Amlodipin Accord 10 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie.

Chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina).

Vasospastische (oder Prinzmetal-) Angina.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die übliche Anfangsdosis bei Hypertonie wie auch bei Angina pectoris beträgt einmal täglich 5 mg Amlodipin, sie kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten auf maximal 10 mg erhöht werden. Amlodipin wurde bei Patienten mit Bluthochdruck in Kombination mit weiteren Arzneimitteln angewendet: Thiaziddiuretika, Alpha-Blocker, Beta-Blocker oder ACE Inhibitoren (AngiotensinCon­verting-Enzym-Hemmer). Bei Angina pectoris kann Amlodipin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antianginösen Arzneimitteln verabreicht werden, und zwar bei Patienten, deren Angina pectoris nicht genügend auf Nitrate und/oder adäquate Dosen von Beta-Blockern anspricht.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Thiaziddiuretika, Beta-Blockern und ACE Inhibitoren muss die Dosis von Amlodipin Accord Tabletten nicht angepasst werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ältere Patienten können mit den üblichen Amlodipin-Dosen behandelt werden und diese werden gleich gut vertragen. Bei älteren Patienten werden normale Dosierungen empfohlen, eine Dosissteigerung muss allerdings mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine Dosisempfehlungen für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis ermittelt. Folglich sollte die Dosis mit Vorsicht ausgewählt und im unteren Bereich des Dosierungsspektrums angesiedelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Pharmakokinetik von Amlodipin bei schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurde nicht untersucht, und bei diesen Patienten sollte die AmlodipinBehandlung bei der niedrigsten Dosis eingeleitet und langsam gesteigert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Veränderungen der Plasmakonzentra­tionen von Amlodipin stehen in keinem korrelativen Zusammenhang mit dem Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion, so dass die übliche Dosierung empfohlen wird. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Kinder und Jugendliche

Hypertensive Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren

Die empfohlene antihypertensive orale Dosis bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren beträgt 2,5 mg einmal täglich als Startdosis, die bis 5 mg einmal täglich gesteigert werden kann, falls das Blutdruckziel nach vier Wochen nicht erreicht wurde. Dosierungen von mehr als 5 mg täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die 2,5-mg-Dosis kann nicht mit diesem Arzneimittel erhalten werden.

Kinder unter 6 Jahren

Es stehen keine Daten zur Verfügung.

Art der Anwendung

Tabletten zur oralen Einnahme.

4.3 Gegenanzeigen

Amlodipin Accord Tabletten dürfen nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegen Dihydropyridin-Derivate, Amlodipin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile; schwerer Hypotonie; Schock (einschließlich Herz-Kreislauf-Schock); Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. höhergradige Aortenstenose) hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten nicht bestätigt werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz:

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontro­llierten Langzeit-Studie gab es bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1).

Calciumkanalbloc­ker, einschließlich Amlodipin, sind bei Patienten mit Stauungsinsuf­fiziernz mit Vorsicht einzusetzen, nachdem diese Substanzen das Risiko für künftige kardiovaskuläre Ereignisse und Sterblichkeit heraufsetzen könnten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte liegen höher. Dosisempfehlungen bestehen nicht. Eine Amlodipin-Therapie sollte daher bei diesen Patienten im unteren Dosierungsbereich eingeleitet und mit Vorsicht verabreicht werden – sowohl bei der Initialbehandlung und bei Dosissteigerungen. Bei Patienten mit starker Beeinträchtigun­g der

Leberfunktion kann eine langsame Anpassung der Dosis und eine engmaschige Überwachung erforderlich sein.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte die Dosierung nur mit Vorsicht erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Amlodipin kann bei diesen Patienten in normalen Dosierungen verabreicht werden. Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenfunktion­seinschränkun­g. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Amlodipin

CYP3A4-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Anwendung von Amlodipin mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (Proteasehemmer, Azol-Antimykotika, Makrolide wie Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann es zu einer signifikanten Erhöhung der Exposition gegenüber Amlodipin und in Folge zu einem erhöhten Risiko einer Hypotonie kommen. Die klinische Manifestation dieser pharmakokinetischen Variationen kann bei älteren Patienten stärker ausgeprägt sein. Folglich können eine klinische Überwachung und Dosisanpassung erforderlich sein.

CYP3A4-Induktoren:

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

Die Gabe von Amlodipin zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, nachdem bei einigen Patienten die Bioverfügbarkeit erhöht sein kann und in einer Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung resultiert.

Dantrolen (Infusion): Nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen werden im Tierversuch tödliche ventrikuläre Fibrillation und kardiovaskulärer Kollaps beobachtet, zusammen mit Hyperkaliämie. Angesichts des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, die gleichzeitige Gabe von Calciumkanalbloc­kern wie Amlodipin zum Management einer malignen Hyperthermie und bei Patienten zu vermeiden, die für eine maligne Hyperthermie anfällig sind.

Einfluss von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verläuft additiv zu derjenigen anderer Arzneimittel mit antihypertensiven Eigenschaften.

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus, obgleich der pharmakokinetische Mechanismus dieser Wechselwirkung nicht vollständig bekannt ist. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.

Mechanistisches Ziel von Rapamycin (mTOR) Inhibitoren mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus sind CYP3A-Substrate. Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Hemmer. Bei gleichzeitiger Anwendung von mTOR-Inhibitoren kann Amlodipin die Exposition von mTOR-Inhibitoren erhöhen.

Ciclosporin

Es sind keine Studien zur Wechselwirkung von Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Probanden sowie bei anderen Populationen mit Ausnahme von nierentransplan­tierter Patienten durchgeführt worden. Verschiedene Studien an nierentransplan­tierten Patienten haben gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Amlodipin sich unterschiedlich auf die Talkonzentration von Ciclosporin auswirkt. Die Wirkung reicht vom Ausbleiben einer Veränderung bis zu einer durchschnittlichen Steigerung von 40%. Bei nierentransplan­tierten Patienten, die Amlodipin erhalten, sollte den Ciclosporin-Werten besondere Aufmerksamkeit gewidmet und bei Bedarf die Dosis reduziert werden.

Simvastatin: Die gleichzeitige Gabe von Mehrfachdosen von 10 mg Amlodipine mit 80 mg Simvastatin führte zu einer Zunahme der Exposition zu Simvastatin von 77 % im Vergleich zur SimvastatinMo­notherapie. Bei Patienten unter Amlodipin-ist die Simvastatin auf 20 mg/Tag zu begrenzen.

In klinischen Wechselwirkun­gsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher nicht bestätigt werden.

In Tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionsto­xizität bei hohen Dosierungen (siehe Abschnitt 5.3) beobachtet.

Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealter­nativen bestehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus darstellt.

Stillzeit

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Bei der Entscheidung, entweder weiter zu

stillen/abzustillen oder die Behandlung mit Amlodipin fortzusetzen/ab­zusetzen, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit Amlodipin für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

B ei einigen Patienten unter Calciumkanalbloc­kern wurde über reversible biochemische Veränderungen im Spermienkopf berichtet. Die klinischen Daten reichen nicht aus, um Aussagen zum potentiellen Effekt von Amlodipin auf die Fertilität zu machen. In einer Studie an Ratten fanden sich nachteilige Wirkungen auf die männliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit Amlodipin kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ausüben.

Falls Patienten unter Behandlung mit Amlodipin unter Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. Besonders zu Therapiebeginn ist Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unter der Behandlung wurden am häufigsten die folgenden Nebenwirkungen mitgeteilt: Schläfrigkeit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Palpitationen, Flushing, Leibschmerzen, Übelkeit, Anschwellen der Knöchel, Ödem und Fatigue.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die nachstehenden Nebenwirkungen wurde während der Amlodipin-Therapie mit den folgenden Häufigkeiten registriert: Sehr häufig: (>1/10); häufig: (>1/100 bis <1/10); gelegentlich: (>1/1.000 bis < 1/100); selten: (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten: (<1/10,000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	sehr selten	Leukozytopenie Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	sehr selten	allergische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	sehr selten	Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen	gelegentlich	Depression Stimmungsschwan­kungen (einschließlich Angst) Schlaflosigkeit
	selten	Verwirrung
Erkrankungen des Nervensystems	häufig	Schläfrigkeit Schwindel Kopfschmerzen (insbesondere zu Beginn der Behandlung)

Erkrankungen des Nervensystems	gelegentlich	Tremor Geschmacksstörungen Synkope Hypästhesien Parästhesien
	sehr selten	Erhöhter Muskeltonus periphere Neuropathie
	nicht bekannt	Extrapyramidale Störung
Augenerkrankungen	häufig	Sehstörungen (einschließlich Diplopie)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	gelegentlich	Tinnitus
Herzerkrankungen	häufig	Palpitationen
	gelegentlich	Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikulärer Tachykardien und Vorhofflimmern)
	sehr selten	Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	häufig	Flush
	gelegentlich	Hypotonie
	sehr selten	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	häufig	Dyspnoe
	gelegentlich	Husten, Rhinitis
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	häufig	Bauchschmerzen Übelkeit Dyspepsie veränderte Darmentleerun­gsgewohnheiten (einschließlich Durchfall und Verstopfung)
	gelegentlich	Erbrechen Mundtrockenheit
	sehr selten	Pankreatitis Gastritis Gingivahyperplasie
Leber- und Gallenerkrankun­gen	sehr selten	Hepatitis Ikterus Anstieg hepatischer Enzyme*

7

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	gelegentlich	Alopezie Purpura Hautverfärbung vermehrtes Schwitzen Pruritus Ausschlag Exanthem Urtikaria
	sehr selten	Angioödem Erythema exsudativum multiforme exfoliative Dermatitis Stevens-Johnson-Syndrom Quincke-Ödem Lichtempfindlichke­it
	nicht bekannt	Toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	häufig	Knöchelschwellungen Muskelkrämpfe
	gelegentlich	Arthralgien Myalgien Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	gelegentlich	Miktionsstörungen Nykturie erhöhte Miktionsfrequenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	gelegentlich	Impotenz Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	sehr häufig	Ödeme
	häufig	Müdigkeit Asthenie
	gelegentlich	Thoraxschmerzen Schmerzen Unwohlsein
Untersuchungen	gelegentlich	Gewichtszunahme Gewichtsabnahme

* meistens mit Cholestase konsistent

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen werden dazu aufgefordert, alle vermuteten Nebenwirkungen über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen bei Menschen sind begrenzt.

Symptome:

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicher Reflextachykardie führen kann. Es wurde über deutliche und wahrscheinlich verlängerte systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich Schock mit tödlichem Ausgang berichtet.

Maßnahmen:

Eine durch Amlodipin-Überdosierung verursachte klinisch relevante Hypotonie erfordert aktive herz-und kreislaufstützende Maßnahmen sowie eine engmaschige Überwachung der kardialen und respiratorischen Funktionen, Hochlagerung der Arme und Beine und die Überwachung des zirkulierenden Flüssigkeitsvo­lumens und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor nützlich sein, sofern keine Kontraindikation für die Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes Calciumglukonat kann zur Aufhebung der Effekte der Calcium-Kanal-Blockade von Nutzen sein.

In einigen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Aktivkohle innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorptionsrate von Amlodipin reduzierte.

Da Amlodipin sehr stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse voraussichtlich nicht von Nutzen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Calciumkanal-Blocker, selektive Calciumkanal-Blocker mit vordinglich vaskulären Wirkungen.

ATC-Code: C08CA01.

Amlodipin ist ein Calciumantagonist aus der dihydropyridin-Gruppe (langsame Kanalblocker oder Calciumionen-Antagonist), der den transmembranösen Einstrom von Calciumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelze­llen hemmt.

Der Mechanismus den blutdrucksenkenden Wirkung von Amlodipin beruht auf dem direkten erschlaffenden Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig abgeklärt, die gesamte ischämische Belastung wird durch Amlodipin anhand der folgenden zwei Mechanismen reduziert:

1. Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und senkt dadurch den peripheren Widerstand (Afterload), gegen den das Herz anarbeitet. Da die Herzfrequenz unverändert bleibt, senkt diese Entlastung den myokardialen Energieverbrauch und Sauerstoffbedarf.

2. Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schließt wahrscheinlich auch eine Dilatation der großen Koronargefäße und der Koronararteriolen ein – in gesunden wie auch in ischämischen Regionen. Dies führt zu einer verbesserten Sauerstoffver­sorgung des Herzens, insbesondere bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina).

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin über 24 Stunden hinweg zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen. Angesichts des langsamen Wirkungseintritts ist eine akute Hypotonie kein Merkmal der Gabe von Amlodipin.

Bei Angina pectoris-Patienten erhöht die einmal tägliche Gabe von Amlodipin die Belastbarkeit insgesamt, verlängert den Zeitraum bis zum Auftreten eines Angina-pectoris-Anfalls sowie einer ST-Streckensenkung von 1 mm. Zudem reduziert Amlodipin die Anfallshäufigkeit und den Verbrauch von Nitroglyzerin-Tabletten

Amlodipin ging nicht mit unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen bei den Plasmalipiden einher und eignet sich zur Anwendung bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht.

Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (CAD)

Die Wirksamkeit von Amlodipin beim Verhindern klinischer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK oder CAD) wurde in einer unabhängigen, multizentrischen, Placebokontro­llierten randomisierten Doppelblindstudie mit 1997 Patienten bewertet; „Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)“. Von diesem Studienkollektiv wurden über 2 Jahre hinweg 663 Patienten mit 5–10 mg Amlodipin, 673 Patienten mit 10–20 mg Enalapril und 655 Patienten mit Placebo behandelt – und zwar zusätzlich zum Standard der Versorgung mit Statinen, beta-Blockern, Diuretika und Aspirin. Die wichtigsten Resultate zur Wirksamkeit werden in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Resultate verweisen darauf, dass die Behandlung mit Amlodipin bei CAD-Patienten mit weniger stationären Einweisungen wegen Angina prectoris und Verfahren zur Revaskularisierung einherging.

Tabelle 1. Inzidenz signifikanter klinischer Outcomes bei CAMELOT
Raten kardiovaskulärer Ereignisse, Amlodipin versus. Anz. (%) Placebo
Outcomes	Amlodipin	Placebo	Enalapril	Hazard Ratio (95 % CI)	p -Wert
Primärer Endpunkt
Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,540,88)	0,003
Individuelle Komponenten
Koronare Revaskularisation	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,540,98)	0,03
Stationäre Aufnahme wegen Angina pectoris	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,410,82)	0,002
Nicht-fataler MI	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37 1,46)	0,37
Schlaganfall oder TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,191,32)	0,15
Kardiovaskuläre Todesfälle	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48 12,7)	0,27

Stationäre Aufnahme wegen kongestiven Herzversagens (CHF)	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14 2,47)	0,46
Reanimation nach Herzstillstand	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NZ	0,04
Neu aufgetretene periphere Gefässerkrankung	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50 13,4)	0,24
Abkürzungen: CHF, kongestives Herzversagen; CI, Kon zutreffend; TIA, transitorische ischämische Attacke.			fidenzintervall; MI, Myokardinfarkt; NZ, nicht

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz Grad II bis IV (NYHA) zeigten hämodynamische Untersuchungen und kontrollierte klinische Prüfungen unter körperlicher Belastungkeine klinische Verschlechterung durch Amlodipin. Messparameter waren Belastbarkeit, linksventrikuläre Ejektionsfraktion und klinische Symptomatik.

Nach einer placebokontro­llierten Studie (PRAISE), zur Untersuchung von Patienten mit

Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III – IV konzipiert, die mit Digoxin, Diuretika und Angiotensincon­verting-enzyme (ACE)-Hemmern behandelt wurden, führte Amlodipin zu keiner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder der kombinierten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

In einer anschließenden langfristigen und placebokontro­llierten Studie (PRAISE-2) zu Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Stadien III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde einer zugrundeliegenden ischämischen Erkrankung, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf die kardiovaskuläre Gesamtmortalität. In der gleichen Patientenpopulation wurde Amlodipin mit vermehrt berichteten Lungenödemen in Verbindung gebracht, obwohl sich gegenüber Placebo kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz der Verschlechterung der Herzinsuffizi­enz ergab.

Klinische Prüfung zur Prävention eines Herzinfarktes (ALLHAT)

Eine randomisierte, doppelblinde klinische Prüfung zur Morbidität/Mor­talität mit der Bezeichnung „Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)“ diente dem Vergleich neuerer medikamentöser Therapien: Amlodipin 2,5–10 mg/Tag (Calciumkanal-Blocker) oder Lisinopril 10–40 mg/Tag (ACE-Hemmer) als First-line-Therapien mit der Einnahme des ThiazidDiuretikum Chlorthalidon, 12,5–25 mg/Tag bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie.

Insgesamt 33.357 Hyperto­niker/innen ab 55 Jahren wurden randomisiert und für durchschnittlich 4,9 Jahre nachbobachtet. Patienten wiesen zumindest einen zusätzlichen Risikofaktor für CHD auf, einschließlich Myokardinfarkt oder Schlaganfall (>6 Monate vor Rekruterung in die Studie) oder Nachweis einer sonstigen atherosklerotischen CVD (insgesamt 51,5 %), Diabetes Typ 2 (36,1 %), HDLC <35 mg/dl (11,6 %), elektro- oder echokardiographisch diagnostizierte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9 %) gegenwärtiger Zigarettenkonsum (21,9 %).

Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus fataler CHD oder nicht-tödlichem Myokardinfarkt. Es bestand keine signifikante Differenz hinsichtlich des rimären Endpunkts zwischen der Behandlung auf Grundlage von Amlodipin und Chlorthalidon: RR 0,98; 9 5% CI (0,90–1,07); p=0,65. Von den sekundären Endpunkten lag die Inzidenz eines Herzversagens (Bestandteil eines zusammengesetzten kombinierten Endpunktes) in der Amlodipin-Gruppe signifikant höher als in der Gruppe unter Chlorthalidon (10,2 % versus 7,7 %; RR 1,38; 95 % CI [1,25–1,52] p<0,001). Allerding bestand kein signifikantrer Unterschied in der allgemeinen Sterblichkeit zwischen der mit Amlodipin und der mit Chlorthalidon behandelten Gruppe: RR 0,96; 9 5% CI [0,89–1,02]; p=0,20.

Anwendung bei Kindern (im Alter von 6 Jahren und älter)

In einer Studie, die 268 Kinder im Alter von 6 bis 17 Jahren mit überwiegend sekundärer Hypertonie einschloss, zeigte der Vergleich einer 2,5-mg-Dosis und einer 5-mg-Dosis Amlodipin mit Placebo, dass beide Dosierungen den systolischen Blutdruck signifikant stärker senkten als Placebo. Die Differenz zwischen den beiden Dosierungen war nicht statistisch signifikant.

Die langfristigen Auswirkungen von Amlodipin auf Wachstum, Pubertät und generelle Entwicklung wurden nicht untersucht. Auch die Langzeitwirksamkeit von Amlodipin für eine Behandlung in der Kindheit zur Verringerung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist nicht durch Studien belegt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption/ Verteilung, Plasmaprotein­bindung : Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert und 6–12 Stunden nach Einnahme werden maximalen Plasmakonzentra­tionen erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt schätzungsweise zwischen 64 und 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt circa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass circa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Die Resorption erfolgt nahrungsunabhängig.

Biotransforma­tion/Eliminati­on

Die terminale Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it liegt zwischen circa 35 und 50 Stunden und ist mit der einmal täglichen Einnahme konsistent. Amlodipin wird in der Leber extensiv zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt, wobei etwa 10 % als unverändertes Amlodipin und 60 % der Metaboliten im Urin ausgeschieden werden.

Leberfunktion­sstörungen

Zur Einnahme von Amlodipin durch Patienten mit Leberfunktion­sstörungen liegen nur begrenzt Daten vor. Bei diesen Patienten ist die Amlodipin-Clearance verringert, was zu einer längeren Halbwertzeit und einer Zunahme der AUC von circa 40–60 % führt.

Älterer Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentra­tionen von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Prüfungsteilnehmern ähnlich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Zunahme von AUC und Eliminationshal­bwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurde eine Studie zur Populationskinetik mit 74 hypertensiven Kindern im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren (mit 34 Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren und 28 Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren) durchgeführt, die zwischen 1,25 mg und 20 mg Amlodipin entweder einmal oder zweimal täglich erhielten. Bei den Kindern von 6 bis 12 Jahren und bei den Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren betrug die durchschnittliche orale Clearance (CL/F) 22,5 bzw. 27,4 l/h bei den männlichen und 16,4 bzw. 21,3 l/h bei den weiblichen Personen. Es wurde eine große Expositionsva­riabilität zwischen einzelnen Personen beobachtet. Bei Kindern unter 6 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionsto­xikologie

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratte und Maus unter Dosierungen von annähernd dem 50-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis (auf Grundlage von mg/kg KG) wurden ein verzögerter Geburtstermin, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten hatte die Gabe von Amlodipin (Männchen über 64 Tage und Weibchen 14 Tage vor Begattung) bei Dosen von bis zu 10 mg/kg KG/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen humanen Maximaldosis von 10 mg auf Grundlage von mg/m2). In einer weiteren Studie wurde Ratten 30 Tage lang Amlodipinbesilat bei einer Dosis verabreicht, die auf Grundlage von mg/kg der Humandosis vergleichbar war. Es wurden verringerte Spiegel des follikelstimu­lierenden Hormons und von Testosteron nachgewiesen, ebenso wie Rückgänge bei der Spermiendichte und der Anzahl reifer Spermatide und Sertoli-Zellen.

Karzinogenität, Mutagenität

Keine Nachweise für Karzinogenität ergaben sich bei Ratten und Mäusen, die zwei Jahre lang mit ihrer Nahrung Amlodipin aufnahmen, das Berechnungen zufolge täglichen Dosen von 0,5; 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag entsprach. Die höchste Dosierung (bei Mäusen annähernd ähnlich und bei Ratten zweimal* so hoch wie die maximal empfohlene klinische Dosis von 10 mg auf Grundlage von mg/m2) lag für Mäuse – nicht aber für Ratten – nahe an der maximal vertragenen Dosis.

Studien zur Mutagenität erbrachten keine Arzneimittel-bedingten Wirkungen auf Gen- oder Chromosom-Ebene.

*Basierend auf einem Patientengewicht von 50 kg

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium

Magnesiumstearat

Dinatriumhydro­gencitrat

Crospovidon

Croscarmellose-Natrium

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht relevant

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackung: 3 Jahre

Flaschen: 2 Monate

Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Bedingungen für die Aufbewahrung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in PVC/PVdC Blisterpackung und HDPE-Flasche erhältlich.

Packungsgrößen:

Blisterpackung:

HDPE-Flasche:

10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100 Tabletten

250, 500 und 1000 Tabletten (nur Klinikpackungen oder zur Abgabe von Einzeldosen)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Mehr Informationen über das Medikament Amlodipin Accord 10 mg Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31223
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande