Amlodipin 1A Pharma 10 mg - Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Amlodipin 1A Pharma 5 mg – Tabletten

Amlodipin 1A Pharma 7,5 mg – Tabletten

Amlodipin 1A Pharma 10 mg – Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Amlodipin 1A Pharma 5 mg – Tabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Amlodipin (als Besilat).

Amlodipin 1A Pharma 7,5 mg – Tabletten

Jede Tablette enthält 7,5 mg Amlodipin (als Besilat).

Amlodipin 1A Pharma 10 mg – Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Amlodipin (als Besilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Amlodipin 1A Pharma 5 mg – Tabletten

Weiße bis gebrochen weiße, oblonge Tablette mit abgeschrägten Kanten, Bruchkerbe auf einer Seite und Prägung “5“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Amlodipin 1A Pharma 7,5 mg – Tabletten

Weiße bis gebrochen weiße, oblonge Tablette mit abgeschrägten Kanten, zwei Bruchkerben auf einer Seite und Prägung “7,5“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Amlodipin 1A Pharma 10 mg – Tabletten

Weiße bis gebrochen weiße, oblonge Tablette mit abgeschrägten Kanten, Bruchkerbe auf einer Seite und Prägung “10“ auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Chronisch stabile Angina pectoris

Vasospastische (Prinzmetal) Angina

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Sowohl für Hypertonie als auch für Angina pectoris beträgt die übliche Anfangsdosis 5 mg einmal täglich. Dies kann je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten auf eine maximale Dosis von 10 mg täglich erhöht werden.

Bei Patienten mit Hypertonie wurde Amlodipin zusammen mit einem Thiaziddiuretikum, Alphablocker, Betablocker oder einem ACE-Hemmer angewendet. Bei Angina kann Amlodipin als Monotherapie gegeben werden oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Angina bei den Patienten, deren Angina auf Nitrate und/oder eine angemessene Betablocker-Dosis nicht angesprochen hatte.

Bei Begleittherapie mit Thiazid-Diuretika, Betablocker oder ACE-Hemmern ist keine Dosisanpassung von Amlodipin nötig.

Pädiatrische Patienten

Kinder und Jugendliche mit Hypertonie im Alter von 6 bis 17 Jahren

Die empfohlene blutdrucksenkende orale Dosierung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6–17 Jahren beträgt 2,5 mg 1 mal täglich als Anfangsdosis, und kann bis zu 5 mg täglich erhöht werden, wenn der zu erzielende Blutdruckwert innerhalb von 4 Wochen nicht erreicht wird. Dosierungen über 5 mg täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Kinder unter 6 Jahren

Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Ähnliche Amlodipin-Dosen werden von älteren und jüngeren Patienten gleich gut vertragen. Bei älteren Patienten wird daher die übliche Dosierung empfohlen, eine Dosiserhöhung sollte jedoch vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Veränderungen der Amlodipin-Plasmakonzentration stehen nicht im Zusammenhang mit dem Grad der Nierenfunktion­sstörung, sodass die üblichen Dosierungen empfohlen werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion

Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen liegen keine Dosierungsempfeh­lungen vor, deshalb sollte die Dosis vorsichtig ausgewählt und am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei ausgeprägten Leberfunktion­sstörungen wurde die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht untersucht. Bei Patienten mit ausgeprägten Leberfunktion­sstörungen sollte mit der niedrigsten Amlodipindosis begonnen und langsam titriert werden.

Art der Anwendung

Tablette zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Amlodipin ist kontraindiziert bei Patienten mit:

Überempfindlichkeit gegen Dihydropyridin-Derivate, Amlodipin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile schwerer Hypotonie Schock (einschließlich kardiogenem Schock)

Abflussbehinderung des linken Ventrikels (z.B. höhergradige Aortenstenose) hämodynamische Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin zur Anwendung bei hypertensiver Krise ist nicht erwiesen.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Patienten mit Herzinsuffizienz sollten mit Vorsicht behandelt werden. In einer Langzeit-Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten, die an schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III. und IV. Grades) leiden, wurde das Auftreten von Lungenödemen bei der Gruppe, die mit Amlodipin behandelt wurde, häufiger beobachtet als bei der Placebo-Gruppe (siehe Abschnitt 5.1). Kalziumkanalbloc­ker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosierungsempfeh­lungen wurden nicht festgelegt. Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kann eine langsame Dosistitration sowie engmaschige Überwachung notwendig sein.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte eine Dosiserhöhung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Amlodipin kann bei diesen Patienten in normalen Dosierungen verwendet werden. Veränderungen der Amlodipin-Plasmakonzentration stehen nicht im Zusammenhang mit dem Grad der Nierenfunktion­sstörung. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Amlodipin 1A Pharma enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Amlodipin

CYP3A4-Inhibitoren:

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhi­bitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z.B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition und damit zu einem erhöhten Risiko von Hypotonie führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.

Clarithromycin ist ein Inhibitor von CYP3A4. Bei Patienten, die Clarithromycin zusammen mit Amlodipin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Amlodipin wird eine engmaschige Überwachung der Patienten empfohlen.

CYP3A4-Induktoren:

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Kalziumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Einfluss von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin addiert sich zu dem blutdrucksenkenden Effekt anderer blutdrucksenkender Arzneimittel.

In klinischen Interaktionsstudien hat Amlodipin die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin, oder Warfarin nicht beeinflusst.

Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von mehrfachen Dosen 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin bewirkte eine Erhöhung der Simvastatin-Freisetzung um 77% im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Simvastatin. Bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, soll die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich reduziert werden.

Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut. Um die Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei mit Tacrolimus behandelten Patienten, die Amlodipin erhalten, der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und gegebenfalls die Tacrolimusdosis angepasst werden.

Ciclosporin: Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien mit Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Freiwilligen oder anderen Populationen, mit Ausnahme von Patienten mit Nierentransplan­tationen durchgeführt, wobei unterschiedliche Erhöhungen der Talkonzentrationen (im Durchschnitt 0 % –40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplan­tationen, die mit Amlodipin und Ciclosporin behandelt werden, sollte in Erwägung gezogen werden, den Ciclosporinspiegel zu überwachen und nötigenfalls Dosisreduktionen vorzunehmen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Amlodipin in der menschlichen Schwangerschaft wurde nicht bewiesen.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft wird eine Verwendung nur dann empfohlen, wenn keine sichere Alternative verfügbar ist und wenn die Krankheit selbst ein höheres Risiko für Mutter und Fetus bedeutet.

Stillzeit

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Bei der

Entscheidung, ob das Stillen fortgesetzt bzw. abgebrochen wird oder ob die Behandlung mit Amlodipin fortgesetzt bzw. abgebrochen wird, soll der Nutzen für das gestillte Kind und der Nutzen der Amlodipin-Behandlung für die Mutter in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Bei einigen Patienten, die mit Kalziumblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich die Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Amlodipin kann einen geringen oder leichten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Wenn Patienten, die Amlodipin einnehmen, unter Schwindelanfällen, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit herabgesetzt sein. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Behandlung sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellun­gen, Ödeme und Müdigkeit.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden beobachtet und während der Behandlung mit Amlodipin mit den folgenden Häufigkeiten festgestellt: Sehr häufig:(> 1/10); Häufig (> 1/100 und < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000 und < 1/100); Selten (> 1/10.000 und < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere aufgeführt.

Systemorganklas­sen	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Leukozytopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten	allergische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	Sehr selten	Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Schlafstörungen, Stimmungsschwan­kungen (einschließlich Angstzustände), Depression
	Selten	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen (vor allem zu Behandlungsbeginn)
	Gelegentlich	Tremor, Geschmacksstörung, Ohnmacht, verminderte Reizempfindlichke­it, Parästhesien
	Sehr selten	erhöhter Muskeltonus periphere Neuropathie
	Nicht bekannt	Extrapyramidale Symptome

Augenerkrankungen	Häufig	Sehstörungen (einschließlich Doppeltsehen)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich	Tinnitus
Herzerkrankungen	Häufig	Palpitationen
	Gelegentlich	Arrhythmien (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und atrialen Arrhythmien)
	Sehr selten	Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Häufig	Flushing
	Gelegentlich	Hypotonie
	Sehr selten	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Dyspnoe
	Gelegentlich	Husten, Rhinitis
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie veränderte Darmentleerun­gsgewohnheiten (einschließlich Durchfall und Verstopfung)
	Gelegentlich	Erbrechen, Mundtrockenheit
	Sehr selten	Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie
Leber- und Gallenerkrankun­gen	Sehr selten	Hepatitis, Ikterus, Anstieg hepatischer Enzyme*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Gelegentlich	Alopezie, Purpura, Hautverfärbungen, übermäßiges Schwitzen, Pruritus, Rash, Exanthem, Urtikaria
	Sehr selten	Angioödeme; Erythema multiforme, Urticaria, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Quinke-Ödem, Photosensibilität
	Nicht bekannt	Toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	Häufig	Knöchelschwellung, Muskelkrämpfe
	Gelegentlich	Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	erhöhte Miktionsfrequenz, Nykturie, erhöhte Harnproduktion
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich	Impotenz, Gynäkomastie
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Ödem
	Häufig	Ermüdungsersche­inungen, Astenie
	Gelegentlich:	Thoraxschmerzen, Schmerzen, Unwohlsein
Untersuchungen	Gelegentlich	Gewichtszunahme oder -abnahme

*meist gemeinsam mit Cholestase

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Inst. Pharmakovigilanz

Traisengasse 5

AT-1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die Erfahrung beim Menschen mit absichtlicher Amlodipin-Überdosierung ist begrenzt.

Symptome:

Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass eine schwere Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicher Reflextachykardie führen kann. Deutliche und andauernde systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit fatalem Ausgang wurde beschrieben.

Behandlung:

Eine klinisch signifikante Hypotonie infolge Überdosierung von Amlodipin erfordert aktive kardiovaskuläre Unterstützung einschließlich ständiger Überwachung der Herz- und Atemfunktion, Hochlagerung der unteren Extremitäten sowie Überwachung des zirkulierenden Flüssigkeitsvo­lumens und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, vorausgesetzt, dass eine Anwendung nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calciumkanal-Blockade von Nutzen sein.

Eine Magenspülung kann in manchen Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass durch Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Anwendung von 10 mg Amlodipin die Resorptionsrate von Amlodipin gesenkt wird.

Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist eine Dialyse nicht Erfolg versprechend.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Kalziumkanalbloc­ker, selektive Kalziumkanalbloc­ker, überwiegend vasoaktiv

ATC-Code: C08C A01

Amlodipin ist ein Kalziumantagonist vom Dihydropyridin-Typ (Blockade der langsamen Kalziumkanäle; Kalziumkanalbloc­ker), der den transmembranen Einstrom von Kalziumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf dem direkten relaxierenden Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur.

Der genaue Mechanismus, durch den Amlodipin antianginös wirkt, ist nicht vollständig geklärt, es verringert die Ischämie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:

1. Amlodipin dilatiert die peripheren Arteriolen und reduziert so den gesamten peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeitet. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den mykardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.

2. Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffver­sorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt.

Bei Patienten mit Hypertonie führt die eine einmal tägliche Gabe zu einer klinisch signifikanten Blutdrucksenkung (sowohl im Liegen als auch im Stehen) über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipin-Gabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit

In einer unabhängigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Multizenterstudie mit 1997 Patienten (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis -CAMELOT) wurde die Wirkung von Amlodipin auf die Verhinderung klinischer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit überprüft. Über zwei Jahre wurden von diesen Patienten 663 mit 5 bis 10 mg Amlodipin behandelt, 673 Patienten wurden mit 10 bis 20 mg Enalapril behandelt und 655 Patienten erhielten Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Statinen, Betablockern, Diuretika oder Acetylsalicylsäure. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen, dass es bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit unter der Behandlung mit Amlodipin zu weniger Krankenhausein­weisungen wegen Angina pectoris und Revaskularisi­erungsmaßnahmen kom­mt.

Tabelle 1. Häufigkeit signifikanter klinischer Ergebnisse in CAMELOT
	Kardiovaskuläre Ereignisse Anzahl (%)			Amlopidin vs.	Placebo
Ergebnisse	Amlopidin	Placebo	Enalapril	Hazard Ratio (95% KI)	p-Wert
Primärer Endpunkt
Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,540,88)	0,003
Einzelne Ereignisse
Revaskularisation der	78 (11,8)	103	95 (14,1)	0,73 (0,54–	0,03
Koronararterien		(15,7)		0,98)
Krankenhausein­weisungen wegen Angina pectoris	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,410,82)	0,002
Nicht tödlicher	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37–	0,37
Myokardinfarkt				1,46)
Apoplex oder transiente ischämische Attacke	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,191,32)	0,15
Kardiovaskulärer Tod	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48 12,7)	0,27
Krankenhausein­weisungen wegen Herzinsuffizienz Herzstillstand mit Wiederbelebung	3 (0,5) 0	5 (0,8) 4 (0,6)	4 (0,6) 1 (0,1)	0,59 (0,142,47) NA	0,46 0,04
Neu aufgetretene periphere Gefäßkrankheit	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50–13,4)	0,24

Patienten mit Herzinsuffizienz

Hämodynamische Studien und auf Belastung basierende kontrollierte klinischen Studien zeigten aufgrund der gemessenen Belastungstoleranz, der linksventrikuläre­ren Ejektionsfraktion und der klinischen Symptomatologie, dass Amlodipin bei herzinsuffizienten Patienten der NYHA-Klassen II bis IV das klinische Bild nicht verschlechtert.

In einer Placebo-kontrollierten Studie (PRAISE) zur Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Grad III-IV, die Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmer erhielten, führte Amlodipin nicht zu einem erhöhten Mortalitätsrisiko oder einem erhöhten kombinierten Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

In einer Follow-up-, Langzeit-, placebokontro­llierten Studie (PRAISE 2) von Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizenz NYHA III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Ergebnisse aufgrund einer grundlegende ischämische Erkrankung, bei stabiler Dosis eines ACE-Hemmers, Digitalis und Diuretika zeigte sich, dass Amlodipin keinen Effekt auf die Gesamtmortalität oder kardiovaskuläre Mortalität hatte. In der gleichen Gruppe war die Behandlung mit Amlodipin mit einer Zunahme von Lungenödemen assoziiert, jedoch war dies im Vergleich mit der Placebo-Gruppe nicht mit einer Zunahme von Symptomen verbunden.

Treatment-to-Prevent-Heart-Attack-Studie (ALLHAT)

Um neuere Arzneimittelthe­rapien zu vergleichen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in einer randomisierten doppelblinden Studie untersucht (Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Kalziumkanal­blocker) oder 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE-Hemmer) täglich als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlortalidon (12,5 bis 25 mg täglich) bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie.

In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hyperto­niepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durchschnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Apoplex in der Anamnese (> sechs Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene atherosklerotische Herz-Kreislauferkrankung (insgesamt 51,5 %), Typ 2 Diabetes (36,1 %) HDL-C <35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9 %), Zigarettenraucher (21,9 %).

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied (RR 0,98; 95%-KI 0,90 bis 1,07; p=0,65). Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe im Vergleich mit der Chlortalidon-Gruppe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %; RR 1,38; 95%-KI 1,25 bis 1,52; p<0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie keine signifikanten Unterschiede (RR 0,96; 95%-KI 0,89 bis 1,02; p=0,20).

Anwendung bei Kindern (6 Jahre und älter)

In einer Studie an 268 Kindern im Alter zwischen 6–17 Jahren mit vorwiegend sekundärer Hypertonie, zeigte ein Vergleich der 2,5 mg Dosis und der 5 mg Dosis von Amlodipin mit einem Placebo, dass beide Dosierungen den systolischen Blutdruck signifikant stärker senkten als das Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden Dosierungen war statistisch nicht signifikant.

Die Langzeitwirkung von Amlodipin auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurde nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit von Amlodipin bei Therapie in der Kindheit um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter zu reduzieren wurden ebenfalls nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzen­trationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 64 und 80%.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Biotransforma­tion/Eliminati­on

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung.

Amlodipin wird weitgehend zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Pädiatrische Patienten

Eine Pharmakokinetische Populationsstudie wurde an 74 hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren (mit 34 Patienten im Alter von 6–12 Jahren und 28 Patienten im Alter von 13–17 Jahren), die ein bis zwei Mal täglich eine Amlodipin Dosis zwischen 1,25 mg und 20 mg erhielten, durchgeführt. Bei Kindern von 6–12 Jahren und Jugendlichen von 13–17 Jahren betrug die typische orale Clearance (CL/F) 22,5 und 27,4 L/h bei männlichen, und 16,4 und 21,3 L/h bei weiblichen Teilnehmern. Es wurden große Schwankungen in der Exposition zwischen den einzelnen Individuen beobachtet. Für Kinder unter 6 Jahre liegen nur beschränkt Daten vor.

Ältere Patienten

Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasma­konzentrationen von Amlodipin ist bei älteren Patienten ähnlich lang wie bei jüngeren Patienten.

Tendenziell ist die Amlodipin-Clearance verringert, woraus eine Zunahme der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit bei älteren Patienten resultiert. Die Erhöhung des AUC und der Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzerkrankungen waren wie erwartet für die Patienten dieser untersuchten Altersgruppe.

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbe­dingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

wasserfreies Calciumhydrogen­phosphat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung: Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 30°C lagern.

Tablettenbehältnis: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in Alu/PVC-Blister oder Alu/OPA/Alu/PVC-Blister in einer Faltschachtel oder in einem HDPE Behältnis mit Schraubverschluss (Manipulation­sschutz) verfügbar:

Packungsgrößen Aluminium/PVC-Blister oder Aluminium/OPA/A­luminium/PVC-Blister: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 50 × 1, 60, 100 und 120 Tabletten

Packungsgrößen HDPE-Tablettenbehältnis: 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 und 250 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

1A Pharma GmbH, 1020 Wien, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Amlodipin 1A Pharma 5 mg – Tabletten: 1–26865

Amlodipin 1A Pharma 7,5 mg – Tabletten: 1–26866

Amlodipin 1A Pharma 10 mg – Tabletten: 1–26867

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08.02.2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21.01.2011

10. STAND DER INFORMATION

September 2019

Mehr Informationen über das Medikament Amlodipin 1A Pharma 10 mg - Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-26867
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
1A Pharma GmbH, Jakov-Lind-Straße 5,Top 3.05, 1020 Wien, Österreich