Valsartan).
Eine erhöhte Inzidenz und ein höherer Schweregrad renal tubulärer Basophilie/Hyalinisierung, Dilatation und Harnzylinderbildung sowie interstitiell lymphozytärer Entzündung und medialer Arteriolenhypertrophie wurden bei 8-bis 13-facher (Valsartan) und 7– bis 8-facher (Amlodipin) Exposition einer klinischer Dosis von 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin beobachtet. Ähnliche Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (8,5– bis 11-fache Exposition einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan).
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten wurden eine erhöhte Inzidenz von Uretererweiterung, Missbildung der Sternebrae und nicht ossifizierter Zehenglieder der Vorderpfoten bei im Vergleich zu 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin ungefähr 12-facher (Valsartan) bzw. 10-facher (Amlodipin) klinischer Exposition beobachtet. Eine Uretererweiterung wurde auch in der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (12-fache Exposition im Vergleich zu einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan). In dieser Studie gab es nur geringfügige Hinweise auf eine toxische Wirkung auf die Muttertiere (geringfügige Reduktion des Körpergewichts). Der Schwellenwert, bis zu dem kein Einfluss auf die Entwicklung beobachtet werden konnte (no observed effect level), betrug das 3-Fache (Valsartan) bzw. 4-Fache (Amlodipin) der klinischen Exposition (basierend auf der AUC).
Für die einzelnen Wirkstoffe gab es keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder Kanzerogenität.
Amlodipin
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
Beeinträchtigung der Fertilität
Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.
Kanzerogenität, Mutagenität
Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.
Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.
* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten
Valsartan
Basierend auf den konventionellen Studien zu Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).
In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen (200 bis
600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutzellbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Blut-Harnstoff-Stickstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (200 bis 600 mg/kg/Tag) sind in etwa 6– bis 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).
Bei Marmosetten wurden bei vergleichbaren Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien einschließlich eines Anstieges von BlutHarnstoff-Stickstoff und Kreatinin.
Eine Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen wurde in beiden Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Marmosetten, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen bei Menschen scheint die Hypertrophie von renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Povidon
vorverkleisterte Maisstärke
hochdisperses Siliciumdioxid
Crospovidon
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Magnesiumstearat
5 mg/80 mg und 5 mg/160 mg: Filmüberzug:
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Eisenoxid gelb (E172)
Talkum
Macrogol
Eisenoxid schwarz (E172)
10 mg/160 mg:
Filmüberzug: Hypromellose Titandioxid (E171) Eisenoxid gelb (E172) Talkum Macrogol
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung aus transparenter PVC/TE/PVdC-Folie und Aluminiumfolie.
5 mg/80 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 Filmtabletten
5 mg/160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 Filmtabletten
10 mg/160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 Filmtabletten
Blisterpackung aus transparenter PVC/TE/PVdC-Folie und EinzeldosisAluminiumfolie.
5 mg/80 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 Filmtabletten
5 mg/160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 Filmtabletten
10 mg/160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/80 mg Filmtabletten: 136970
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/160 mg Filmtabletten: 136969
Amlodipin/Valsartan STADA 10 mg/160 mg Filmtabletten: 136971
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 30.06.2016
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11.04.2021
Mehr Informationen über das Medikament Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/80 mg Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136970
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich