Alendronsäure Arcana 70 mg - einmal wöchentlich Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alendronsäure Arcana 70 mg – einmal wöchentlich Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 70 mg Alendronsäure als Natriumalendronat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 150,94 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße, bikonvexe Tablette mit der Prägung „AD70“ auf einer und „G“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der post-menopausalen Osteoporose.

Alendronat reduziert das Risiko von Wirbel- und Hüftfrakturen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette 70 mg einmal wöchentlich. Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Alendronat für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Spezielle Patientenpopu­lationen

Ältere Patienten:

In klinischen Studien gab es keinen altersabhängigen Unterschied beim Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil von Alendronat. Eine Dosisanpassung ist daher bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffi­zienz:

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund mangelnder Erfahrung wird Alendronat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Natriumalendronat (der Wirkstoff) bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Dieses Arzneimittel darf nicht bei Kindern unter 18 Jahren angewendet werden. Derzeit verfügbare Daten von Alendronsäure bei Kindern und Jugendlichen sind im Abschnitt 5.1 beschrieben.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Hinweise, um eine ausreichende Resorption von Alendronsäure Arcana zu gewährleisten:

Alendronsäure Arcana muss mindestens 30 Minuten vor der ersten Einnahme von Nahrung, Getränken oder anderen Arzneimittels mit Leitungswasser eingenommen werden. Andere Getränke, einschließlich Mineralwasser, Nahrungsmittel sowie bestimmte Arzneimittel können die Resorption von Alendronat vermindern (siehe Abschnitt 4.5).

Um die Passage in den Magen zu erleichtern, wodurch das Risiko von lokalen und ösophagealen Reizungen/Neben­wirkungen vermindert wird (siehe Abschnitt 4.4):

– Alendronsäure Arcana soll nur nach dem Aufstehen mit einem vollen Glas Wasser (mindestens 200 ml) geschluckt werden.

– Die Patienten sollten Alendronsäure Arcana nur im Ganzen schlucken. Die Patienten sollten die Tabletten nicht zerdrücken oder kauen bzw. müssen sie vermeiden, dass sich die Tablette bereits im Mund auflöst, da ein Risiko für oropharyngeale Ulzera besteht.

– Die Patienten sollten sich erst nach der ersten Nahrungsaufnahme, die frühestens 30 Minuten nach Einnahme der Tablette erfolgen soll, wieder hinlegen.

– Die Patienten sollten sich mindestens 30 Minuten nach Einnahme von Alendronsäure Arcana nicht hinlegen.

– Alendronsäure Arcana sollte nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem ersten Aufstehen am Morgen eingenommen werden.

Die Patienten sollten ergänzend Kalzium und Vitamin D erhalten, wenn eine unzureichende Aufnahme über die Nahrung erfolgt (siehe Abschnitt 4.4).

Alendronsäure Arcana 70 mg – einmal wöchentlich Tabletten wurde für die Behandlung von Glucocorticoid-induzierter Osteoporose nicht untersucht.

4.3 Gegenanzeigen

– Erkrankungen des Ösophagus und andere Faktoren, welche die ösophageale Entleerung verzögern, wie Striktur oder Achalasie.

– Unvermögen 30 Minuten lang zu stehen oder aufrecht zu sitzen.

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Hypokalzämie (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nebenwirkungen im oberen Gastrointesti­naltrakt

Alendronat kann eine lokale Irritation der Mukosa des oberen Gastrointesti­naltraktes verursachen. Aufgrund einer möglichen Verschlechterung der zugrundeliegenden Erkrankung ist Alendronat nur mit Vorsicht an Patienten mit bestehenden Problemen im oberen Gastrointesti­naltrakt (wie Dysphagie, Erkrankungen des Ösophagus, Gastritis, Duodenitis, Ulzera) oder mit einer jüngst zurückliegenden (innerhalb des letzten Jahres) schweren gastrointestinalen Erkrankung (peptische Ulzera, gastrointestinale Blutungen oder eine Operation im oberen Gastrointesti­naltrakt, mit Ausnahme einer Pylorusplastik) zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit bekanntem Barrett-Ösophagus sind der Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronat vom verordnenden Arzt jeweils individuell abzuwägen.

Es wurde über Nebenwirkungen im Ösophagus wie Ösophagitis, Ulzera und Erosion des Ösophagus, selten mit nachfolgender Ösophagusstriktur, während einer Behandlung mit Alendronat berichtet, die bei manchen Patienten schwerwiegend waren und eine Hospitalisierung erforderten. Der Arzt muss deshalb aufmerksam auf alle Anzeichen und Symptome achten, die auf mögliche ösophageale Nebenwirkungen hinweisen. Die Patienten sind anzuhalten, die Behandlung mit Alendronat beim Auftreten von Symptomen einer ösophagealen Irritation wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen, neu auftretendes oder verstärktes Sodbrennen, abzusetzen und ihren Arzt aufzusuchen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die Alendronat nicht ordnungsgemäß einnehmen und/oder die Behandlung mit Alendronat nach Auftreten von Symptomen, die auf eine Ösophagusirritation hinweisen, fortsetzen. Es ist äußerst wichtig, dass die Patienten eine vollständige Dosierungsanweisung erhalten und diese verstehen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass eine Missachtung der Anwendungshinweise das Risiko von Nebenwirkungen im Ösophagus erhöht.

Während in groß angelegten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko festgestellt wurde, wurden (nach Markteinführung) selten Magen- und Duodenalulzera, manche schwerwiegend und mit Komplikationen, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrosen des Kiefers, üblicherweise in Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis), wurden bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime primär intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten zudem eine Chemotherapie mit Corticosteroiden. Osteonekrosen des Kiefers wurden auch bei Osteoporose-Patienten bei oraler Einnahme von Bisphosphonaten berichtet.

Bei der Beurteilung des individuellen Risikos für die Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers sollten folgende Risikofaktoren beachtet werden:

– Potenz des Bisphosphonats (am höchsten für Zoledronat), Art der Anwendung (siehe oben) und kumulative Dosis

– Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Corticosteroide, Angiogenese-Inhibitoren, Rauchen – Zahnerkrankungen in der Krankengeschichte, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, invasive zahnärztliche Eingriffe und schlecht angepasster Zahnersatz

Bei Patienten mit einer schlechten Zahngesundheit sollte eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventionsmaßnah­men vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten zum Einnehmen in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten diese Patienten nach Möglichkeit invasive zahnärztliche Eingriffe vermeiden. Entstehen während der Behandlung mit Bisphosphonaten Osteonekrosen des Kiefers, kann ein zahnchirurgischer Eingriff den Zustand verschlechtern. Es liegen keine Daten darüber vor, ob eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko für Osteonekrosen des Kiefers bei Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, verringert. Grundlage für die Behandlungsstra­tegie bei den einzelnen Patienten sollte die auf der individuellen Nutzen/Risiko-Abschätzung basierende klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt darstellen.

Während einer Bisphosphonat-Behandlung sollten alle Patienten zu einer guten Mundhygiene sowie regelmäßigen Vorsorgeunter­suchungen beim Zahnarzt angehalten werden, und sie sollten alle oralen Symptome wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen berichten.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehan­dlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeu­tischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen wie Schmerzen, Ausfluss oder chronischen Ohreninfektionen vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Schmerzen des Bewegungsapparates

Es wurde bei Patienten, die Bisphosphonate einnahmen, über Knochen-, Gelenks- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Anhand der Erfahrungen nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder verursachten eine bleibende Beeinträchtigung (siehe Abschnitt 4.8). Die Zeit bis zum Auftreten von Symptomen variierte zwischen einem Tag und mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung. Bei den meisten Patienten kam es zu einer Linderung der Beschwerden nach Abbruch der Behandlung. Bei wenigen traten diese Symptome nach erneuter Gabe des gleichen Arzneimittels oder eines anderen Bisphosphonats wieder auf.

Atypische Femufrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie-Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden.

Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten, und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Hautreaktionen

Nach Markteinführung wurde selten über schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet.

Versäumte Einnahme

Die Patienten sind darüber zu informieren, dass wenn sie eine Tablette Alendronsäure Arcana vergessen haben, sie diese am folgenden Morgen, nachdem sie ihr Versäumnis bemerkt haben, einnehmen sollen. Sie dürfen nicht zwei Tabletten am gleichen Tag einnehmen, sondern sollen die wöchentliche Einnahme einer Tablette planmäßig am ursprünglich vorgesehenen Wochentag weiterführen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Alendronat wird für Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance unter 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Knochen- und Mineralstoffwechsel

Neben Östrogenmangel und Alter sollten auch andere mögliche Ursachen für eine Osteoporose berücksichtigt werden.

Eine Hypokalzämie muss vor Therapiebeginn mit Alendronat behoben werden (siehe Abschnitt 4.3). Andere Störungen des Mineralhaushaltes (wie Vitamin-D-Mangel und

	Hypoparathyre­oidismus) sollten ebenfalls vor Therapiebeginn entsprechend behandelt werden. Patienten mit solchen Störungen sollten während der Behandlung mit Alendronsäure Arcana hinsichtlich der Serumkalziumspiegel und auf Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden. Aufgrund der positiven Wirkungen von Alendronat im Bezug auf eine Erhöhung des Knochenminera­lanteils können Verminderungen der Kalzium- und Phosphatwerte im Serum auftreten, insbesondere bei Patienten unter einer Glucocorticoid-Behandlung, da bei diesen die Kalzium-Resorption vermindert sein kann. Diese sind normalerweise geringfügig und asymptomatisch. Es liegen jedoch wenige Berichte über das Auftreten einer symptomatischen Hypokalzämie vor, die gelegentlich schwerwiegend verlief und vor allem bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren (z. B. Hypothyreoidismus, Vitamin D-Mangel, KalziumMalabsor­ption) auftrat. Eine adäquate Kalzium- und Vitamin D-Zufuhr ist vor allem bei Patienten besonders wichtig, die Glucocorticoide erhalten. Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“,
4.5	Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Kalziumpräparate, Antazida und bestimmte oral verabreichte Arzneimittel können bei gleichzeitiger Einnahme die Resorption von Alendronat beeinflussen. Nach der Einnahme von Alendronat müssen die Patienten daher mindestens eine halbe Stunde warten, bevor sie andere Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Andere klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind nicht zu erwarten. In klinischen Studien erhielten zahlreiche Patientinnen Östrogen (intravaginal, transdermal oder oral) gemeinsam mit Alendronat. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die auf die gleichzeitige Anwendung zurückzuführe­n waren. Da die Anwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika mit gastrointestinalen Störungen einhergehen kann, ist bei einer gleichzeitigen Anwendung von Alendronat Vorsicht geboten. Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht durchgeführt wurden, wurde Alendronat in klinischen Studien gemeinsam mit einer Vielzahl von häufig verschriebenen Arzneimitteln eingenommen, wobei keine klinisch relevanten Wechselwirkungen nachgewiesen worden sind.
4.6	Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Alendronat ist während der Schwangerschaft nicht anzuwenden. Es liegen keine oder begrenzte Daten zur Anwendung von Alendronat bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionsto­xizität. Die Verabreichung von Alendronat an trächtige Ratten verursachte eine Dystokie aufgrund einer Hypokalzämie (siehe Abschnitt 5.3). Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Alendronat/Me­taboliten in die Muttermilch übertreten. Eine Gefährdung des Neugeborenen/Säu­glings kann nicht ausgeschlossen werden. Alendronat darf nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.

Fertilität:

Bisphosphonate werden in die Knochematrix eingebaut, aus der sie sukzessive über Jahre hinweg freigesetzt werden. Die Menge an Bisphophonat, die beim Erwachsenen in den Knochen eingebaut wird, und damit die Menge, die für die Freisetzung in den systemischen Kreislauf zur Verfügung steht, ist direkt mit der Dosis und Dauer der Bisphosphonat-Einnahme korreliert (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zur Gefährdung des Fötus beim Menschen vor. Allerdings besteht ein theoretisches Risiko für eine fetale Schädigung, insbesondere des Skelettsystems, falls eine Frau nach Ende einer Bisphosphonat-Therapie schwanger wird. Der Einfluss von verschiedenen Faktoren, wie z. B. Zeitraum zwischen Therapieende und Empfängnis, Art des eingenommenen Bisphosphonats und der Art der Anwendung (i.v. oder oral) auf das Risiko wurde nicht untersucht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Alendronsäure Arcana hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten können bestimmte Nebenwirkungen (z.B. verschwommenes Sehen, Schwindel und starke Knochen-, Muskel- oder Gelenkschmerzen [siehe Abschnitt 4.8]) auftreten, welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In einer einjährigen Studie bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose waren die zusammenfassenden Sicherheitsprofile für Alendronat einmal wöchentlich 70 mg (n=519) und Alendronat 10 mg /Tag (n=370) ähnlich.

In zwei praktisch identisch angelegten Studien über 3 Jahre bei Frauen nach der Menopause waren die zusammenfassenden Sicherheitsprofile für Alendronat 10 mg täglich mit jenem von Placebo vergleichbar (Alendronat 10 mg n=196, Placebo n=397).

Nebenwirkungen, die von den Prüfärzten als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher medikamentenbedingt beurteilt wurden und in der einjährigen Studie mit einer Häufigkeit > 1% in einer der Behandlungsgruppen bzw. in einer der 3-Jahres-Studien mit einer Häufigkeit > 1% der mit 10 mg Alendronat täglich behandelten Patienten sowie häufiger als unter Placebo auftraten, sind nachfolgend gelistet.

	Studie über 1 Jahr		Studien über 3 Jahre
	Alendronat	Alendronat	Alendronat	Placebo
	einmal	10 mg	10 mg	(n=397)
	wöchentlich	täglich	täglich	%
	70 mg	(n=370)	(n=196)
	(n=519)	%	%
	%
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Bauchschmerzen	3,7	3,0	6,6	4,8
Dyspepsie	2,7	2,2	3,6	3,5
Saures Aufstoßen	1,9	2,4	2,0	4,3
Übelkeit	1,9	2,4	3,6	4,0
Geblähtes Abdomen	1,0	1,4	1,0	0,8
Verstopfung	0,8	1,6	3,1	1,8
Durchfall	0,6	0,5	3,1	1,8
Dysphagie	0,4	0,5	1,0	0,0
Flatulenz	0,4	1,6	2,6	0,5
Gastritis	0,2	1,1	0,5	1,3
Magenulkus	0,0	1,1	0,0	0,0

Ösophageale Ulzera	0,0	0,0	1,5	0,0
Skelettmuskulatur-, Bindege Muskuloskeletaler (Knochen, Muskeln, Gelenke) Schmerz Muskelkrämpfe	webs- und Knoch 2,9 0,2	nerkrankungen 3,2 1,1	4,1 0,0	2,5 1,0
Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen 0,4		0,3	2,6	1,5

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls in klinischen Studien und/oder nach

Markteinführung berichtet:

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Urtikaria und Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	Selten	symptomatische Hypokalzämie, oft im Zusammenhang mit prädisponierenden Faktoren§
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen, Schwindel1
	Gelegentlich	Dysgeusie1
Augenerkrankungen	Gelegentlich	Augenentzündungen (Uveitis, Skleritis, Episkleritis)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Vertigo1
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Bauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhoe, Flatulenz, Ulzera in der Speiseröhre*, Dysphagie*, geblähter Bauch, saures Aufstoßen
	Gelegentlich	Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis*, ösophageale Erosionen*, Blut im Stuhl (Meläna)1
	Selten	Striktur der Speiseröhre*, oropharyngeale Ulzerationen*, Perforationen, Ulzera und Blutungen im oberen Gastrointesti­naltrakt (PUBs)§
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig	Alopezie1, Pruritus1
	Gelegentlich	Hautausschlag, Erythem
	Selten	Ausschlag mit Photosensitivität, schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse1
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	Sehr häufig	Muskuloskelettale Schmerzen (Knochen, Muskel oder Gelenk), in manchen Fällen schwerwiegend1§
	Häufig	Gelenkschwellung1
	Selten	Osteonekrose des Kiefers1§, atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate) 1
	Sehr selten	Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Asthenie1, peripheres Ödem1
	Gelegentlich	vorübergehende Symptome einer Akut-Phase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und selten Fieber), typischerweise zu Beginn der Behandlung1

§ Siehe Abschnitt 4.4.

f Die Häufigkeit in klinischen Studien war in Verum- und Placebogruppe ähnlich.

* Siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

t Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Die Häufigkeit „selten“ wurde auf Grundlage relevanter klinischer Studien geschätzt.

1 Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Als Folge einer Überdosis können Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Symptome im oberen Gastrointesti­naltrakt (wie Magenverstimmung oder Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulzera) auftreten.

Therapie

Es stehen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosis mit Alendronat zur Verfügung. Zur Bindung von Alendronat sollten Milch oder Antazida verabreicht werden. Aufgrund des Risikos einer Ösophagusirritation darf kein Erbrechen induziert werden, und der Patient muss in aufrechter Position bleiben.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Bisphosphonate, Mittel zur Behandlung von Knochenerkran­kungen, ATC-Code: M05BA04

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff von Alendronsäure Arcana, Natrium-Alendronat-Trihydrat, ist ein Bisphosphonat, das die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption ohne direkte Wirkung auf die Knochenbildung hemmt. Präklinische Studien zeigten die bevorzugte Lokalisation von Alendronat an Stellen aktiver Resorption. Die Aktivität der Osteoklasten wird gehemmt, Bereitstellung und Anbindung der Osteoklasten werden jedoch nicht beeinträchtigt. Der während einer Behandlung mit Alendronat gebildete Knochen weist normale Qualität auf.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Therapie der post-menopausalen Osteoporose

Eine Osteoporose besteht, wenn an der Wirbelsäule oder Hüfte die Knochenmineral­dichte (BMD, bone mass density) eine Standardabweichung von –2,5 vom Mittelwert gesunder junger Frauen aufweist oder wenn, unabhängig von der Knochenmineral­dichte, bereits eine Fraktur aufgrund fragiler Knochen auftrat.

In einer multizentrischen Studie über ein Jahr konnte bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nachgewiesen werden, dass Alendronat einmal wöchentlich 70 mg (n=519) und Alendronat 10 mg pro Tag (n=370) therapeutisch äquivalent sind. Gemessen vom Ausgangswert, betrug der mittlere Anstieg der Knochenmineral­dichte an der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr 5,1 % (95 % CI: 4,8; 5,4 %) in der Gruppe, die mit 70 mg einmal wöchentlich behandelt wurde bzw. 5,4 % (95 % CI: 5,0; 5,8 %) in jener, die 10 mg pro Tag erhielt. Die mittleren Anstiege der Knochenmineral­dichte betrug in der mit 70 mg einmal wöchentlich behandelten Gruppe 2,3 % am Oberschenkelhals bzw. 2,9 % an der Hüfte und in der Gruppe, die 10 mg pro Tag erhielt, 2,9 % bzw. 3,1 %. Die beiden Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich der Zunahmen der Knochenmineral­dichte an anderen Stellen des Skeletts vergleichbar.

Die Wirkung von Alendronat auf die Knochendichte und Inzidenz von Frakturen bei Frauen nach der Menopause wurden in zwei identisch angelegten Studien zur Wirksamkeit (n=944) sowie im „Fracture-Intervention-Trial“ (FIT, N=6.459) untersucht.

In den ersten Studien zur Wirksamkeit stieg die Knochenmineral­dichte an der Wirbelsäule, dem Oberschenkelhals und am Trochanter nach 3-jähriger Gabe von 10 mg Alendronat täglich im Mittel um 8,8 %, 5,9 % bzw.7,8 % im Vergleich zu Placebo. Die Gesamt-Knochenmineral­dichte stieg ebenfalls signifikant an. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe, konnte in der mit Alendronat behandelten Gruppe der Anteil jener Patientinnen, die eine oder mehrere Frakturen erlitten, um 48 % reduziert werden (Alendronat 3,2 % vs. Placebo 6,2 %). In der 2-jährigen Ausweitung dieser Studien stieg die Knochenmineral­dichte der Wirbelsäule und am Trochanter weiter an, und die Knochenmineral­dichte des Oberschenkelhalses und des Gesamtkörpers blieb unverändert.

Der FIT bestand aus zwei Placebo-kontrollierten Studien, in denen Alendronat täglich eingenommen wurde (5 mg täglich über zwei Jahre und 10 mg täglich für weitere ein oder zwei Jahre):

- FIT 1: Eine Studie über 3 Jahre mit 2.027 Patienten mit mindestens einer vorbestehenden Wirbel-(Kompressions)-Fraktur. In dieser Studie reduzierte die einmal tägliche Gabe von Alendronat das Auftreten von mindestens einer neuen Wirbelfraktur um 47% (Alendronat 7,9% vs. Placebo 15,0%). Zusätzlich wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von Hüftfrakturen festgestellt (1,1% vs. 2,2%, eine Reduktion um 51%).

- FIT 2: Eine Studie über 4 Jahre an 4.432 Patienten mit geringer Knochenmasse aber ohne vorbestehende Wirbelkörperfrak­turen. In dieser Studie wurde in der Analyse der Subgruppe mit osteoporotischen Frauen (37% des Gesamtkollektivs litten an Osteoporose gemäß der oben beschriebenen Definition) ein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Inzidenz von Hüftfrakturen (Alendronat 1,0% vs. Placebo 2,2%, eine Reduktion um 56%) und der Inzidenz für das Auftreten von mindestens einer Wirbelkörperfraktur (2,9% vs. 5,8%, eine Reduktion um 50%) beobachtet.

Untersuchungen

In klinischen Studien wurden bei ca. 18% bzw. 10% der Patienten, die mit 10 mg Alendronat täglich behandelt wurden, asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen der Kalzium- und Phosphatwerte im Serum beobachtet, im Vergleich zu 12% bzw. 3% unter Placebo. Die Inzidenzen für eine Abnahme von Serum-Kalzium auf weniger als 8,0 mg/dl (2,0 mMol/l) und von Serum-Phosphat auf weniger als 2,0 mg/dl (0,65 mMol/l) war jedoch in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Natriumalendronat wurde bei einer geringen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht: Die Daten reichen jedoch nicht aus, um eine Anwendung bei Kindern mit Osteogenesis imperfecta zu unterstützen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronat bei Frauen für Dosen zwischen 5 – 70 mg nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahme eines standardisierten Frühstücks 0,64%. Bei Einnahme von Alendronat eine oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück nahm die Bioverfügbarkeit auf etwa 0,46% bzw. 0,39% ab. In Osteoporosestudien war Alendronat wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor der ersten Tagesmahlzeit oder dem ersten Getränk des Tages gegeben wurde.

Die Bioverfügbarkeit war minimal, wenn Alendronat mit oder bis zu zwei Stunden nach einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde. Die gemeinsame Einnahme von Alendronat mit Kaffee oder Orangensaft reduzierte die Bioverfügbarkeit um etwa 60%.

Bei gesunden Probanden hatte die Einnahme von Prednison (20 mg dreimal täglich über fünf Tage) keinen wesentlichen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Alendronat (mittlerer Anstieg im Bereich von 20 – 44%).

Verteilung:

Studien an Ratten zeigen, dass sich Alendronat nach Gabe von 1 mg/kg vorübergehend in Weichteilgeweben einlagert, sich dann aber schnell in den Knochen verlagert oder im Urin ausgeschieden wird. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen außerhalb des Knochens im Steady-State beträgt beim Menschen mindestens 28 Liter. Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen liegt die Konzentration des Wirkstoffes im Plasma unter der Nachweisgrenze (<5 ng/ml). Im menschlichen Plasma wird Alendronat zu ca. 78% an Proteine gebunden.

Biotransforma­tion:

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronat bei Mensch oder Tier metabolisiert wird.

Elimination:

Nach einer einmaligen Gabe von 14C-Alendronat i.v. wurden ca. 50% der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden und wenig bis keine Radioaktivität konnte im Stuhl wiedergefunden werden. Nach einer einmaligen Dosis von 10 mg i.v. betrug die renale Clearance von Alendronat 71 ml/min, die systemische Clearance überschritt 200 ml/min nicht. Die Plasmakonzentration fiel nach i.v.-Injektion innerhalb von 6 Stunden um mehr als 95%. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen wird auf mehr als 10 Jahre geschätzt, was die Freisetzung der Substanz aus dem Skelett reflektiert. Alendronat wird bei Ratten nicht über das saure oder basische Transportsystem der Nieren ausgeschieden. Es wird daher nicht angenommen, dass es beim Menschen die Ausscheidung anderer über dieses Transportsystem ausgeschiedener Arzneimittel beeinflusst.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Präklinische Studien zeigen, dass nicht im Knochen eingelagertes Alendronat über den Urin rasch ausgeschieden wird. In Tierversuchen mit kumulativen chronischen Gaben von bis zu 35 mg/kg i.v. wurden keine Anzeichen für eine Sättigung der Aufnahme in den Knochen gefunden. Obwohl dazu keine klinischen Ergebnisse vorliegen, kann davon ausgegangen werden, dass ähnlich wie im Tierversuch die Ausscheidung von Alendronat bei eingeschränkter Nierenfunktion abnimmt. Deshalb kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine etwas erhöhte Einlagerung von Alendronat im Skelett erwartet werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, chronischen Toxizität, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zeigten, dass die Gabe von Alendronat an trächtige Ratten während des Geburtsverlaufes mit einer Hypokalzämie-induzierten Dystokie einherging. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Povidon

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Grüne, opake Aluminium/PVC-Blisterpackungen zu 4, 8 oder 12 Tabletten.

Polypropylen-Tablettenbehälter mit Polyethylenver­schluss und optionalem Polyethylen Füllmaterial zu 4, 8, 12 oder 100 Tabletten (Spenderpackung).

*Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Arcana Arzneimittel GmbH, A-1140 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–26671

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. September 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Mai 2010

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Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-26671
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Arcana Arzneimittel GmbH, Hütteldorfer Straße 299, 1140 Wien, Österreich