Amlodipin Bluefish 10 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.

Amlodipin Bluefish 5 mg Tabletten

Amlodipin Bluefish 10 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Amlodipin Bluefish 5 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) Amlodipin Bluefish 10 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

5 mg: weiße oder fast weiße, flache, zylinderförmige Tablette mit abgeschrägten Kanten und von ca. 7.9 × 5.6 mm, mit der Prägung „C“ auf der einen und „58“ auf der anderen Seite.

10 mg: weiße oder fast weiße, ca. 9.5 mm große, flache, runde Tablette mit abgeschrägten Kanten und der Prägung „C“ auf der einen und „59“ auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

Hypertonie.

Chronische stabile Angina pectoris

Vasospastische (Prinzmetal-) Angina

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene

Sowohl für Hypertonie als auch für Angina beträgt die übliche Dosis 5 mg Amlodipin Bluefish einmal täglich. Diese Dosis kann je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten auf maximal 10 mg erhöht werden.

Bei Patienten mit Hypertonie wurde Amlodipin Bluefish zusammen mit einem Thiaziddiuretikum, Alphablocker, Betablocker oder einem ACE-Hemmer angewendet. Bei Angina kann Amlodipin Bluefish 5 mg als Monotherapie gegeben werden oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Angina bei den Patienten, deren Angina auf Nitrate und/oder eine angemessene Betablocker-Dosis nicht angesprochen hatte.

Bei Begleittherapie mit Thiaziddiuretika, Betablocker oder ACE-Hemmern ist keine Dosisanpassung von Amlodipin Bluefish nötig.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ähnliche Amlodipin Bluefish-Dosen werden von älteren und jüngeren Patienten gleich gut vertragen. Bei älteren Patienten wird daher die übliche Dosierung empfohlen, eine Dosiserhöhung sollte jedoch vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen liegen keine Dosierungs-empfehlungen vor. Deshalb sollte die Dosis vorsichtig ausgewählt und am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei ausgeprägten Leberfunktion­sstörungen wurde die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht untersucht. Bei Patienten mit ausgeprägten Leberfunktion­sstörungen sollte mit der niedrigsten Amlodipindosis begonnen und langsam titriert werden.

Nierenfunktion­sstörungen

Zwischen dem Grad der Niereninsuffizienz und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation, sodass die üblichen Dosierungen empfohlen werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Pädiatrische Patienten

Kinder und Jugendliche mit Hypertonie im Alter von 6 bis 17 Jahren

Die empfohlene antihypertensive orale Dosis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6–17 Jahren beträgt 2,5 mg einmal täglich als Anfangsdosis und kann auf 5 mg einmal täglich erhöht werden, wenn die angestrebte Blutdrucksenkung nach 4 Wochen nicht erreicht ist. Dosen von mehr als 5 mg täglich wurden bei pädiatrischen Patienten bislang nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2).

Eine Dosierung von 2,5mg Amlodipin ist mit diesem Arzneimittel nicht möglich.

Kinder unter 6 Jahren

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Tablette zum Einnehmen

4.3 Gegenanzeigen

Amlodipin ist kontraindiziert bei Patienten mit:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Dihydropyridin­derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile schwerer Hypotonie Schock (einschließlich kardiogenem Schock) linksventrikulärer Ausflussobstruktion (z. B. hochgradiger Aortenstenose) hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach akutem Herzinfarkt

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei Patienten in einer hypertensiven Krise sind nicht nachgewiesen.

Patienten mit Herzinsuffizienz:

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontro­llierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) zeigte bei den mit Amlodipin behandelten Patienten ein erhöhtes Auftreten von Lungenödemen im Vergleich zur Placebogruppe (siehe Abschnitt 5.1).

Kalziumkanalbloc­ker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verlängert und die AUC-Werte sind höher; besondere Dosierungsempfeh­lungen für diese Patienten liegen jedoch nicht vor. Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kann eine langsame Dosistitration sowie engmaschige Überwachung notwendig sein.

Anwendung bei älteren Patienten

Dosissteigerungen sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Anwendung bei Nierenfunktion­sstörung

Amlodipin kann bei diesen Patienten in normaler Dosierung verabreicht werden. Es besteht keine Korrelation zwischen Veränderungen der Amlodipin-Plasmakonzentra­tionen und dem Grad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Amlodipin

CYP3A4-Inhibitoren:

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhi­bitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition und damit zu einem erhöhten Risiko von Hypotonie führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren:

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen. In klinischen Wechselwirkun­gsstudien hatten Grapefruitsaft, Cimetidin, Aluminium-/Magnesium-haltige Arzneimittel (Antazida) und Sildenafil keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Kalziumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Wirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärkt die Blutdrucksenkung anderer Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amlodipin besteht ein Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus; der pharmakokinetische Mechanismus dieser Wechselwirkung ist jedoch nicht völlig geklärt. Um eine durch Tacrolimus bedingte Toxizität zu vermeiden, ist bei der Anwendung von Amlodipin bei mit Tacrolimus behandelten Patienten eine entsprechende Überwachung der Blutspiegel von Tacrolimus und bei Bedarf eine Dosisanpassung von Tacrolimus erforderlich.

Inhibitoren von mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) mTOR-Inhibitoren, wie Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus sind CYP3A-Substrate. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit mTOR-Inhibitoren kann zu einer Erhöhung der Belastung mit mTOR-Inhibitoren führen.

Ciclosporin

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien mit Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Freiwilligen oder anderen Populationen, mit Ausnahme von Patienten mit Nierentransplan­tationen durchgeführt, wobei unterschiedliche Erhöhungen der Talkonzentrationen (im Durchschnitt 0 % –40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplan­tationen, die mit Amlodipin und Ciclosporin behandelt werden, sollte in Erwägung gezogen werden, den Ciclosporinspiegel zu überwachen und nötigenfalls Dosisreduktionen vorzunehmen.

Simvastatin

Eine gleichzeitige Verabreichung einer Mehrfachdosis von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte zu einer um 77 % erhöhten Exposition von Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein. Die Simvastatin-Dosis muss bei Patienten die Amlodipin erhalten auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.

In klinischen Wechselwirkun­gsstudien hatte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung während der Schwangerschaft wird nur empfohlen, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und die Krankheit selbst mit einem größeren Risiko für Mutter und Fötus verbunden ist.

Stillzeit

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Bei der Entscheidung, ob abgestillt werden sollte oder nicht bzw. ob die Therapie mit Amlodipin abgesetzt oder fortgesetzt werden sollte, ist der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der AmlodipinTherapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei einigen Patienten, die mit Kalziumblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Amlodipin kann einen geringfügigen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Wenn Patienten, die mit Amlodipin behandelt werden, unter Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann ihre Reaktionsfähigkeit dadurch beeinträchtigt werden. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Behandlung sind Schläfrigkeit,

Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellun­gen, Ödeme und Müdigkeit.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während einer Behandlung mit Amlodipin beobachtet. Bei der Bewertung wurden die folgenden Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere aufgeführt.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Leukozytopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten	Allergische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	Sehr selten	Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Depression, Stimmungsschwan­kungen (einschließlich Angst), Schlaflosigkeit
	Selten	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Somnolenz, Schwindel, Kopfschmerzen (besonders zu Beginn der Behandlung)
	Gelegentlich	Tremor, Geschmacksstörun­gen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien
	Sehr selten	Erhöhter Muskeltonus, periphere Neuropathie
	Nicht bekannt	Extrapyramidale Störungen
Augenerkrankungen	Häufig	Sehstörungen (einschließlich Diplopie)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich	Tinnitus
Herzerkrankungen	Häufig	Palpitationen
	Gelegentlich	Herzrhythmusstörun­gen (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)
	Sehr selten	Herzinfarkt
Gefäßerkrankungen	Häufig	Flushing
	Gelegentlich	Hypotonie
	Sehr selten	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und	Häufig	Dyspnoe
	Gelegentlich	Husten, Rhinitis

Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Darmentleerun­gsgewohnheiten (einschließlich Diarrhoe und Obstipation)
	Gelegentlich	Erbrechen, Mundtrockenheit
	Sehr selten	Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie
Leber- und Gallenerkrankun­gen	Sehr selten	Hepatitis, Gelbsucht, Anstieg der Leberenzyme*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Gelegentlich	Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, vermehrtes Schwitzen, Pruritus, Ausschlag, Exanthem; Urtikaria
	Sehr selten	Angioödem, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem, Lichtempfindlichke­it
	Nicht bekannt	Toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur- und Bindegewebser­krankungen	Häufig	Anschwellen der Sprunggelenke, Muskelkrämpfe
	Gelegentlich	Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Beschwerden beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionshäufigkeit
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich	Impotenz, Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Ödeme
	Häufig	Müdigkeit, Asthenie
	Gelegentlich	Brustschmerzen, Schmerzen, allgemeines Krankheitsgefühl
Untersuchungen	Gelegentlich	Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

*meist in Verbindung mit Cholestase

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die Erfahrung mit absichtlichen Überdosierungen bei Menschen ist begrenzt.

Symptome :

Die vorhandenen Daten sprechen dafür, dass eine starke Überdosierung zu massiver peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu einer Reflextachykardie führen kann. Über ausgeprägte und lange anhaltende systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit tödlichem Ausgang wurde berichtet.

Behandlung :

Bei klinisch relevanter Hypotonie infolge einer Überdosis Amlodipin ist eine aktive Stützung des Herzkreislaufsys­tems mit engmaschiger Kontrolle von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten sowie Überwachung des zirkulierenden Flüssigkeitsvo­lumens und der Urinausscheidung erforderlich.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann, sofern keine Kontraindikationen dafür bestehen, die Verabreichung eines Vasokonstriktors hilfreich sein. Die intravenöse Gabe von Kalziumglukonat kann zur Aufhebung der Auswirkungen der Kalziumkanalbloc­kade beitragen.

In manchen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden konnte durch Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorptionsrate der Substanz wirksam reduziert werden.

Da Amlodipin in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht Erfolg versprechend.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Kalziumkanalbloc­ker, selektive Kalziumkanalbloc­ker, überwiegend vasoaktiv

ATC-Code: C08CA01

Amlodipin ist ein Kalziumantagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Kalziumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Kalziumkanäle; Kalziumkanalbloc­ker). Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf der direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt. Es verringert die Ischämie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:

1. Periphere Arteriolen werden erweitert. Damit wird der periphere Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.

2. Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffver­sorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt.

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipingabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit

In einer unabhängigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Multicenterstu­die mit

1997 Patienten (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis –

CAMELOT) wurde die Wirkung von Amlodipin auf die Verhinderung klinischer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit überprüft. Über zwei Jahre wurden von diesen Patienten 663 mit 5 bis 10 mg Amlodipin behandelt, 673 Patienten wurden mit 10 bis 20 mg Enalapril behandelt und 655 Patienten erhielten Plazebo zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Statinen, Betablockern, Diuretika und Aspirin. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen, dass es bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit unter der Behandlung mit Amlodipin zu weniger Krankenhausein­weisungen wegen Angina pectoris und Revaskularisi­erungsmaßnahmen kom­mt.

Table 1. Häufigkeit signifikanter klinischer Ereignisse in CAMELOT
Kardiovaskuläre Ereignisse Anzahl (%)				Amlodipin vs. Plazebo
Ergebnisse	Amlodipin	Plazebo	Enalapril	Hazard Ratio (95 % KI)	p-Wert
Primärer Endpunkt
Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Einzelne Ereignisse
Revaskularisation der Koronararterien	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54–0,98)	0,03
Krankenhausein­weisungen wegen Angina pectoris	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0.58 (0,41–0,82)	0.002
Nicht tödlicher MI	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37–1,46)	0,37
Apoplex oder TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19–1,32)	0,15
Kardiovaskulärer Tod	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48–12,7)	0,27
Krankenhausein­weisung wegen KHF	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14–2,47)	0,46
Herzstillstand mit Wiederbelebung	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	0,04
Neu aufgetretene periphere Gefäßkrankheit	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50–13,4)	0,24

Abkürzungen: KHF, kongestive Herzinsuffizienz; KI, Konfidenzintervall; MI, Myokardinfarkt; TIA (transiente ischämische Attacke)

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Grad II bis IV zeigten hämodynamische Untersuchungen und kontrollierte klinische Belastungsstudien keine klinische Verschlechterung durch Amlodipin. Messparameter waren Belastbarkeit, linksventrikuläre Ejektionsfraktion und klinische Symptomatik.

Eine placebokontro­llierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III-IV, die mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, zeigte, dass Amlodipin zu keiner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder der kombinierten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte.

In einer anschließenden, langfristigen und placebokontro­llierten Studie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Stadien III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde einer zugrundeliegenden ischämischen Erkrankung, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf die gesamte kardiovaskuläre Mortalität. In der gleichen Patientenpopulation wurde Amlodipin mit vermehrt berichteten Lungenödemen in Verbindung gebracht.

Treatment-to-Prevent-Heart-Attack (ALLHAT)-Studie

Um neuere Therapieansätze zu vergleichen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in einer randomisierten doppelblinden Studie untersucht (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Kalziumkanal­blocker) oder 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE-Hemmer) als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlortalidon (12,5 bis 25 mg täglich) bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie

In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hyperto­niepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durchschnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Apoplex in der Anamnese (> sechs Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene atherosklerotische Herz-Kreislauferkrankung (insgesamt 51,5 %), Typ 2 Diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9 %), Zigarettenraucher (21,9 %).

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwischen der Amlodipintherapie und der Chlortalidonthe­rapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied (RR 0,98; 95 % – KI 0,90 bis 1,07; p = 0,65). Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipingruppe im Vergleich mit der Chlortalidongruppe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %; RR 1,38; 95 % – KI 1,25 bis 1,52; p < 0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Amlodipintherapie und der Chlortalidon-therapie keine signifikanten Unterschiede (RR 0,96; 95 % – KI 0,89 bis 1,02; p = 0,20).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (6 Jahre und älter)

In einer Studie mit 268 Kindern im Alter von 6–17 Jahren, die überwiegend an sekundärer Hypertonie litten, wurde Amlodipin in den Dosierungsstufen 2,5 mg und 5,0 mg mit Plazebo verglichen. Beide Dosen senkten den systolischen Blutdruck signifikant stärker als Plazebo. Der Unterschied zwischen den beiden Dosierungsstufen war statistisch nicht signifikant.

Es gibt bislang keine Untersuchungen über die Langzeitwirkungen von Amlodipin auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung. Auch über den langfristigen Einfluss einer AmlodipinBehandlung in der Kindheit auf die Wirksamkeit von Therapien zur Reduktion der kardiovaskulär bedingten Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter liegen keine gesicherten Erkenntnisse vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption, Verteilung, Plasmaeiweißbin­dung

Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzen­trationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation/ Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Amlodipin-Konzentration im Plasma ist bei älteren und jüngeren Probanden ähnlich. Bei älteren Patienten geht die Amlodipin-Clearance tendenziell zurück; infolgedessen nehmen AUC und Eliminationshal­bwertszeit zu. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach die Zunahme der beiden Parameter den für die Altersgruppe zu erwartenden Werten (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

In einer pharmakokinetischen Bevölkerungsstudie erhielten 74 Kinder mit Hypertonie im Alter zwischen 12 Monaten und 17 Jahren (34 Patienten im Alter von 6–12 Jahren und 28 Patienten im Alter von 13–17 Jahren) 1,25 bis 20 mg Amlodipin einmal oder zweimal täglich. Bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren und bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren betrug die orale Clearance (CL/F) in der Regel 22,5 bzw. 27,4 l/hr bei den männlichen und 16,4 bzw. 21,3 l/hr bei den weiblichen Probanden. Es wurde eine große interindividuelle Variabilität bezüglich der Exposition beobachtet. Von Kindern unter 6 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: über 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse gleich viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbe­dingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomenniveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

6. Pharmazeutische Angaben

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablette:

Mikrokristalline Cellulose

hydrogen

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weißer, undurchsichtiger PVC/PVdC-Aluminium-Blister.

14, 20, 28, 30, 50 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Bluefish Pharmaceuticals AB

Gävlegatan 22

113 30 Stockholm

Schweden

8. Zulassungsnummer(n)

Amlodipin Bluefish 5 mg Tabletten: 1–29500

Amlodipin Bluefish 10 mg Tabletten: 1–29501

Mehr Informationen über das Medikament Amlodipin Bluefish 10 mg Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29501
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Bluefish Pharmaceuticals AB, Gavlegatan 22, 113 30 Stockholm, Schweden